Патофизиология артериальной гипертонии

Артериальная гипертония (АГ) - одно из самых распространенных хронических заболеваний среди взрослого населения.

В возрастной группе 50-60 лет этим заболеванием страдает 20% населения, старше 65 лет – 50% и более

Артериальная гипертония ухудшает качество жизни заболевших, повышает риск развития тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний (инфаркт, инсульт, хроническая сердечная недостаточность), приводит к инвалидности, сокращает продолжительность жизни.

Основной признак артериальной гипертонии (АГ) - повышение артериального давления (АД).

Поток крови в сосудах перемещается из артериальной части русла в венозную благодаря наличию артерио-венозного градиента давлений, создаваемого работой сердца. Его величина зависит от давления крови в желудочках сердца и в сосудах во время систолы и диастолы (табл. 1).

Таблица 1.

Давление крови в полостях сердца и в крупных сосудах

	Систола	Диастола
Левый желудочек	≈120 мм.рт.ст.	≈ 0 мм.рт.ст.
Правый желудочек	≈ 25 мм.рт.ст.	≈ 0 мм.рт.ст.
Плечевая артерия	САД ≈ 120 мм.рт.ст.	ДАД ≈ 70-80мм.рт.ст.

Таким образом, в артериях артериальное давление (АД) колеблется в значительно меньшей степени, чем в желудочках сердца.

Выраженное отличие в колебании АД и сохранение высокого ДАД (по сравнению с аналогичными в полостях желудочков) обусловлено прежде всего структурно-функциональ­ными особенностями сосудов-буферов - аорты и крупных артериальных сосудов, входящих в систему макроциркуляции.

Стенки сосудов-буферов состоят из приблизительно равных количеств коллагеновых, эластических волокон и гладкомышечных клеток.

1. Эластический компонент - растягивается, обусловли­вая депонирование систолического объема крови.

2. Коллагеновые волокна и сокращающиеся гладкомышечные клетки препятствуют перерастяжению и разрыву стенок.

После захлопывания аортального клапана эластичная аорта и ее крупные ветви сокращаются, поддерживая этим градиент давления (т.е. сохраняя высокое ДАД) и делая поступление крови на периферию более равномерным.

Вклад крупных сосудов в общее периферическое сопротивление сосудистого русла (ОПСС) - небольшой, всего 19%.

В другую группу сосудов входят сосуды-распределители (мелкие артерии и артериолы), шунты, капилляры, венулы и мелкие вены.

Они могут, сокращаясь и расслабляясь, значительно изменять просвет сосудов, поэтому на их долю приходится около 50% всего ОПСС.

В результате действия сосудов-буферов и сосудов-распределителей АД имеет двухфазный характер – во время систолы (САД) и во время диастолы (ДАД).

Среднее АД (СрАД) рассчитывается по формуле:

СрАД = ДАД + 1/3 АДпульсовое

АДпульсовое = САД – ДАД

Величина среднего артериального давления (СрАД) прямо пропорционально зависит от минутного объема сердца (МОС) и общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС):

СрАД = МОС х ОПСС

В норме в покое МОС = 5 л/мин, ОПСС = 20 мм рт.ст.

Таким образом, уровень артериального давления зависит от 3-х главных факторов:

1) силы сокращений миокарда;

2) ОЦК (отражается на величине МОС и ОПСС);

3) ОПСС

1. Повышение силы сокращений миокарда увеличивает артериальное давление через возрастание МОС (МОС = УО * ЧСС).

2. Увеличение объема циркулирующей крови (ОЦК) будет приводить к повышению артериального давления (АД) через повышение МОС, т.к.:

а) увеличится венозный возврат крови к правому сердцу, что приведет к приросту ударного объема по механизму Франка-Старлинга;

б) повышенный венозный возврат к правому сердцу будет растягивать устье полых вен, стимулировать рецепторы растяжения или рецепторы низкого давления этой рефлексогенной зоны и вызывать рефлекторную тахикардию;

в) минутный объем сердца увеличивается в соответствии с прямой пропорциональной зависимостью МОС = УО*ЧСС

3. Повышение ОПСС является главным звеном патогенеза большинства гипертоний. По закону Пуазейля-Хагена:

ОПСС = 8ήL/πr⁴

где ή- вязкость крови

L -длина сосуда

r - радиус сосуда

В соответствии с данным законом, главным фактором, определяющем уровень артериального давления (АД) является радиус просвета сосуда (кроме случаев с увеличением вязкости крови - болезнь Вакеза, дегидратации и др.).

