55. Нарушения обмена нуклеотидов: оротацидурия, ксантинурия.

ОРОТАЦИДУРИЯ

Это единственное нарушение синтеза пирими-динов de novo. Оно вызвано снижением активности УМФ-синтазы, которая катализирует образование и декарбоксилирование ОМФ. Поскольку в эмбриогенезе от образования пиримидинов de novo зависит обеспечение синтеза ДНК субстратами, то жизнь плода невозможна при полном отсутствии активности этого фермента. Действительно, у всех пациентов с оротацидурией отмечают заметную, хотя и очень низкую активность УМФ-синтазы. Установлено, что содержание оротовой кислоты в моче пациентов (1 г/сут и более) значительно превосходит количество оротата, которое ежедневно синтезируется в норме (около 600 мг/сут). Снижение синтеза пирими-диновых нуклеотидов, наблюдающееся при этой патологии, нарушает регуляцию КАД-фермента по механизму ретроингибирования, из-за чего возникает гиперпродукция оротата.

Клинически наиболее характерное следствие оротацидурии - мегалобластная анемия, вызванная неспособностью организма обеспечить нормальную скорость деления клеток эритро-цитарного ряда. Её диагностируют у детей на том основании, что она не поддаётся лечению препаратами фолиевой кислоты

Недостаточность синтеза пиримидиновых нуклеотидов сказывается на интеллектуальном развитии, двигательной способности и сопровождается нарушениями работы сердца и ЖКТ. Нарушается формирование иммунной системы, и наблюдается повышенная чувствительность к различным инфекциям.

Ксантинурия(xanthinuria; ксантин +греч. uron моча) -- наследственная болезнь, обусловленная недостаточностью фермента ксантиноксидазы и характеризующаяся нарушением пуринового обмена; проявляется рецидивирующей гематурией и болями в поясничной области, повышением содержания ксантина в плазме крови и моче.

Симптомы Ксантинурии:

Ксантин является непосредственным предшественником мочевой кислоты. Он образуется из некоторых пуринов, в то время как гипоксантин относится к промежуточным продуктам. Окисление гппоксантипа в ксантин, а последнего в мочевую кислоту опосредуется ксантиноксидазой, выявленной в печени и слизистой оболочке кишечника.

Ксантинурия встречается редко.Уровень мочевой кислоты в сыворотке больных (1 - 8 мг/л) обычными методами не выявляется. Низкий уровень гипоксантина отмечается как в крови, так и в моче. При потреблении продуктов, не содержащих пуринов, мочевая кислота прекращает экстретироваться. Ксантин даже менее растворим в моче, чем мочевая кислота; соответственно у некоторых больных с ксантинурией образуются мочевые камни, состоящие из чистого ксантина.

56. Подагра, причины возникновения. Применение аллопуринола для

лечения подагры.

Слишком просто не бывает, и бывают нарушения ходе их существования.

Гиперурикемия - увеличение концентрации мочевой кислоты в крови. И вследствие может развиться подагра - заболевание, при котором кристаллы мочевой кислоты и уратов откадываются в суставных хрящах, синовиальной оболочке, подкожной клетчатке, с образование подагрических узлов, или тофусов.

Сопровождается повторением приступов острого воспаления суставов -острого подагрического артрита.

Но это еще не всё! Лейкоциты устраивают НОМ-НОМ-НОМ кристаллам урата. Те, в свою очередь, способны разрушать мембраны лизосом. Лизосомальные ферменты, подобно динозаврам "Мира Юрского Периода", выбираются в цитозоль и начинают РАЗРУШЕНИЕ КЛЕТКИ, а продукты клеточного катаболизма вызывает воспаление.

ФРДФ синтетаза - фермент-стахановец, который смутно понимает, что все должно быть в меру. И поэтому он синтезирует мочевую кислоту в ОГРОМНЫХ количествах, не смотря на потребности клетки. И возникает подагра.

Гипоксантин-гуганинфосфорибозилтрансфераза, фермент-инвалид, а вот это звено не справляется со своей работы и происходит накопление мочевой кислоты в клетке, что также вызывает подагру.

Основным препаратом, используемым для лечения гиперурикемии, является аллопуринол - структурный аналог гипоксантина.

Аллопуринол оказывает двоякое действие на обмен пуриновых нуклеотидов:

• ингибирует ксантиноксидазу и останавливает катаболизм пуринов на стадии образования гипоксантина, растворимость которого почти в 10 раз выше, чем мочевой кислоты. Действие препарата на фермент объясняется тем, что сначала он, подобно гипоксантину, окисляется в гидроксипуринол, но при этом

• остаётся прочно связанным с активным центром фермента, вызывая его инактивацию; с другой стороны, будучи псевдосубстратом, аллопуринол может превращаться в нуклеотид по «запасному» пути и ингибировать ФРДФ синтетазу и амидофосфорибозил-трансферазу, вызывая торможение синтеза пуринов de novo. При лечении аллопуринолом детей с синдромом Лёша-Нихена удаётся предотвратить развитие патологических изменений в суставах и почках, вызванных гиперпродукцией мочевой кислоты, но препарат не излечивает аномалии в поведении, неврологические и психические расстройства.

(?) 57. Строение нуклеиновых кислот, связи, формирующие первичную

структуру нуклеиновых кислот. Видовая специфичность первичной

структуры нуклеиновых кислот.

Каждый нуклеотид содержит 3 химически различных компонента: гетероциклическое азотистое основание, моносахарид (пентозу) и остаток фосфорной кислоты. В зависимости от числа имеющихся в молекуле остатков фосфорной кислоты различают нуклеозидмонофосфаты (НМФ), нуклеозиддифосфаты (НДФ), нуклеозидтрифосфаты (НТФ) .

В состав нуклеиновых кислот входят азотистые основания двух типов: пуриновые - аденин (А), гуанин(G) и пиримидиновые - цитозин (С), тимин (Т) и урацил (U).

Первичная структура ДНК - порядок чередования дезоксирибонуклеозидмонофосфатов (дНМФ) в полинуклеотидной цепи.

Каждая фосфатная группа в полинуклеотид-ной цепи, за исключением фосфорного остатка на 5'-конце молекулы, участвует в образовании двух эфирных связей с участием 3'- и 5'-угле-родных атомов двух соседних дезоксирибоз, поэтому связь между мономерами обозначают 3', 5'-фосфодиэфирной.

Концевые нуклеотиды ДНК различают по структуре: на 5'-конце находится фосфатная группа, а на 3'-конце цепи - свободная ОН-группа. Эти концы называют 5'- и 3'-концами. 

Н. к. обладаютвидовой специфичностью, т. е. у каждого вида характеризуются определённым нуклеотидным составом.