Тест сұрақтар
1. Полисахаридтерге жатады:
А) Рафиноза, мальтоза, лактоза;
В) Сахароза, рибоза, фруктоза ;
С) Арабиноза, рафиноза, крахмал;
Д) Крахмал, рафиноза, ксилоза;
Е) Мальтоза, рибоза, арабиноза;
2.Моносахаридтерге жатады:
А) Глюкоза, рибоза, арабиноза;
В) Рафиноза, глюкоза, фруктоза ;
С) Мальтоза, лактоза, арабиноза;
Д) Ксилан, рибоза, глюкоза;
Е) Глюкоза, фруктоза, мальтоза;
3. Пентозаға жатады:
А) Ксилоза, рибоза;
В) Глюкоза, фруктоза ;
С) Жеміс шырыны, рибоза;
Д) Арабиноза, галактоза;
Е) Фруктоза , ксилоза;
4. Дисахаридтерге - жатады:
А) Сахароза, мальтоза, лактоза;
В) Лактоза, крахмал, мальтоза;
С) Рибоза, сахароза, мальтоза;
Д) Мальтоза, галактоза, глюкоза;
Е) Лактоза, фруктоза, сахароза;
Y модуль. Дәрілік және профилактикалық препараттардың биотехнологиялық өндірісі
14-сабақ. Антибиотик, вакцина, гиббереллин, алкалоид, каротиноид өндірісі
Сабақ жүргізу формасы: Шолу
Жоспары:
1. Антибиотик өндірісі
2.Вакцина өндірісі
3.Гиббереллиннің биосинтезі
4.Алкалоидты микробиологиялық жолмен алу
5.Каротиноидты өндірісте алу
Антибиотиктер өндірісі
Антибиотик туралы мәлімет. Антибиотиктер (антибиотиктік заттар) организмдердің әр түрлі топтарынан (бактериялар, саңырауқұлақтар, жоғары сатыдағы өсімдіктер, жануарлар) түзіледі. Алғаш рет А.Флеминг (1881-1955) шотылант микробиологы антибиотиктерді ашты және оны медицинада кеңінен қолдана бастады.
Ғылыми әдебиетке антибиотик терминін 1942ж. Ваксман енгізген болатын. Бұл термин атының сөзбе–сөз аудармасы (тіршілікке қарсы) тек ғылыми лексиконға емес, күнделікті қолдануға енгізілді.
Антибиотиктер – организмнің тіршілік етуге қабілетті арнайы өнімі немесе олардың модификациясы микроорганизмдердің белгілі тобына (бактериялар, саңырауқұлақтар, балдырлар, протозда) қарағанда жоғары физиологиялық активтілікке ие. Антибиотик вирустың немесе қатерлі ісіктің өсуін толығымен жойып жібере алады немесе тежей алады. Антибиотикпен емделгенде адамда қабылдау мөлшерін аз мөлшерде қолдану және олардың арнайы биологиялық әсер етуі болып табылады.
Көрсетілген өнімнің алмасу ерекшелігі мынада: біріншіден, антибиотиктер тіршілікке қажетті, мысалы спирттер, органикалық қышқылдар, кейбір тағы басқада өсуіне әсер ететін микроорганизмдердің түрлері, сондай -ақ жоғарғы биологиялық активтілікке ие. Осылай, грам оң бактерияларды (микрококка, стрептококка, диплококка т.б.) бәсеңдету үшін эритромицин антибиотигінің минималды концентрациясының, не бәрі 0,01-0,25мкг/мл ғана қажет. Осындай аз концентрациясы бар спирт немесе органикалық қышқылдар ингибирленетін бактерияға ешқандай әсер ете алмайды. Екіншіден антибиотиктік заттар биологиялық әсер ету әрекетін таңдайды. Бұл организмдердің бәрі антибиотикпен байланыса отырып, оның әрекетіне сезімтал бола бермейді. Осыған байланысты микроорганизмдер екі топқа бөлінеді: антибиотикке сезімтал және оларға резистентті (берік) болып.
Кейбір антибиотиктер микроорганизмдердің аз түрінің өсуін тоқтатады, өзгелері микроорганизмдердің көп түрінің өсуін тежейді. Осы ерекшелігіне байланысты антибиотиктерді екі топқа бөледі: биологиялық әрекетке кең спектрлі антибиотиктер, қысқа спектрлі әрекет ететін антибиотиктер. Бірінші топқа, яғни кең спектрлі әрекет ететін антибиотиктерге бензилпенициллин (пенициллин G), новобиоцин, гризеофульфин және басқа антибиотиктер, түрі азырақ бөлігін және өсуі шектелгенді бәсеңдететіндер немесе сезімтал микроорганизмнің штамы жатады. Екінші топқа тетрациклин, хлорамфеникол, трихотецин және т.б. Антибиотиктің екінші тобындағылар көптеген (барлығы емес) бактерия және көлемді вирустардың дамуын тежейді.