Закон Пуазейля-Хагена доказывает, что даже небольшое уменьшение диаметра артериол или мелких артерий приведет к существенному увеличению ОПСС.

Механизм сокращений и расслаблений гладкомышечных клеток отличается от такового для сердечной и поперечнополосатой мышц.

Сокращение гладкой мускулатуры возникает при создании гиперконцентрации кальция Са²⁺ в гиалоплазме гладкомышечной клетки. Задержка и накопление Са²⁺ происходят в результате:

1) увеличения входа Са²⁺ через потенциалзависимые кальциевые каналы клеточной мембраны;

2) высвобождения Са²⁺ из саркоплазматического ретикулума под влиянием другого мессенджера - инозитолтрифосфата.

Гиперколичество Са²⁺ в гиалоплазме при участии Са²⁺-связывающего белка кальмодулина активирует особый фермент - киназу легких цепей миозина

↓

Киназа легких цепей миозина переносит фосфатную группу с АТФ на миозин (фосфорилирование миозина)

↓

Фосфорилирование миозина запускает

взаимодействие актина с миозином и сокращение мышцы.

Противоположная ситуация: удаление Са²⁺ из гиалоплазмы

↓

Расщепление фосфатазой функционально важной фосфатной группы миозина.

↓

Дефосфорилированные головки миозина теряют способность образовывать поперечные мостики с актином

↓

Мышца расслабляется.

Таким образом, существует теоретическая возможность контроля тонуса сосудистой стенки и ОПСС за счет:

1) изменения (увеличения или уменьшения) концентрации кальция Са²⁺ в гиалоплазме гладкомышечных клеток стенок мелких артерий и артериол;

2) повышения или снижения активности ферментов гиалоплазмы гладкомышечных клеток сосудистых стенок – киназы легких цепей миозина и миозиновой фосфатазы.

В настоящее время проводятся активные исследования механизмов и закономерностей гладкомышечного сокращения, поиск лекарственных средств, способных оказывать влияние на уровень Са²⁺ и активность ферментов гладкой мускулатуры сосудов. Например, установлено, что цАМФ и цГМФ достоверно снижают тонус гладкомышечных клеток, при этом цАМФ действует через снижение активности киназы легких цепей миозина.

Диаметр просвета мелких артерий и артериол и ОПСС зависит от тонуса гладкой мускулатуры и от соотношения действующих на сосуды прессорных и депрессорных механизмов.

Тонус гладких мышц – это непрерывное, протекающее без утомления, тоническое сокращение этих мышц.

Тонус складывается из двух основных компонентов – тонуса базального и тонуса вазомоторного.

Величина базального тонуса зависит от: 1) структуры сосудистой стенки; 2) механизма миогенной ауторегуляции; 3) обмена веществ в гладкомышечной клетке.

К структурным особенностям, формирующим тонус, относятся:

1) толщина мышечного слоя стенки, количество гладкомышечных клеток. В норме стенка резистивных сосудов состоит на 35% из гладкомышечных клеток;

2) соотношение толщины всей стенки к диаметру сосуда (индекс Керногана). Для резистивных сосудов это соотношение значительно больше, чем у сосудов-буферов;

3) чем толще стенка, тем большая мышечная масса перемещается при сокращении гладких мышц сосуда от наружной поверхности сосуда в центр;

4) чем больше эта мышечная масса, тем больше возможностей для полного закрытия просвета сосуда (например, в кожных шунтах);

Для артериальной гипертонии АГ характерно развитие гипертрофии гладких мышц артериальных сосудов и повышение индекса Керногана, что может вносить дополнительный вклад в формирование ОПСС.

Механизм миогенной ("механогенной") ауторегуляции – это способность гладких мышц сокращаться при их растяжении, например, при повышении давления (эффект Бейлиса). Чем выше внутрисосудистое давление, тем сильнее сокращаются гладкие мышцы.

Обмен веществ, в частности, катионов, в мышечной клетке, является фактором, определяющим способность мышечной клетки реагировать сокращением различной силы на одну и ту же степень растяжения.

Для базального тонуса резистивных артериальных сосудов характерна, во-первых, высокая степень внутреннего (миогенного) базального тонуса; во-вторых, постоянная изменчивость базального тонуса под действием местных химических и физических факторов

Вазомоторный тонус создается прямым влиянием вазоконстрикторной симпатической импульсации, причем мелкие артерии и артериолы богато снабжены симпатическими вазоконстрикторными волокнами.

