1.2. Классификация, ассортиментный перечень и механизм биологической активности противовирусных препаратов

Направленность действия противовирусных средств может быть различной. Она касается разных стадий взаимодействия вируса с клеткой.

Существует несколько классификаций противовирусных лекарственных препаратов. Более доступно для понимания противовирусные препараты можно разделить, в зависимости от рода заболевания, на группы[2, с. 165]:

1. Противогриппозные препараты - Оксолин мазь, Тамифлю, Цитовир, Арбидол, Ремантадин, Реленза.

2. Противогерпетические и противоцитомегаловирусные - Ацикловир (Зовиракс, Виролекс), Пенцикловир, Фамвир.

3. Лекарства, влияющие на вирус иммунодефицита человека – Азидотимидин.

4. Препараты широкого спектра действия (интерфероны и интерфероногены) – Гриппферон, Интерферон, Кагоцел, Циклоферон, Арбидол.

Противогриппозные препараты

Римантадин

Фармакологическое действие: противовирусное средство, производное адамантана; эффективно в отношении различных штаммов гриппа А, простого герпеса типа I и II, клещевого энцефалита (центральноевропейского и российского весенне-летнего из группы арбовирусов сем. Flaviviridae). Оказывает антитоксическое и иммуномодулирующее действие. Достаточно медленная метаболизация (T1/2 обычно более суток) обуславливает длительную циркуляцию римантадина в организме, что позволяет применять его не только с терапевтической, но и с профилактической целью. Подавляет раннюю стадию специфической репродукции (после проникновения вируса в клетку и до начальной транскрипции РНК); индуцирует выработку интерферонов альфа и гамма, увеличивает функциональную активность лимфоцитов — естественных киллеров (NK-клеток), T- и B-лимфоцитов.

Показания: грипп А (раннее лечение и профилактика у детей и взрослых), адамантан-чувствительные штаммы. Согласно данным центров по контролю и профилактике заболеваний США от 21.01.2011 римантадин и амантадин не рекомендуются к использованию при профилактике и терапии гриппа А из-за высокого уровня устойчивости циркулирующих на территории США штаммов H3N2 и H1N1 к этим препаратам, в то же время рекомендуются к использованию занамивир и осельтамивир (согласно последним данным о сопротивляемости вирусов, более 99% циркулирующих в настоящее время штаммов вируса гриппа чувствительны к этим препаратам).

Цитовир

Фармакологическое действие: комплексный иммуномодулирующий, противовирусный препарат при орви и гриппе, обладает интерфероногенным действием. В составе лекарства — Тимоген натрий, аскорбиновая кислота, бендазол. Тимоген синтетически полученный дипептид, он усиливает неспецифическую резистентность организма. Аскорбиновая кислота нормализует проницаемость капилляров, снижая активность воспалительного процесса. Бендазол стимулирует выработку эндогенного интерферона в организме.

Все препараты этой группы защищают клетки человека от проникновения в них вируса гриппа, т.к. блокируют места связывания вируса с поверхностью клеточной мембраны. На вирусы, проникшие внутрь клетки, они не влияют, поэтому их применяют для индивидуальной или массовой профилактики гриппа у лиц, находящихся в контакте с больными или в период эпидемии. Все препараты (кроме оксолина) назначают внутрь. Из желудочно-кишечного тракта они неплохо всасываются. В очень небольшом проценте они связываются с белками плазмы крови, хорошо проникают во все ткани и жидкости, в том числе и в ликвор. Элиминация осуществляется частично печенью, а в основном почками (90%). Поэтому у больных с нарушением функции почек повторные приемы препаратов могут привести к кумуляции и сопровождаться нежелательными эффектами.

Противогерпетические и пртивоцитомегаловирусные препараты

Ацикловир

Фармакологическое действие: противовирусное средство. Ацикловир активен в отношении вирусов Herpes simplex типов 1 и 2, вируса Varicella zoster, вируса Эпштейна-Барра и цитомегаловируса. Тимидинкиназа инфицированных вирусом клеток активно преобразует ацикловир через ряд последовательных реакций в моно-, ди и трифосфат ацикловира. Последний взаимодействует с вирусной ДНК-полимеразой и встраивается в ДНК, которая синтезируется для новых вирусов. Таким образом, формируется "дефектная" вирусная ДНК, что приводит к подавлению репликации новых поколений вирусов.

Показания: для системного применения (внутрь и в/в): инфекции, вызванные вирусами Herpes simplex типов 1 и 2 и Varicella zoster; профилактика инфекций, вызванных вирусом Herpes simplex и Varicella zoster (в т.ч. у больных со сниженным иммунитетом).