Организмдердің тіршілік етуі барысында түзілген антибиотиктер клетка ішінде продуценттерде жиналады және аз мөлшерде ғана қоршаған ортаға бөлінеді (грамицидин С, эндомицин, нистатин және т.б.), клетка ішінде қалай сақталса, солай қоршаған ортаға бөліне алады (ристомицин, кандицидин) немесе мол мөлшерде ортаға бөлініп, продуценттің клеткасында белгілі бөлігі ғана қалуы мүмкін (стрептомицин, тетрациклин, макролидтер, новобиоцин және т.б.).
Сонымен антибиотиктер – бұл организмдердің тіршілік ету процесінде түзілетін, шынында арнайы заттар. Олар жасуша метаболизмінің соңғы өнімі болып табылады. Антибиотиктік заттардың түзілу ерекшелігі – олардың продуценттерінің зат алмасу түрі. Басқаша айтқанда, әрбір антибиотик бір немесе бірнеше, бірақ микроорганизмдер толық анықталатын штамынан түзіледі. Микроорганизмдердің сәйкес түрі (штамм) тіршілік ету процесінде бір немесе бірнеше антибиотиктерді синтездей алады.
Көрсетілген заңдылық антибиотиктердің түзілуі және жаңа антибиотиктердің продуцентін іздеуде жоғарғы және мәнді мағынаға ие болады. Антибиотиктік заттар тек қана лабораториялық жағдайда биологиялық активті қосылыстардың продуценттерінің даму шарттарында түзілмейді. Олар келесі авторлардың көрсетуі бойынша микроорганизмдердің топырақта дамуында түзіледі. Алғаш рет Д.Г.Звягинцев, К.А.Виноградова және т.б. тәжірбиелерінде антибиотиктердің топырақта пайда болатыны анықталды. Мысалы: люминесцентті антибиотик түзетін гелиомицин Streptomyces olivocinereus, актиномицеттердің топырақта дамыған антибиотик биосинтезін нақтылы көрсетті.
Табиғи жағдайда түзіле отырып, антибиотиктер топырақта белгілі уақытта сақталады және экологиялық жағынан тиімді екенін көрсетеді, яғни продуценттердің бейімделуіне қызмет етеді. Жасушада түзілетін, биологиялық активті заттардың бір функциясы тіршілік етуде қорғаныш рөлін атқарады. Антибиотиктер антагонизм факторы ретінде де болады. Сонымен бірге микроорганизмдер арасында антагонизм антибиотиктер түзілгенде ғана емес, басқада факторлардың әсерінен пайда болады. Сондықтан продуцирленген антибиотиктік заттар – бұл тек микроорганизмдер әлемінде антагонистикалық қатынастардың пайда болуының бір ғана формасы.
Қазіргі кезде әртүрлі микроорганизмдер тобынан және антибиотик құрылысының химиялық модификациясының нәтижесіне негізделіп 6000 антибиотиктік заттар сипатталған. Антибиотиктердің көбі (3000 астамы) актиномицеттен түзіледі. Актиномицеттер синтездейтін жаңа антибиотиктердің сипатталуы жалғасуда. 1965-1976ж. аралығында актиномицеттер түзген, солардың қатарында адриамицин, алмамицин, бицикломицин, блеомицин, гелиомицин, карминомицин, оливомицин, уромицин секілді 40-қа жуық жаңа антибиотиктердің шығарылғаны белгілі.
Организмдердің әр түрлі топтарында түзілген, жаңа антибиотиктерді белсенді түрде іздестірудің жалғасуы, көптеген антибиотиктік заттардың медицинада және ветеринарияда химиотерапеялық препарат ретінде, халық шаруашылығының әртүрлі салаларында (тамақ өнеркәсібі, ауыл шаруашылығы және т.б.) сонымен бірге ғылыми зерттеу жұмыстарында зерттелетін организмнің зат алмасу реакциясын блокирлейтін реагент ретінде кеңінен қолданылуына байланысты. Басқа жағынан қарағанда, антибиотикті медициналық практикада емдік препарат ретінде қолдану микробтың резистенттік формасының санының пайда болуының сәйкестенуіне байланысты. Антибиотикке тұрақты микроорганизм формаларына қарсы күрестің бір әдісі – резистентті формаға қатысты биологиялық активті жаңа антибиотикті қолдану.