Взаимоотношения между базальным и вазомоторным тонусом – суть взаимоотношения между симпатической импульсацией и миогенным компонентом:

Увеличение миогенного компонента базального тонуса приводит к общему возрастанию сосудистого тонуса и артериального давления (АД), что влечет за собой повышение вазомоторного тонуса за счет интенсификации всех прессорных реакций на констрикторные импульсы и норадреналин.

Усиление вазоконстрикторной импульсации при неизменной величине миогенного компонента должно также привести к повышению сосудистого тонуса и артериальной гипертензии за счет увеличения вазомоторного компонента.

Второй важный фактор, определяющий диаметр просвета резистивных сосудов и ОПСС - соотношение действующих на сосуды прессорных и депрессорных механизмов.

Прессорные и депрессорные механизмы подразделяются на следующие группы:

1) срочные (кратковременные, «аварийные»);

2) относительно устойчивые;

3) устойчивые или долговременные - играют главную роль в развитии хронической артериальной гипертонии.

= При кратковременных колебаниях АД включаются сосудистые реакции

= при длительных колебаниях АД преобладают компенсаторные изменения объема крови:

Механизмы	Прессорные	Депрессорные
Срочные «Аварийные»	Рефлекторные сосудистые реакции	Рефлекторные сосудистые реакции
Относительно устойчивые	1. Миогенная ауторегуляция 2. Активация РААС циркулирующей и тканевой 3. Усиление секреции (АДГ) 4. Капиллярная фильтрация	1. Выделение предсерд-ных натрийуретических пептидов - ПНУП.
Долго- временные	1. Почечная система контроля за объемом жидкости (почечный объемно-прессорный механизм). 2. Антинатрийуретическая система (система альдостерона) 3. Антидиуретическая система (сис-тема вазопрессина). 4. Прессорные гуморальные ве-щества	1. Почечная система контроля за объемом жидкости. 2.Депрессорные гумо-ральные вещества:

Прессорные срочные механизмы – это рефлексы (рефлекторные сосудистые реакции), возникающие и достигающие максимума через 10-30 сек от начала возбуждения. Такие рефлексы активируются при возбуждении баро- и хеморецепторов дуги аорты и каротидного синуса - главных сосудистых рецепторных полей.

Раздражителем для барорецепторов является уровень артериального давления, зависящий от МОС и ОЦК. Снижение этих показателей стимулирует активность барорецепторов, повышение – уменьшает.

Хеморецепторы изменяют активность при колебаниях содержания в крови кислорода О₂, углекислого газа СО₂, протонов водорода Н⁺.

При снижении АД, гипоксемии, гипокапнии, ацидозе активация баро- и хеморецепторов влечет за собой возбуждение сосудодвигательного центра, который, в свою очередь, стимулирует симпатические центры, повышение активности которых позволяет обеспечить:

1) увеличение силы сокращений миокарда и, следовательно, возрастание УО, МОС и АД;

2) сокращение венозных емкостей, в результате которого достигается соответствие между объемом крови и объемом русла;

3) повышение венозного возврата к правому сердцу, за счет которого возрастает УО, МОС и АД;

4) сокращение резистивных артериальных сосудов, приводящее к увеличению ОПСС.

В результате использования перечисленных рефлекторных механизмов артериальное давление повышается, создаются условия для коррекции других нарушений, ставших причинами «аварийного» возбуждения баро- и хеморецепторов дуги аорты и каротидного синуса.

Еще одним срочным рефлекторным прессорным механизмом является «Ишемическая реакция ЦНС» - аварийная реакция центральной нервной системы на ишемию и гипоксию, возникшие вследствие снижения ОЦК, МОС и артериального давления. Ишемическая реакция ЦНС заключается в немедленном, самостоятельном, без участия баро- и хеморецепторов возбуждении сосудодвигательного и симпатических центров, которое влечет:

1) увеличение силы сокращений миокарда и, следовательно, возрастание УО, МОС и АД;

2) сокращение венозных емкостей, в результате которого достигается соответствие между объемом крови и объемом русла;

3) повышение венозного возврата к правому сердцу, за счет которого возрастает УО, МОС и АД;

4) сокращение резистивных артериальных сосудов, приводящее к увеличению ОПСС.

Прессорные относительно устойчивые механизмы - занимают по длительности промежуточное положение, для их развития требуются минуты, а для достижения максимума – часы.

1. Миогенная ауторегуляция: растяжение гладкомышечных клеток стенок резистивных сосудов приводит к их сокращению и подъему АД. В основе феномена – эффект Бейлиса.

2. Активация РААС циркулирующей и тканевой с образованием и освобождением вазоконстриктора АТ-II, спазмированием резистивных сосудов, повышением ОПСС и АД.

