ПиА 11 неделя Грануляция

Лабораторно-практическое занятие

11 неделя

Тема: «Грануляция. Методы анализа гранулята. Технологическое оборудование»

I.Вопросы для самостоятельной подготовки к занятию

1)Гранулирование – определение Это процесс превращения порошкообразного материала в зерна

определенной величины, что необходимо для улучшения сыпучести таблетируемой смеси и предотвращения ее расслаивания.

2)Цель гранулирования в фармацевтической технологии

Вфармацевтической промышленности гранулирование используется для компактирования фармацевтической субстанции со вспомогательными веществами с последующим или таблетированием, или капсулированием, или пеллетированием.

3)Виды гранулирования Гранулирование может быть «влажным» и «сухим». Первый вид

гранулирования связан с использованием жидкостей – растворов вспомогательных веществ; при сухом гранулировании к помощи смачивающих жидкостей или не прибегают, или используют их только на одной определенной стадии подготовки материала к таблетированию.

Внастоящее время гранулирование выполняют следующими способами:

1) влажное;

2) в псевдоожиженном слое;

3) распылительным высушиванием;

4) сухое компактирование

5) экструзия

4)Сухая грануляция (брикетирование). Достоинства и недостатки Метод основан на том, что порошкообразный материал подвергают первоначальному уплотнению (прессованию) и получают гранулят, который затем таблетируют — вторичное уплотнение.

• Первоначальное уплотнение можно рассматривать как прием для увеличения времени воздействия на порошок давления прессования.

• Его проводят на брикетировочных машинах или специальных компакторах.

•Полученные брикеты или пластины затем разламывают и превращают в гранулят, обладающий лучшей сыпучестью, чем исходный порошок.

•Наиболее перспективными являются комбинированные установки, в которых совмещаются процессы компактирования, измельчения и разделения полученных гранул.

Сухая грануляция, в отличие от влажной, является непрерывным процессом и за последние несколько десятков лет стала общепринятой в производстве твердых лекарственных форм. Она получила широкое применение в производстве влаго- и термочувствительных продуктов, а также обладает преимуществами с точки зрения затрат.

По сравнению с влажной грануляцией нет необходимости в применении энергозатратных процессов сушки. Это позволяет исключить крупные капиталовложения в оборудование и производственные помещения, что способствует снижению себестоимости партии готового продукта благодаря уменьшению энергозатрат. Поскольку этап сушки исключен, нет необходимости в хранении излишков промышленных растворителей, их дистилляции и утилизации.

Сухие грануляторы обеспечивают процесс компактирования с высокой пропускной способностью – до 400 кг /ч. На одной машине можно производить различные продукты и выпускать партии разных размеров.

Недостатки: энергоемкость, возможность образования пыли.

5)Влажная грануляция (грануляция продавливарием). Достоинства и недостатки Операции смешивания и равномерного увлажнения порошкообразной

смеси до заданных параметров различными гранулирующими растворами обычно совмещают и проводят в смесителях лопастного типа.

•Перемешивание требует больших мощностей, длительно по времени

— от 15 мин до 1 ч и зависит от смачиваемости порошкообразной смеси и свойств гранулирующей жидкости.

•Нельзя допускать переувлажнения массы, которая забивает грануляторы, замедляет процесс сушки и дает твердые гранулы после высушивания, которые превращаются в мелкий порошок при последующем смешивании.

•Формование гранул осуществляется протиранием (продавливание) увлажненных масс через прочные, сделанные, как правило, из специальных сортов стали сита с определенным размером отверстий.

• В зависимости от требуемого гранулометрического состава таблетируемого материала диаметр отверстий сита составляет от 1 до 5 мм.

Основными ее преимуществами являются: высокая интенсивность процесса; уменьшение удельных энергетических затрат; возможность полной автоматизации процесса.

Недостатки метода влажной грануляции: 1.Длительное воздействие влаги на ЛВ и ВВ; 2.Наблюдается ухудшение распадаемости таблеток, что

решается введением дополнительных вспомогательных веществ

– дезинтеграторов (разрыхлителей); 3.Длительность и трудоемкость процесса;

4.Отдельные технологические операции: перемешивание с увлажнением, влажная грануляция, сушка гранулята, сухая грануляция и опудривание выполняются на различных видах оборудовании с передачей обрабатываемых продуктов от одного аппарата к другому.

