Рациональная антибактериальная химиотерапия в ветеринарии

Кузьмин А.А., кандидат ветеринарных наук

Боровко А.Н., ветеринарный врач

ООО «АТ Биофарм»

Антибактериальные химиотерапевтические препараты,  к которым относятся антибиотики и синтетические противомикробные средства, широко применяются в ветеринарии для профилактики и лечения заболеваний, вызываемых микроорганизмами.

Естественный отбор на фоне широкого применения антибиотиков и синтетических противомикробных средств в гуманной и ветеринарной медицине постоянно приводит к появлению резистентных штаммов микроорганизмов. На стороне микробов – высокий потенциал наследственной изменчивости, на стороне человечества – мощь науки и ограниченные приспособительные ресурсы прокариот, к которым относятся бактерии.

Прокариоты появились на Земле около 3,5  миллиардов лет назад. Животные, как царство эукариот, - около 700 млн. лет назад. 3 миллиарда лет эволюция бактерий протекала в отсутствие других таксонов. Бактерии эволюционировали в условиях конкурентной борьбы друг с другом. Одним из видов оружия в этой борьбе явились антибиотики – природные соединения, используемые бактериями для подавления или уничтожения себе подобных. Одновременно с появлением антибиотиков у бактерии начали появляться и наследоваться способы их нейтрализации. То есть история появления резистентности бактерий к антибиотикам насчитывает миллионы, если не миллиарды лет. Поскольку все патогенные бактерии происходят от непатогенных прокариот, они, несомненно, используют закрепленную в геноме за этот гигантский период времени  информацию, позволяющую им успешно противостоять воздействию антибиотиков.

В отличие от природных антибиотиков, их модифицированные аналоги и синтетические антибактериальные средства появились, по историческим меркам, только сегодня. Сальварсан, органическое соединение мышьяка, появился в 1912 году. Пронтозил, первое синтетическое противомикробное средство из группы сульфаниламидов, - в 1935 году. Первый модифицированный антибиотик - метициллин был выпущен в 1960 году. Для нейтрализации действия синтетических препаратов бактерии не могут использовать генетический материал, накопленный за миллиарды лет эволюции, поэтому, теоретически, синтетические противомикробные препараты в меньше степени, чем антибиотики, способны приводить к селекции устойчивых штаммов бактерий.

Этот логический вывод подкрепляется экспериментальными и наблюдательными данными. Gautam Dantas, Morten O. A. Sommer и другие [1] изучили устойчивость к 18 антибиотикам 75 изолятов почвенных бактерий, принадлежащих к следующим таксонам: Burkholderiales (41%  изолятов),  Pseudomonadales (24%), Enterobacteriales (13%), Actinomycetales (7%), Rhizobiales (7%), и Sphingobacteriales (6%). Установлено, что из 18 антибиотиков, принадлежащих к 8 группам, резистентность в наименьшей степени наблюдалась к фторхинолонам, левомицетину, триметоприму, сульфаниламидам и аминогликозидам. Из 5 групп антимикробных средств, к которым бактерии были чувствительны, 3 - являются синтетическими.

Согласно широко распространенному мнению практических врачей, высокую чувствительность и медленное образование резистентности бактерии проявляют именно к синтетическим антибактериальным средствам (фторхинолонам, триметоприму, сульфаниламидам, нитрофуранам, метронидазолу), а также к полусинтетическим, химически модифицированным антибиотикам (пенициллинам, цефалоспоринам, макролидам, тетрациклинам, аминогликозидам).

Таким образом, основной способ повышения эффективности противомикробной терапии – это применение «незнакомых» для микроорганизмов, не встречающихся в природе противомикробных средств.

Классификация

Антибактериальные средства можно классифицировать по типу действия и химической структуре (см. Таб.1).

Таблица 1. Классификация антибактериальных химиотерапевтических средств

Механизмы резистентности к антибактериальным химиотерапевтическим средствам

Резистентность микроорганизмов к антибиотикам и синтетическим антибактериальным средствам возникает путем мутаций и рекомбинаций геномов. Причем сами антибактериальные средства являются лишь фактором отбора измененных клеток.

Бактерии способны получать генетическую информацию, кодирующую резистентность, не только при вертикальной передаче от материнской клетки к дочерним, но и при горизонтальной передаче с помощью плазмид, траспозонов и вирусов, а также при конъюгации и трансформации. Потомство измененной бактериальной клетки, если эти изменения закрепились в геноме, будет устойчиво в той или иной мере к антибактериальному средству или  к целой группе таких средств, если механизм резистентности является общим для всей группы препаратов. Так возникает перекрестная устойчивость ко многим препаратам одной или даже нескольких группы. Типичный пример – перекрестная резистентность к бета-лактамным антибиотикам.

Резистентность к антибактериальным средствам обеспечивается следующими основными механизмами:

1. Предотвращение попадания антимикробного средства в клетку (левомицетин)

2. Ускорение вывода антимикробных средств из микробной клетки (фторхинолоны)

3. Разрушение или изменение антимикробного средства в клетке или во внешней среде (бета-лактамы, аминогликозиды)

4. Модификация рецептора-мишени к антимикробному средству, делающая невозможным их соединение (тетрациклины, сульфаниламиды, фторхинолоны)

5. Образование обходного метаболического пути, не блокируемого антибактериальным средством (сульфаниламиды, триметоприм)

Микроорганизмам сложнее выработать резистентность к противомикробному средству, если они используют механизм модификации рецептора-мишени, а противомикробное средство воздействует на 2 и более рецепторов. Фторхинолоны одновременно воздействуют на ДНК-гиразу и топоизомеразу IV бактерий. Частота мутаций у бактерий невысока. Например, вероятность возникновения у туберкулезных микобактерий мутаций, опосредующих устойчивость, составляет: 3,32 x 10^-9 на одно деление клетки для рифампицина; 2,56 x 10^-8 для изониазида; 2,29 x 10^-8 для стрептомицина; 1,0 x 10^-7 для этамбутола. Вероятность возникновения одновременно двух мутаций, приводящих к изменению двух рецепторов, в этом случае менее 10^-15, что значительно меньше популяции бактерий в организме. Так же исчезающе мала вероятность возникновения в одной микробной клетке генетической информации, кодирующей резистентность одновременно к двум антибактериальным препаратам.  Однако со временем, с помощью горизонтального переноса генетической информации, резистентность все же может появиться.

С целью нейтрализации уже появившейся устойчивости бактерий к антибактериальным средствам используют три основных метода:

1. Химическая модификация природных антимикробных средств (например, использование полусинтетических макролидов вместо природного эритромицина)

2. Использование ингибиторов микробных ферментов, разрушающих антибиотики (например, использование пенициллинов вместе с ингибитором бета-лактамаз  - клавулановой кислотой)

3. Использование синтетических противомикробных средств, против которых у бактерий нет механизмов устойчивости

Для предотвращения появления резистентности у чувствительных штаммов микроорганизмов необходимо:

1. Не применять антимикробные препараты без явной необходимости

2. Антимикробные препараты применять в рекомендуемых дозах, выдерживая курс лечения

3. Чередовать антибактериальные препараты из разных групп

4. Комбинировать 2 или более антибактериальных препарата