3. Усиление секреции антидиуретического гормона (АДГ), эффектами которого является увеличение ОПСС, ОЦК, АД.

4. Капиллярная фильтрация - перемещение тканевой жидкости в капилляры. При снижении АД из-за кровопотери межтканевая жидкость по закону Старлинга переходит в сосуды. В первые 5 мин гиповолемии в сосуды может перейти количество перикапиллярной жидкости, равное 10-15% от нормального ОЦК. ↑ОЦК → ↑АД.

Прессорные долговременные устойчивые механизмы.

1. Почечная система контроля за объемом жидкости (почечный объемно-прессорный механизм). Существует тесная связь между гидростатическим давлением в сосудах и выведением жидкости почками. В процессе фильтрации в почечных клубочках образуется первичная моча, которая в дальнейшем подвергается канальцевой реабсорбции. Интенсивность фильтрации и реабсорбции – факторы, определяющие количество и состав выделяемой жидкости.

Показателем клубочковой фильтрации является СКФ (скорость клубочковой фильтрации):

СКФ = К_uf ∙ P_uf

где P_{uf -} - давление ультрафильтрации;

К_uf - коэффициент ультрафильтрации.

В свою очередь давление ультрафильтрации P_uf определяется по формуле:

P_uf =P_gc – ( P_t + П_gc)

где P_gc – гидростатическое давление в капиллярах клубочка, ≈ 50-55 мм рт. ст.

Р_t – гидростатическое давление в капсуле Боулина-Шумлянского, ≈ 12мм рт.ст.

П_gc – онкотическое давление в плазме капилляров клубочка, ≈ 20-28 мм рт. ст.

У здорового человека давление ультрафильтрации составляет приблизительно 18 мм рт. ст.:

P_uf ≈ (50-55) – (10 + (20-28)) ≈ 18 мм рт. ст.

Коэффициент ультрафильтрации К_t – второй множитель при расчете скорости клубочковой фильтрации СКФ – зависит, во-первых, от площади фильтрующей поверхности, во-вторых, от проницаемости сосудистой стенки капилляров клубочка.

Таким образом, зависимость между объемом образуемой и выделяемой мочи и артериальным давление существует и является прямо пропорциональной. Снижение АД вызывает уменьшение фильтрации и почечной экскреции с задержкой жидкости в организме, увеличением ОЦК, МОС, ОПСС и реактивным повышением АД.

2. Антинатрийуретическая система (система альдостерона) – используется в случаях, когда уменьшение артериального давления обусловлено дефицитом ОЦК.

Снижение ОЦК

↓

Раздражение волюморецепторов предсердий

↓

Биосинтез антинатрийуретического пептида

↓

Стимуляция синтеза и освобождения альдостерона в надпочечниках

↓

Увеличение реабсорбции натрия в канальцах

↓

Гипернатриемия

↓

Гиперконцентрация эффективных осмолей в плазме

↓

Раздражение осморецепторов окологипоталамической зоны

↓

Высвобождение АДГ из нейрогипофиза

↓

Задержка воды в почках

↓

↑ОЦК → ↑МОС + ↑ОПСС

↓

↑АД

.

3. Антидиуретическая система (система вазопрессина). Основной эффектор системы – антидиуретический гормон (АДГ). Основной эффектор – АДГ.

Синтез АДГ осуществляется в супраоптических и паравентрикулярных ядрах гипоталамуса. После синтеза гормон транспортируется в нейтрогипофиз для депонирования.

Активация синтеза и высвобождения АДГ происходит за счет, во-первых, осмотической стимуляции окологипоталамической зоны; во-вторых, непосредственной активации ВНС.

Осмотическая стимуляция окологипоталамической зоны возникает во всех ситуациях, связанных с увеличенным содержанием в плазме крови эффективных осмолей.

Гиперконцентрации в плазме крови эффективных осмолей

↓

Раздражение осморецепторов окологипоталамической зоны

↓

Высвобождение АДГ из нейрогипофиза

↓

Задержка воды в почках

↓

↑ОЦК → ↑МОС + ↑ОПСС

↓

↑АД

Непосредственная активация ВНС в условиях, например, психоэмоционального перенапряжения, или на фоне болевых ощущений также запускает синтез и освобождение антидиуретического гормона.