6)Структурная грануляция (дражирование, распылением и высушиванием, в псевдоожиженном слое). Достоинства и недостатки каждого вида структурной грануляции

Грануляция дражированием

Загружают смесь порошков и при вращении котла со скоростью 30 об/мин производят увлажнение подачей раствора связывающего вещества через форсунку. Частицы порошков слипаются между собой, высушиваются темам воздухом и в результате трения приобретши приблизительно одинаковую форму. В конце процесса к грануляту добавляют скользящие вещества (опудривание).

Достоинства дражированных покрытий:

-отличный товарный вид;

-легкость проглатывания;

-доступность оборудования, материалов и технологии;

-быстрота высвобождения лекарственных веществ.

Недостатки дражированных покрытий:

-длительность процесса;

-опасность гидролитической и тепловой деструкции действующих веществ;

-существенное увеличение массы (до удвоения).

Гранулирование в псевдоожиженном слое

•Гранулирование во взвешенном (псевдоожиженном) слое также относится к влажному гранулированию, но является наиболее

технически совершенным и перспективным, так как позволяет совместить операции смешивания, гранулирования, сушки и опудривания в одном аппарате и организовать непрерывное производство с высокой производительностью.

•Гранулирование в псевдоожиженном слое материала заключается в смешивании порошкообразных ингредиентов во взвешенном слое с последующим их увлажнением гранулирующей жидкостью при продолжающемся перемешивании.

•Существует несколько гипотез о механизме образования гранул.

•Одни из них основаны на предположении, что центрами гранулирования в мелкодисперсном порошке являются капельки гранулирующей жидкости, другие предполагают центрами частицы определенной величины, внесенные в дисперсный состав порошка.

•Но и в том и другом случае предусматривается наличие мелкодисперсного порошка, находящегося в псевдоожиженном состоянии и гранулирующей жидкости, распыленной до необходимой степени дисперсности.

•Для гранулирования таблеточных смесей во взвешенном слое широко используются установки периодического действия, к которым относятся сушилки-грануляторы.

Преимущества сушилок-грануляторов

•сокращение производственного цикла, в большинстве случаев он длится 25—45 мин (вместо 11 — 30 ч);

•уменьшение количества применяемого оборудования (с 5 до 2 видов) и соответственно сокращение производственных площадей почти на

50%;

•снижение трудоемкости процесса, так как отпадает ряд ручных производственных операций.

•в псевдоожиженном слое гранулят получается более однородный по фракционному составу, чем приготовленный методом продавливания. Основная масса гранул (60—80%) имеет размер от 0,25 до 1,5 мм. Такой гранулометрический состав способствует более равномерной работе таблеточных прессов.

•Однако специфика каждого лекарственного вещества такова, что по однажды отработанной технологии гранулирования с использованием установки СГ другое вещество в данном режиме гранулировать не удается. Требуется вновь отрабатывать режимы, определять количество, качество, скорость подачи гранулирующей жидкости

Гранулирование распылительным высушиванием

•Использование распылительной сушки для гранулирования целесообразно особенно тогда, когда желателен кратковременный контакт продукта с теплоносителем — воздухом и имеется возможность проводить гранулирование непосредственно из раствора.

•Например, для таких термолабильных продуктов как экстракты из лекарственного растительного и животного сырья, энзимы, антибиотики и др.

•Сущность метода заключается в том, что раствор или водная взвесь компонентов распыляется форсунками в сушильной камере, через которую проходит нагретый воздух.

•При распылении образуется большое количество полидисперсных капель.

•Благодаря большой поверхности диспергированных частиц происходит интенсивный тепло- и массообмен с агентом сушки, при этом распыленные частицы быстро теряют влагу.

•Из обезвоженных во взвешенном состоянии капель взвеси образуются сферические пористые гранулы, которые падают на дно камеры и затем удаляются конвейером.

•Процесс сушки гранул занимает всего несколько секунд, причем максимальная температура частиц в процессе испарения влаги в зоне повышенных температур практически не превышает 200 °С.

•Распылительные сушилки характеризуются большим разнообразием конструкций, что является следствием различных свойств высушивающих веществ и требований, предъявляемых к готовому продукту.

-Для гранулирования используются специальные сушилки, снабженные пневматическими или чаще центробежными механическими форсунками.

