Фармакокинетика

Моксонидин обладает высокой биодоступностью (78%). Пик концентрации моксонидина после перорального приема наступает через 30 минут. Время максимального наступления эффекта составляет 3 часа, продолжительность эффекта - 24 часа. Препарат метаболизируется в печени, выводится преимущественно почками. Период полувыведения моксонидина составляет 2-3 часа, увеличивается при хронической почечной недостаточности, что требует снижения дозы препарата у данной группы пациентов. У пожилых больных снижения дозы препарата не требуется.

Место в терапии. Это ЛС может быть альтернативой для лечения АГ у больных с ожирением, а также – метаболическим синдромом.

Побочные эффекты

Моксонидин и рилменидин имеют хорошую переносимость. В клинических исследованиях наиболее частыми побочными эффектами моксонидина были сухость во рту, головная боль и слабость, которые наблюдались у 2% больных.

Сухость во рту, сонливость и другие побочные эффекты при лечении рилменидином в дозе 1 мг/сут встречаются с такой частотой, как и при назначении плацебо.

Внезапная отмена моксонидина и рилменидина не сопровождается развитием синдрома отмены и рикошетной АГ.

Ни моксонидин, ни рилменидин не оказывают влияния на технические функции и не нарушают внимание при вождении автомашины. По сравнению с агонистами α₂-адренорецепторов они значительно реже вызывают импотенцию у мужчин.

Противопоказания:

• синдром слабости синусового узла;

• А-В блокада II-III степени;

• брадикардия < 50 уд/мин;

• тяжелые нарушения ритма сердца;

• выраженная сердечная недостаточность (ФК IV);

• нестабильная стенокардия;

• тяжелые заболевания печени;

• выраженные нарушения функции почек (скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин, или уровень креатинина сыворотки более 1,8 мг/дл);

• глаукома;

• беременность, кормление грудью;

• болезнь Паркинсона, депрессивные состояния;

• ангионевротический отек.

Взаимодействия

Агонисты J₁ – рецепторов усугубляют ЧСС и вызывают удлинение А-В проводимости при сочетанном применении с β-блокаторами и сердечными гликозидами. Результатом взаимодействия с алкоголем могут быть угнетение ЦНС и тяжелая гипотония, другие антигипертензивные лекарственные способы повышать гипотензивный эффект агонистов J₁ – рецепторов. Усиливают эффект взаимно транквилизаторы, барбитураты и нейролептики.

Прямой ингибитор ренина

История изучения ренин-ангиотензинальдостероновой системы (РААС), оказавшаяся наиболее успешной с точки зрения разработки подходов к фармакологической модуляции ее активности, позволяющих продлить жизнь пациентов с сердечно-сосудистыми и почечными заболеваниями, началась 110 лет назад. Когда был идентифицирован ренин – первый компонент. В дальнейшем в экспериментальных и клинических исследованиях удалось уточнить физиологическую роль ренина и его значение в регуляции активности РААС при разных патологических состояниях, ставшие основой для разработки высокоэффективной терапевтической стратегии – прямых ингибиторов ренина.

В настоящее время первый прямой ингибитор ренина Расилез (алискирен) назначение обосновано даже в тех ситуациях, когда другие блокаторы РААС – иАПФ и БРА не показаны или применение их затруднено в связи с развитием нежелательных явлений.

Еще одним обстоятельством, позволяющим рассчитывать на дополнительные по сравнению с другими блокаторами РААС возможности прямых ингибиторов ренина в защите органов-мишеней АГ, является то, что при применении препаратов, блокирующих РААС на других уровнях, по закону отрицательной обратной связи происходит как увеличение концентрации проренина, так и увеличение плазменной активности ренина. Именно этим обстоятельством отменяется нередко отмечаемое снижение эффективности иАПФ, в том числе и с точки зрения их возможностей в снижении повышенной АД. Еще в начале 1990-х годов, когда многие органопротективные эффекты иАПФ не были установлены так достоверно, как сегодня, было показано, что по мере увеличения их дозы достоверно нарастают плазменная активность ренина и плазменная концентрация ангиотензина. Наряду с иаПФ и БРА, провоцировать подъем плазменной активности ренина могут также тиазидовые и петлевые диуретики.