Болевой синдром, психоэмоциональное перенапряжение

↓

Активация ВНС

↓

Влияние на нейрогипофиз

↓

Высвобождение АДГ

↓

Задержка воды в почках

↓

↑ОЦК → ↑МОС + ↑ОПСС

↓

↑АД

4. Прессорные гуморальные вещества:

= непосредственно: катехоламины, АДГ, АТ-II, эндотелины, тромбоксан, некоторые простагландины, супероксид-анион.

= опосредованно: альдостерон и глюкокортикоиды.

= глюкокортикоиды: 1) через увеличение ОЦК как слабые минералкортикоиды; 2) как увеличивающие синтез ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и тем самым количество АТ-II.

Депрессорные срочные (аварийные) механизмы это рефлекторные сосудистые реакции, которые реализуются при активации барорецепторов дуги аорты и каротидного синуса в условиях повышенного гидростатического давления крови в этих участках сосудистого русла.

Активация барорецепторов дуги аорты и каротидного синуса

в условиях повышенного гидростатического давления крови

↓

1. Угнетение активности симпатической системы.

2. Увеличение активности парасимпатической системы.

↓

1. Вазодилатация.

2. Уменьшение частоты сердечных сокращений (ЧСС).

↓

Снижение АД

При постоянном (несколько дней) раздражении эти рефлексы либо ослабевают, либо адаптируются или «переключаются» для регуляции АД на более высоком, чем в норме, уровне.

Депрессорные относительно устойчивые механизмы.

1. Выделение предсердных натрийуретических пептидов - ПНУП. Повышение АД

↓

Увеличение напряжения стенки миокарда и внутриполостного давления

↓

Секреция ПНУП

↓

Увеличение выведения почками натрия и воды

↓

Уменьшение ОЦК, МОС, ОПСС и АД

Депрессорные долговременные устойчивые механизмы.

1. Почечная система контроля за объемом жидкости. Эффекторы - альдостерон и антидиуретический гормон (АДГ). Контроль за ОЦК, МОС, ОПСС и АД осуществляется путем изменения интенсивности реабсорбции натрия и воды..

2. Депрессорные гуморальные вещества: NO, кинины (брадикинин), простациклин, простагландин Е, ПНУП, местные метаболиты (углекислый газ, лактат, аденозин и др.), медиаторы повреждения (гистамин, брадикинин, вещество Р), ацетилхолин.

Таким образом, нарушениям АД (и ОЦК) противодействуют защитно-компенсаторные реакции, причем:

1) при кратковременных колебаниях АД включаются сосудистые рефлексы;

2) при длительных нарушениях АД преобладают компенсаторные изменения объема крови: сначала меняется содержание в крови воды и электролитов, затем (при необходимости) - изменения белкового состава плазмы и клеточных элементов.

По определению ВОЗ - артериальная гипертония - стойкое хроническое повышение систолического и/или диастолического давления.

АД - это величина непостоянная, хотя она и колеблется в довольно узких пределах. Основные закономерности колебаний АД следующие:

1) в течение суток изменение АД характеризуется двухфазной периодикой – «день/ночь» - с отчетливым снижением АД ночью во время сна;

2) в дневное время АД образует плато с двумя пиками - от 9 до 11 часов и от 16 до 20 часов;

3) в вечернее время наблюдается тенденция к снижению АД;

4) в ночное время достигается минимальное значение артериального давления в интервале от 0 до 4-х часов;

5) у большинства обследованных АД начинает подниматься в предутренние часы, за 2-3 часа до пробуждения;

6) степень ночного понижения АД варьирует. В норме АД снижается на 10-20% от дневной величины. Среди больных гипертонией существует четыре варианта ночных изменений артериального давления:

а) «Дипперы». АД ночью снижается на 10-20% от дневной величины (как и в норме). Такие пациенты получили название дипперы от английского «dipper» - ныряльщик. Среди больных гипертонией 52-82% больных являются дипперами;

б) «Нон-дипперы». Артериальное давление ночью снижается на 0-10% от дневной величины. К нон-дипперам относятся 16-26% больных.

в) «Овер-дипперы». У 19% больных АД ночью снижается более чем на 20%.

г) «Найт-пикеры». Ночью величина артериального давления превышает дневные значения (16-26% больных).

С тяжестью гипертонии возрастает число нон-дипперов;

7) суточный ритм АД модулируется физической и психической активностью. Физическая и психическая активность подчиняется циклу «Бодрствование-Сон»;

8) суточный ритм артериального давления реализуется и закрепляется действием нейрогуморальных систем. В ранние утренние часы повышается в крови концентрация кортизола, адреналина и норадреналина, а также активность ренина. В ночное время активность симпато-адреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем снижается, уменьшается МОС и ОПСС.