3. Калликреин-кининовая система (ккс).

Существует циркулирующая плазменная ККС (цККС) и тканевая локаль­ная ККС (тККС), из последней наиболее изучена почечная ККС.

В ККС входят:

- прекалликреин;

- калликреины плазменный и тканевой;

- кининогены;

- брадикинин и др. кинины;

- ферменты, их расщеп­ляющие;

- рецепторы для брадикинина на мембранах клеток.

Брадикинин - главный эффекторный пептид ККС, образуется из брадики-ниногена плазмы под влиянием калликреина и кининпревращающего фермента в почках из кинина каллидина (лиз-брадикинин).

Кинины живут от 17 до 24 сек, затем быстро разрушаются ферментами кининазой I и кининазой II. Кининаза II – это один из синонимов для АПФ. Кининаза II и АПФ – один и тот же фермент.

Мишень воздействия для брадикинина – брадикининовые рецепторы, семейство которых обозначают символом «В». Рецепторы В располагаются на мембранах различных клеток: гладкомышечных, эндотелиоцитах сосудистых стенок, эпителиоцитах почечных канальцев и др. Действуя через брадикининовые рецепторы, брадикинин вызывает следующие эффекты:

1. Вазодилатация. Брадикинин действует непосредственно на стенку сосудов, а также стимулирует эндотелий к вы­делению оксида азота (NO), простациклина и простагландина Е.

2. Уменьшение артериального давления (АД).

3. Увеличение натрийуреза за счет стимуляции синтеза в собирательных трубках и интерстициальных клетках почек простагландина Е, способствующе­го выраженному натрийурезу.

4. Уменьшение антидиуретического действия АДГ.

5. Уменьшение высвобождения норадреналина из окончаний симпатических во­локон.

6. Торможение секреции катехоламинов надпочечниками.

У больных артериальной гипертонией показано снижение активности ККС. Возможно это связано с высокой активностью АПФ - кининазы II, который превращает брадикинин в неактивные пептиды. Не исключена и наследственная роль низкой активности ККС. В результате превалирует ответ антагонистических гипертензивных фак­торов (РААС, симпато-адреналовой системы и др.).

4. Эндотелиалъная дисфункция.

Эндотелиоциты (ЭЦ) участвуют в регуляции тонуса сосудов, поскольку синтезируют наряду со многими важными веществами вазодилатирующие и ва-зоконстрикторные факторы.

Основным вазодилататором, продуцируемым эндотелиоцитами, является оксид азота (NO), кроме которого клетки эндотелия вырабатывают еще простациклин и гиперполяризующий эндотелийрелаксирующий фактор. NO образуется из L-аргинина при помощи эндотелиальной NO-синтетазы.

В организме человека и животных NO образуется в ходе реакции окисления гуанидиновой группы L-аргинина с образованием L-цитруллина. Данная реакция катализируется ферментами NO-синтетазами (NOS). Семейство NOS представлено следующими тремя изоферментами:

1) нейрональная NOS (nNOS или I тип NOS) – обнаруживается в нервных клетках и скелетных мышцах;

2) индуцибельная NOS (iNOS или II тип NOS) – определяется в макрофагах, нейтрофилах, гепатоцитах, гладкомышечных клетках, клетках астроглии и в некоторых других;

3) эндотелиальная NOS (eNOS или III тип NOS) – обнаруживается в эндотелиальных клетках, клетках эпителия и кардиомиоцитах.

nNOS и eNOS – конститутивные ферменты.

Экспрессия iNOS происходит в ответ на стимуляцию эндотоксином или противоопухолевыми цитокинами: αФНО, ИЛ-1. Индукция синтеза и активации iNOS – результат взаимодействия этих агентов с рецепторами на плазматической мембране этих клеток и дальнейшей передачи сигнала на соответствующий ген.

Продукция NO бывает базальной и стимулированной.

Базальная или постоянная продукция N0 играет очень важную роль. Она обеспечивает оптимальную степень дилатации сосудов и препятствует вазоконстрикции.

