9.2. Патогенез лихорадки

Для понимания механизма изменения теплообмена при развитии лихорадки необходимо знать, как он осуществляется в норме. Постоянство температуры тела у человека и высших животных обеспечивается процессами теплопродукции и теплоотдачи, которые регулируются центральной нервной системой. До второй половины XX в. считали, что в мозге имеется участок, который один полностью обеспечивает теплорегуляцию [Изеншмидт Ж., 1926; Данилевский В. Я., 1929 и др.]. Его назвали "тепловым" центром. Учение о тепловом центре возникло на основе опытов с удалением различных частей мозга или их термическим и электрическим раздражением. Большое значение в развитии учения о лихорадке имеют также результаты экспериментов с различными перерезками в головном и спинном мозге. Еще в 1866 г. русский ученый Иван Чешихин показал, что перерезка ствола мозга у собак и кроликов между мостом и продолговатым мозгом нарушает теплорегуляцию. В дальнейшем многими исследователями было показано, что перерезка мозга впереди гипоталамуса не влияет на теплорегуляцию, тогда как перерезка ствола мозга над варолиевым мостом, в области продолговатого мозга, в шейном и верхнегрудном (на уровне VII шейного позвонка) отделах спинного мозга резко расстраивает теплорегуляцию (рис. 34). Таким образом, была очерчена область мозга, имеющая отношение к теплорегуляции. Было показано, в частности, что важнейшим отделом мозга, выполняющим функцию теплового центра, является гипоталамус.

Согласно современным данным, главный центр теплорегуляции находится в преоптической области переднего отдела гипоталамуса около дна третьего желудочка. В этом участке мозга обнаружено несколько анатомически и функционально раздельных единиц: 1) термочувствительная область ("термостат"); 2) термоустановочная область ("установочная точка"); 3) центры теплопродукции и теплоотдачи [Лоу-рин М. И., 1985].

Нейроны "термостата" регистрируют температуру протекающей через мозг артериальной крови и получают импульсы от терморецепторов кожи и некоторых других тканей, а также из различных отделов центральной нервной системы. На основании интеграции этих импульсов определяется температура тела. Информация о ней передается в "установочную точку", которая регулирует функцию центров теплопродукции и теплоотдачи и таким образом поддерживает температуру тела на определенном уровне. Если нейроны "установочной точки" определят, что температура тела ниже желаемой, они активируют центр теплопродукции и подавляют центр теплоотдачи, а при повышении температуры тела имеет место перестройка обратного характера. Центры теплопродукции и теплоотдачи, расположенные в преоптической области переднего гипоталамуса, а также в заднем отделе гипоталамуса, являются четко разделенными, но взаимосвязанными единицами.

Центр теплорегуляции осуществляет свое влияние на процессы теплообразования и теплоотдачи через вегетативную нервную систему и эндокринные железы (гипофиз, надпочечники, щитовидная железа). При возбуждении симпатической нервной системы происходит спазм кожных сосудов, уменьшается потоотделение, усиливается поступление в кровь и ткани адреналина, норадреналина и гормонов щитовидной железы, которые способствуют повышенному образованию тепла в клетках. В результате происходит снижение теплоотдачи и повышение теплообразования. При возбуждении парасимпатической нервной системы возрастает объем теплоотдачи за счет усиления потоотделения, расширения сосудов кожи и слизистых. В теплорегуляции принимают участие центры спинного мозга, но в норме они соподчинены главному гипоталамическому центру. При нарушении целостности спинного мозга не выделяется пот и понижается способность сохранять нормальную температуру тела при изменении внешних температурных условий. При перерезке спинного мозга, нарушающей обоюдостороннюю связь между периферическими тканями и гипоталамусом, теплорегуляция у животных может частично восстанавливаться за счет спинальных центров. У человека этого не происходит.

На аппарат теплорегуляции оказывает влияние кора головного мозга. Это доказывается возможностью вызвать состояние гипертермии условнорефлекторным путем. В лаборатории И. П. Павлова применяли в качестве безусловного раздражителя нагревание кожи (условным раздражителем был звук). Температура тела может повыситься при эмоциональном возбуждении (у артистов, ораторов и т. д.).

Реактивность центра теплорегуляции может измениться под действием гормонов щитовидной железы, гипофиза. Так, при гипертиреозе реакция является усиленной, а при гипотиреозе и гипофункции гипофиза - ослабленной.

Нейромедиаторы терморегуляции. Синаптическими медиаторами для нейронов "термостата" являются серотонин и норадреналин; ацетилхолин играет роль медиатора в нейронах "установочной точки". Последняя очень чувствительна к местному соотношению концентраций ионов натрия и кальция. При этом повышение концентрации ионов натрия в преоптической зоне гипоталамуса вызывает подъем температуры тела, а повышение концентрации ионов кальция - ее падение. В процессе перестройки функции нейронов "установочной точки" под действием эндогенного пирогена роль медиаторов играют простагландины. В поддержании температуры тела на нормальном уровне они не участвуют. Установлено также, что при развитии лихорадки в мозге вырабатывается особый медиатор белковой природы, участвующий в организации изменений теплорегуляции. Синтез этого вещества в мозге экспериментальных животных подавляется на 39-50% циклогексимидом, вместе с тем этот препарат тормозит развитие экспериментальной лихорадки. Еще больше подавляет синтез белка-медиатора и развитие лихорадки антибиотик анизомицин.

Повышение температуры тела можно вызвать введением в полость желудочков мозга пептидов, синтезируемых в гипоталамусе и в слизистой кишечника, - это соматостатин, нейротензин, вазоактивный интестинальный пептид (vip) и др.