Фамвир

Фармакологическое действие: Противовирусное средство. Пролекарство; представляет собой 6-дезоксидиацетиловый аналог активного противовирусного вещества пенцикловира. Трансформируясь в организме в активное соединение - пенцикловир, действует на вирусы Herpes simplex (типы 1 и 2), Varicella zoster, вирус Эпштейна-Барр. Проникая в инфицированные вирусом клетки, пенцикловир фосфорилируется вирусной тимидинкиназой до пенцикловира монофосфата, который затем под действием клеточных киназ превращается в пенцикловира трифосфат. Пенцикловир-трифосфат удерживается в инфицированной клетке более 12 ч и подавляет репликацию вирусной ДНК. Не оказывает действия на неинфицированные клетки. Активен в отношении некоторых устойчивых к ацикловиру штаммов вируса Herpes simplex, имеющих измененную ДНК-полимеразу.

Показания: Инфекции, вызванные Herpes simplex (тип I и II): первичная инфекция, обострение хронической, профилактика; опоясывающий лишай (Varicella zoster), постгерпетическая невралгия, рецидивирующий генитальный герпес.

Все эти препараты блокируют репликацию, т.е. нарушают синтез нуклеиновых кислот вируса. Видарабин применяют местно, а при дисиминированной герпетической инфекции (энцефалит) вводят внутривенно капельно. Но препарат плохо растворяется, поэтому его инфузия в большом количестве жидкости длится около 12 часов, что нежелательно для больного с энцефалитом, отеком мозга. Применение видарабина через гематоэнцефалический барьер составляет примерно 30% от концентрации препарата в плазме крови.

Лекарства, влияющие на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (зидовузин, фосфоноформат)

За минувшие десять лет осознана опасность последствий распространения ВИЧ-инфекции. Разработана доктрина комбинационной терапии СПИДа (лечение лекарственными коктейлями). Сформулированы принципы молекулярного конструирования синтетических лекарственных средств - ингибиторов ВИЧ-специфических ферментов. Новые препараты реально замедляют развитие ВИЧ-инфекции, облегчают страдания и повышают качество жизни жертв.

Из противовирусных препаратов применяется только азидотимидин (3-азидо-3-дезокситимидин). Коммерческий препарат азидотимидина получил название зидовудин (азидотимидин, ретровир). Принцип действия зидовудина заключается в том, что он, фосфорилируясь в клетках, гингибирует обратную транскриптазу ДНК вирусов. Препарат хорошо всасывается. Биодоступность примерно 65%. Хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер.

После проникновения лимфотропного ВИЧ в лимфоцит происходит синтез вирусной ДНК на матрице (вирусной РНК) под влиянием обратной транскриптазы (ревертазы), что и приводит к повреждению лимфоцитов. Механизм действия аредотимидина и фосфоноформита заключается в блокаде названного фермента. В основном препараты эффективны у носителей вируса до появления признаков заболевания. Кроме названных препаратов сейчас появились новые противоретровирусные средства: дидеоксимицетин и дидеоксицидин. Азидовудин назначают внутрь или вводят внутривенно. Биоусвояемость из желудочно-кишечного тракта 60%. Связь с белками плазмы крови 35%. Азидотимидин легко проникает в различные ткани и жидкости, включая ликвор. Он подвергается биотрансформации в печени, его главный метаболит 5|-о-глюкуронид. Экскреция – с помощью почек в неизменном виде (90%) и в виде метаболитов.

Противовирусные препараты широкого спектра действия (интерфероны)

Гриппферон

Гриппферон – лекарственное средство на основе рекомбинантного альфа-2b интерферона, используется для лечения и профилактики гриппа и других острых респираторных инфекций (ОРВИ). Препарат представляет собой смесь рекомбинантного альфа-2b интерферона и его стабилизаторов в растворе.

Фармакологическое действие: один из основных механизмов противовирусного действия альфа-интерферона заключается в его способности к активации синтеза ряда клеточных белков, обладающих противовирусной активностью, в частности ферментов протеинкиназы (блокирующей синтез ранних вирусных белков в клетке), и 2'5'-олигоаденилатсинтетазы (инициирующей разрушение вирусной РНК). Активный компонент препарата – интерферон, действуя через систему регуляции синтеза нуклеиновых кислот, активизирует ферменты и ингибиторы, блокирующие трансляцию или приводящие к деградации чужеродной генетической информации вируса.[При этом непосредственного контакта интерферона с вирусом не происходит, что не позволяет выработать вирусу резистентность (устойчивость) к действию гриппферона. Помимо этого, входящий в состав препарата интерферон оказывает прямое противовирусное действие (путем торможения прикрепления вируса и его «раздевания», индукции внутриклеточных белков и рибонуклеидов) и усиления специфического (цитотоксические Т-лимфоциты) и неспецифического (NK-клетки) ответа. Кроме того, гриппферон оказывает иммуномодулирующее действие. Альфа-интерферон модулирует продукцию антител, повышает клеточную цитотоксичность T-лимфоцитов и клеток-киллеров, защищает активированные Т-лимфоциты от апоптоза(самоуничтожения). Помимо всего вышеперечисленного, благодаря полимерной основе препарат оказывает также дегидратирующий эффект, уменьшая отек слизистой и выделения из носа, улучшая носовое дыхание.