Уровень базальной секреции N0 определяется пульсирующим характером кро­вотока по сосудам и силой воздействия потока движущейся крови на эндоте­лий, т.е. напряжением сдвига.

Стимулированная продукция NO возникает в от­вет на гипоксию, гуморальные вещества и механическую деформацию сосудов.

Основными стимуляторами секреции N0 являются напряжение сдвига в сосу­дах, брадикинин и ацетилхолин (синтез N0 увеличивают еще норадреналин, АДГ, гистамин, серотонин, тромбин, эндотелии).

N0 вызывает в гладкомышечной сосудистой клетке активацию гуанилатциклазы, рост цГМФ (циклического гуанозинмонофосфата), уменьшение Са⁺⁺ и вазодилатацию.

При ЭАГ продукция N0 понижена. Возможно, это связано с уменьшением активности NO-синтетазы (у больных выявлен полиморфизм гена NO-синтетазы), с повышением активности АПФ, разрушающего брадикинин - стимулятор синтеза NO, или с повышенной инактивацией N0 свободными ра­дикалами, возникающими при перекисном окислении липидов (ПОЛ).

Простациклин – еще один вазодилатирующий продукт эндотелиоцитов. Синтезируется данными клетками из арахидоновой кислоты. Синтез стимулируется напряжением сдвига, брадикинином, веществом Р, тромбином, ИЛ-1, АТ-II, гипоксией.

Является сильным антиагрегантом в отношении тром­боцитов.

Расширяет сосуды за счет увеличения синтеза цАМФ в гладкомышечных клетках и снижения их чувстви­тельности к Са⁺⁺.

При эссенциальной артериальной гипертонии (ЭАГ) продукция простациклина понижена.

Эндотелиоциты вырабатывают вазоконстрикторы - эндотелины (ЭТ-1,2,3,4), АТ-II (превращение AT-I под влиянием АПФ), тромбоксан, простагландин Н₂.

Наиболее сильный вазоконстриктор – эндотелин-1 (ЭТ-1).

Эндотелин-1 образуется из своего предшественника - «большого эндотелина» - под влиянием эндотелинпревращающего фермента.

Эндотелинпревращающий фермент находится внутри и на поверхности эндотелтоцитов в различных ор­ганах и тканях.

Эндотелины разрушаются под действием различных протеаз. Наиболь­шее значение имеют деамидаза и энкефалиназа.

Синтез эндотелина-1 стимулируется следующими факторами:

- ангиотензин II;

- антидиуретический гормон;

- тромбин;

- модифицированные ЛПНП;

- гиперхолестеринемия;

- свободные радикалы;

- глюкоза;

- некоторые факторы роста;

- гипоксия;

- напряжение сдвига.

Эндотелин-1 вызывает ряд эффектов:

1. Вазоконстрикция. Механизм спазма следующий:

Активация в гладко-мышечной клетке G-белков и фосфолипазы С ↓ Увеличение количества ионов Са++ в цитоплазме гладкомышечной клетки ↓ Сокращение гладкомышечной клетки

2. Стимуляция пролиферации гладкомышечных клеток.

3. Положительное инотропное влияние на миокард.

4. Усиление активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

5. Усиление активности симпато-адреналовой системы (САС).

Обнаружены 3 типа рецепторов к эндотелинам: ЭТ-рецепторы A, B₁ и В₂, С. При взаимодействии эндотелина-1 с рецепторами А наблюдается вазоконстрикция и торможение синтеза N0.

При эссенциальной артериальной гипертонии (ЭАГ) обнаружен повышенный уровень эндотелина-1 в крови. У крыс со спон­танной артериальной гипертензией также повышено содержание ЭТ-1. Некоторые исследователи пола­гают, что главным является повышенная продукция эндотелина-1 в сосудистой стенке независимо от содержания его в крови.

Таким образом, эндотелиальная дисфункция - сниженная про­дукция вазодилататоров и повышенная - вазоконстрикторов, приводит к повы­шению ОПСС, АД, к ремоделированию артерий (гипертрофии, фиброзу) и снижению эластичности стенок артерий.