-Гранулирование распылительным высушиванием может осуществляться в двух вариантах:

1) распыление суспензий наполнителей (например, лактозы, кальция сульфата и др.) с добавлением склеивающего вещества и разрыхлителя. Количество твердой фазы в суспензии может быть 50—60%. Полученные гранулы затем смешивают с тонкоизмельченными ЛВ и, если необходимо, с ВВ, не введенными в состав суспензии; 2) распыление растворов или суспензий, состоящих из лекарственных и вспомогательных веществ.

-Распылительным высушиванием получают сферические гранулы размером 100—250 мкм.

-Они обладают хорошей сыпучестью и легко подвергаются прессованию.

-Широкому внедрению метода распылительного гранулирования препятствуют относительная громоздкость аппаратуры, большой

расход воздуха сложность улавливания мелких частиц и как следствие — большие энергетические затраты.

Поэтому такой метод гранулирования целесообразно использовать лишь при производстве очень дорогих препаратов.

7)Оборудование для анализа гранулята (тестер сыпучести, тестер насыпной плотности)

Методы и оборудование для определения технологических характеристик разрешенных к применению в фармацевтическом производстве порошковых субстанций регламентированы требованиями Международной Фармакопеи ВОЗ, а также гармонизированных с нею Европейской (EP), Американской (USP,) и национальных Фармакопей. В I части последнего издания Государственной Фармакопеи РФ (ГФ XII) эти требования носят рекомендательный характер и описаны в общей фармакопейной статье (ОФС) «Степень сыпучести порошка», согласно которой данный показатель «определяется по одному, реже двум критериям. Наиболее распространенными испытаниями являются определение сыпучести (скорости протекания порошка через отверстие) и определение насыпного объема».

Методы и оборудование для определения сыпучести порошка

Для исследования текучести порошка ГФ РФ рекомендованы к

использованию виброзащищенные воронки из устойчивой к действию кислот нержавеющей стали различной конструкции (бункер или воронка с выходным стволом). Воронки бункерного типа оснащаются тремя специальными насадками, позволяющими оптимизировать условия анализа разных образцов.

По одной из стандартизированных методик сыпучесть порошка оценивается в «секундах с точностью до 0,1 с,

отнесенных к 100 г образца, с указанием типа используемого оборудования, номера насадки». Точность навески исследуемого материала – 0,05%. Измерения производятся не менее 3-х раз.

Результаты могут представляться:

●в виде среднего значения (при разбежке от этого показателя до 10% включительно),

●как диапазон значений (при отклонении от среднего более 10%);

●в форме графика зависимости «масса образца/время истечения».

Сиспользованием аналогичного оборудования степень сыпучести также может определяться по величине угла естественного откоса, измеряемого с помощью угломера и выражаемого в градусах в виде среднего значения.

Фармакопеями EP и USP допускается использование как воронкообразной, так и цилиндрической насадки с отверстием в плоском дне.

Методы и оборудование для определения насыпного объема и насыпной плотности

Схема тестера утряски

Для определения насыпного объема используются стандартизированные методы и специализированные устройства различного типа. В частности, исследование может осуществляться с помощью прибора, в конструкцию которого входит встряхивающий механизм и приспособление для измерения объема (градуированный цилиндр).

Данная методика позволяет определить насыпной объем V и насыпную плотность порошка m/V до и после уплотнения (через 10, 500, 1250 соскоков цилиндра в минуту), а также способность порошковой массы к уплотнению, оцениваемую по разности V0 – V10/500/1250 (индекс сжимаемости и отношение Хауснера по EP и USP).

Согласно рекомендациям Американской и Европейской Фармакопей измерение насыпной плотности порошков можно производить по методу ячейки сдвига (с использованием специальной насадки со сдвигаемым диском, закрывающим отверстие испытательной камеры).

Для измерения насыпной плотности также допускается применение оборудования иного типа, в частности волюметров, удовлетворяющих требованиям статей EP <2.9.34.1> и USP <616, Method II>.

Схема Волюметра

Измерение реологических характеристик по любому из вышеописанных методов может производиться в ручном, полуавтоматическом или автоматическом режиме. Современные высокоточные автоматизированные тестеры сыпучести и насыпной плотности порошков и гранул снабжаются интеллектуальной автоматикой и электроникой, позволяющей в несколько раз повысить эффективность анализа и достичь максимальной воспроизводимости его результатов.

II.Лабораторная работа

Выполнить письменно. Оборудование распечатать или зарисовать схематично.

1.Заполнить таблицу