Первым прямым ингибитором ренина, эффективность которого была подтверждена в контролируемых клинических исследованиях III фазы, обладающим достаточной продолжительностью действия и снижающим повышенное АД даже в режиме монотерапии, стал алискирен, и его назначение сегодня можно рассматривать как инновационный подход к лечению АГ. Были проведены сопоставления его влияния на плазменную концентрацию и активность отдельных составляющих РААС с иАПФ и БРА. Оказалось, что алискирен и эналаприл почти в равной степени уменьшают плазменную концентрацию ангиотензина II, но в отличие от алискирена прием эналаприла приводил к более чем 15-кратному росту активности ренина в плазме крови. Способность алискирена предупреждать негативные изменения в балансе активности компонентов РААС была также продемонстрирована при его сопоставлении с БРА.

Объединенный анализ клинических исследования, суммарно включавших 8481 больного, получавших монотерапию алискиреном или плацебо, показал, что однократный прием алискирена в дозе 150 мг/сут. или 300 мг/сут. обуславливал снижение САД на 12,5 и 15,2 мм рт.ст. соответственно в сравнении со снижением на 5,9 мм рт.ст., плацебо (Р<0,0001). Диастолическое АД снижалось на 10,1 и 11,8 мм рт.ст. соответственно (в группе, принимавшей плацебо – на 6,2 мм рт.ст.; Р < 0,0001). Различий в антигипертензивном эффекте алискирена у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.

В 2009 году опубликованы результаты многоцентрового контролируемого клинического исследования, в котором у 1124 больных АГ сравнивали эффективность алискирена и гидрохлортиазида. При необходимости к этим препаратам присоединяли амлодипин. Уже к завершению периода монотерапии стало ясным, что алискирен приводит к более выраженному снижению АД, чем гидрохлортиазиду (-17,4/-12,2 мм рт.ст. против -14,7/-10,3 мм рт.ст.; Р < 0,001)

Фармакокинетика 

При приеме внутрь алисикрена биодоступность препарата составляет 2,6%, связь с белками – 47-51%, а в неизменном продолжительность периода полувыведения препарата в плазме крови – 40 часов, позволяющая рассчитывать то, что длительность его антигипертензивного действия может превышать 24 часа. При этом не происходит кумуляции препарата в организме и равновесия концентрация алискирена в плазме крови достигается между 5 и 7 днем при приеме 1 раз в сутки. Выводится кишечником (91%) в неизменном виде. Применяется в дозе 150 мг/сут., при необходимости увеличение дозы через 2 недели до 300 мг 1 раз/сут.

Показанием для назначения алискирена является АГ.

Противопоказания:

• гиперчувствительность;

• тяжелая ХПН;

• нефротический синдром;

• реноваскулярная гипертензия;

• программный гемодиализ;

• тяжелая печеночная недостаточность;

• возраст до 18 лет;

• беременные.

Побочные эффекты:

• диарея;

• кожная сыпь;

• ангионевротический отек;

Предостережения:

• двусторонний стеноз почечных артерий;

• стеноз артерии единственной почки;

• трансплантация почки;

• сахарный диабет;

• снижение ОЦК;

• гипонатриемия;

• гиперкалиемия.

Передозировка может вызвать выраженное снижение АД.

Взаимодействие

Вероятность взаимодействия с другими ЛС низкая. Не оказывает значимого влияния на фармакокинетику аторвастатина, валсартана, метформина, амлодипина. С осторожностью надо назначать вместе с солями калия, калийсберегающими диуретиками.

Алискирен хорошо комбинируется с антигипертензивными препаратами других классов – БРА, иАПФ, АК, β-АБ, диуретики, причем эффекты препаратов взаимно усиливаются. У пациентов сахарным диабетом при приеме алискирена в комбинации с иАПФ повышается частота развития гиперкалиемии (5,5%).