Нормальная температура тела. Постоянство температуры тела у гомойотермных животных и человека сохраняется только для внутренних органов, где она на 1-2^о С выше, чем на коже. Температура кожи зависит от вида одежды, от температуры и микроклимата окружающей среды (ветер, атмосферное давление, влажность). Разные области кожной поверхности также имеют разную температуру (рис. 35). Наиболее высока температура кожи в областях, близких к крупным артериям (подмышечные, паховые, подколенные области). Несмотря на влияние вышеупомянутых факторов, изменения температуры кожи отражают процессы теплоотдачи и теплообразования как в норме, так и при патологических состояниях (перегревание, гипотермия, лихорадка).

Существуют суточные колебания температуры тела (циркадный ритм): она повышается в часы бодрствования и падает во время сна. Минимальная температура тела наблюдается в 3-4 ч ночи, а максимальная - в 17-18 ч вечера. В течение первых двух лет жизни циркадный ритм отсутствует [Лоурин М. И., 1986]. У взрослых здоровых людей температура тела в подмышечной впадине колеблется в пределах 36,5-36,9°С, в прямой кишке - 37,2-37,5°С. За исключением периода новорожденности температура тела у детей несколько выше, чем у взрослых. Так, у 18-месяч-ных детей средний пик ректальной температуры составляет 37,6°С, а у половины детей этого возраста не превышает 37,8°С.

На температуру тела влияют двигательная и физическая активность, эмоции и менструальный цикл (за несколько дней до начала менструации температура тела снижается на 0,2° С). Учет перечисленных факторов необходим для предупреждения диагностических ошибок. Разница температур внутренних органов и кожи при лихорадке примерно соответствует таковой в здоровом организме.

Механизм изменения теплорегуляции при лихорадке.

Изменение теплообмена при лихорадке заключается в том, что теплорегуляция "переключается" (П. Н. Веселкин) на новый, более высокий температурный уровень, выше 37° С, т. е. выше нормального.

В условиях такого переключения теплообмен продолжается, в сущности, по тем же закономерностям, что и в норме, т. е. при температуре тела ниже 37° С. Так, например, при помещении лихорадящего животного в среду с низкой температурой воздуха или в ванну с холодной водой у него, как и у здорового животного, наблюдается сокращение теплоотдачи и некоторое увеличение теплопродукции. Однако при изменении теплообмена не происходит снижения температуры тела до нормальных величин. Этим объясняется неэффективность лечения лихорадящих больных путем погружения их в ванну с холодной водой (например, при брюшном тифе, малярии и др.), которым увлекались в XIX в. Подобное погружение вызывало осложнения в форме простуды и усиливало лихорадочный процесс.

Сущность неврогенного механизма развития лихорадки заключается в том, что под действием эндогенного пирогена "установочная точка" в преоптической области гипоталамуса настраивается на более высокий температурный уровень, чем в норме, и воспринимает нормальную температуру тела как

очень низкую. В результате такого изменения в восприятии "установочная точка" направляет импульсы в центры вегетативной нервной системы, регулирующие процессы теплообразования и теплоотдачи. Под действием этих импульсов теплообразование усиливается, а теплоотдача снижается. В дальнейшем достигается новое равновесие между теплопродукцией и теплоотдачей на более высоком уровне.

Повышение температуры тела тесным образом связано с возбуждением центров симпатической нервной системы, расположенных в заднем отделе гипоталамуса, при участии которых происходят увеличение теплопродукции, спазм сосудов кожи и слизистых, способствующий снижению теплоотдачи. На фоне блокады центральных альфа-адренорецепторов эндогенный пироген лихорадку не вызывает. Вместе с тем при развитии лихорадки происходит торможение центров парасимпатической нервной системы, стимулирующих процессы теплоотдачи (схема 13).

Действие эндогенных пирогенов в нейронах "установочной точки" осуществляется через простагландины E1 и Е2. Об этом свидетельствует ряд наблюдений. Так, при инъекции простагландинов в очень малой дозе в боковые желудочки мозга у животных быстро развивается лихорадка. Подавление активности фермента простагландинсинтетазы аспирином или парацетамолом снижает температуру тела при лихорадке, но не изменяет нормальную температуру тела. Переход теплорегуляции на новый режим при развитии лихорадки сопровождается нарушением функции кальциевого насоса. Исследованиями на экспериментальных животных установлено, что при охлаждении преоптической области гипоталамуса увеличивается выход Са²⁺ из нейронов этой зоны, а при нагревании задерживается выход его из нервных клеток. Все агенты, вызывающие лихорадку при введении их в преоптическую область гипоталамуса, обусловливают выход Са²⁺ из расположенных здесь нейронов. Подобные изменения в нейронах "установочной точки" могут вызвать облучение центральной нервной системы, яд скорпиона и ДДТ, которые увеличивают температуру "установочной точки" прямым путем.

От собственно лихорадки, развивающейся у людей и животных в связи с образованием эндогенного пирогена под действием инфекционных агентов, комплексов антиген-антитело, ряда других этиологических факторов, следует отличать повышение температуры тела при эмоциональных переживаниях, при действии некоторых гормонов, различных лекарственных препаратов, разобщающих факторов, введении в кровь гипертонических растворов NaCl, механической травме мозга ("тепловой укол"). В большинстве случаев перечисленные факторы вызывают лишь кратковременное повышение температуры тела. В механизме его развития могут играть роль непосредственная стимуляция симпатической нервной системы или прямое воздействие на клетки периферических тканей, сопровождающиеся разобщением тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования.

Механизм повышения температуры тела при лихорадке совершенно не идентичен таковому при перегревании. При лихорадке перестройка функции теплорегуляторного центра направлена на активную задержку тепла в организме независимо от температуры окружающей среды. При перегревании организм стремится освободиться от лишнего тепла путем максимального напряжения процессов теплоотдачи, чему препятствует повышенная температура окружающей среды.