Кагоцел

«Кагоцéл» (Kagocel) — российский препарат противовирусного действия. Относится к группе индукторов интерферона, стимулирующих в организме человека продукцию собственного интерферона. Основное действующее вещество — сополимер госсипола (одного из пигментов хлопчатника, природного полифенола, в свободном виде обладающего токсичностью) с карбоксиметилцеллюлозой.

Фармакологическое действие: основным механизмом действия Кагоцела является способность индуцировать продукцию интерферона. Кагоцел вызывает образование в организме человека так называемого позднего интерферона, являющегося смесью α- и β-интерферонов, обладающих высокой противовирусной активностью. Кагоцел вызывает продукцию интерферона практически во всех популяциях клеток, принимающих участие в противовирусном ответе организма: Т- и В- лимфоцитах, макрофагах, гранулоцитах, фибробластах, эндотелиальных клетках. При приеме внутрь одной дозы Кагоцела титр интерферона в сыворотке крови достигает максимальных значений через 48 часов[10, с. 66]. Интерфероновый ответ организма на введение Кагоцела характеризуется продолжительной (до 4-5 суток) циркуляцией интерферона в кровотоке. Динамика накопления интерферона в кишечнике при приеме внутрь Кагоцела не совпадает с динамикой титров циркулирующего интерферона. В сыворотке крови продукция интерферона достигает высоких значений лишь через 48 часов после приема Кагоцела, в то время как в кишечнике максимум продукции интерферона отмечается уже через 4 часа.

Показания к применению: Кагоцел рекомендован Минздравсоцразвития РФ к профилактике гриппа у взрослых и лечению взрослых больных среднетяжелыми и тяжелыми формами гриппа, вызванного вирусом типа А/Н1N1. При однократном применении препарата Кагоцел интерфероны циркулируют в организме в течение 1 недели, что позволяет проводить не только лечение, но и профилактику гриппа и ОРВИ. В профилактических целях Кагоцел может применяться в любые сроки, в том числе и непосредственно после контакта с источником инфекции. Может применяться для профилактики других острых респираторных вирусных инфекциях (ОРВИ) у взрослых и детей в возрасте от 3 лет, а также как лечебное средство при герпесе у взрослых.

Под влиянием индукторов интерферона (многочисленных синтетических и природных агентов) осуществляется индукция, итогом которой является депрессия генов интерферона, которые локализуются во 2-й, 9-й и, возможно, в 5-й и 13-й хромосомах человека. В ответ на индукцию происходит формирование, синтез интерферона в клетках человеческого организма.

Основным показателем активности индукторов интерферона является продукция так называемого «сывороточного» интерферона в крови.

При энтеральном способе введения индукторов в организм, интерфероновый ответ обеспечивается лимфоцитами (эритроцитами) системы GALT лимфоцитной ткани желудочно-кишечного тракта, сконцентрированной в виде вальдеерова кольца, пееровых бляшек, подслизистых монону-клеаров и мемфоцитов тонкой кишки и аппендикса, куда они могут быть доставлены популяцией специализированных мембранных клеток, способных транспортировать макромолекулы из стенки тонкой кишки через эпителиальный барьер. Большая часть продуцируемого при этом интерферона может быть утилизирована окружающими клетками кишечника локально и не достигает циркулирующей крови (паракринный тип). Другая часть продуцированного интерферона попадает в кровь или непосредственно из тканевой жидкости (эндокринный тип), или через мигрирующие лимфомоноциты и макрофаги. Продукция интерферона в кишечнике опережает и превосходит уровень его образования в других органах [1, с. 90].

При пероральном введении высокомолекулярных индукторов интерферона, заключенных в липосомы (полигуацил, ларифан), преимущественным местом образования интерферона становится печень, а именно – гепатоциты и купферовы клетки. Хотя и в этом случае первой линией взаимодействия индуктора с организмом является кишечник, в нем синтезируется значительное количество интерферона, но в составе липосом более 80% индуктора транспортируется в печень, поэтому уровень продукции интерферона в этом органе в 2-4 раза выше, чем в кишечнике [2, с. 76].

Таким образом, при поступлении индукторов интерферона в организм наряду с продукцией сывороточного интерферона в организме происходит автономная, локальная продукция интерферона органами. При этом ведущая роль в продукции интерферона тем или иным органом определяется в равной степени как путями индукции интерферона, так и составом индуктора, а, следовательно, и чувствительностью интерферонокомпетентных клеток к использованному индуктору.

После образования интерферона в органах, он поступает в кровь и присоединяется к так называемому «сывороточному» интерферону (синтезировался в крови, сыворотке под влиянием индукторов). Дальнейшее противовирусное действие интерферона может быть представлено в виде схемы [3, с. 154].