Антибиотиктік заттардың химиялық құрылысының әртүрлілігінің арқасында, биологиялық әсерінің әртүрлі механизмін меңгереді және оларды келесі топқа бөлуге болады:
1. Атибиотиктер, метаболизм процесінде нақтылы әсер еруінің арқасында болады ( пуромицин, D-циклосерин, актитиазды қышқыл).
2. Жасуша қабырғасының синтезін ингибирлейтін антибиотиктер
(пенициллин, бацитрацин, ванкомицин, цефалоспориндер).
3. Мембрана функциясын бұзатын антибиотиктер (полиендер,
валиномицин, грамицидин, трихомицин және т.б.)
4. Антибиотиктер, нуклеин қышқылдарының (алмасу) таңдалған бәсеңдететін синтезі .
А.РНК бәсеңдететін синтезі (анзамициндер, гризеофульвин,
канамицин, неомицин, новобиоцин, оливомицин т.б.).
Б.ДНК бәсеңдететін синтезі (актиномицин Д (акиномицин С11),
брунеомицин митомицин, новобиоцин, саркомицин және басқалар).
5. Пурин және пиримидин синтезінің ингибиторлары – антибиотиктер (азасерин, декоинин, саркомицин және т.б.)
6. Антибиотиктер, ақуызды синтезін бәсеңдететін (бацитрацин,
аминогликозидтер, метимицин, тетрациклиндер, хлорамфеникол,
макролидтер және т.б.)
7. Антибиотиктер -тыныс алудың ингибиторлары – (олигомицин, натулин,
пиоцианин және т.б.)
8. Антибиотиктер - тотыққан фосфорирленуші ингибиторлары
(валиномицин, грамицидиндер, колициндер, олигомициндер және т.б.)
9.Антиметаболиттік қасиеті бар антибиотиктер (актиномицеттің және саңырауқұлақтың кейбір түрлерімен түзілетін антибиотиктік заттар). Бұл қосылыстар аминқышқылдарының, вирустардың, нуклеин қышқылдарының антиметоболиті ретінде пайда болады. 50-ден астам антибиотиктер антиметоболиттік қасиетке ие болады (соның ішінде циклосерин).
Өнеркәсіптік жағдайда антибиотиктердің пайда болуы
Антибиотикті өнеркәсіптік жағдайда биологиялық синтез нәтижесінде алу, биологиялық синтез нәтижесінде антибиотиктік заттарды өнеркәсіптік жағдайда алу немесе осы физиологиялық активтік қосылыстың биосинтез процесіндегі молекуланы химиялық модификациямен алу.
Өнеркәсіпте шығарылатын антибиотиктің продуценті болып бактериялар, антиномицеттер және мицелиялы саңырауқұлақтар жатады.
Бактериямен, актиномицетпен, мицелиялы саңырауқұлақтармен пайда болатын организмнің әртүрлі топтары антибиотиктер деп аталады.
Бактериямен пайда болатын антибиотиктер
Бактерия тектес антибиотиктердің шамамен 600-ге жуығының аты бар, ал бірақ-та өндіріп шығарылатыны бірнешеу – ақ. Солардың ішінде атап айтсақ грамицидин С. Грамицидин – спора түзетін топырақта тіршілік ететін Бациллус бревистен алынған, оны Bacillus breuis var пайда болатын «С»грамицидин антибиотигі деп атаған. Ол стафилококтарға, стрептококтарға, пневмококтарға жойқын әсер етеді. Полимиксиндер продуценті болып Bac. polymyxa және Bac. circulans саналады; бацитрациндер Bacillus licheniformus синтезделуші; низиндер Streptococcus lactis культурасын продуцирлейді.
Бактерия тектес антибиотиктердің ерекшеліктері болып саналады, олар өзінің химиялық құрылысына қарай полипептидке (сызықты немесе циклді) жатады және төмен молекулалы ақуыздарға жатады. Бір продуцент даму процесінде химиялық құрамы бойынша антибиотикке жақын бірнешеуі түзілуі мүмкін. Сондықтан антибиотиктер тобымен жұмыс жасайды, бактериямен синтезделетін: грамицидиндер, олардың бес формасы белгілі (А ,В,СD,(S,) D), амин қышқылының құрамымен ажыратылатын; полимиксиндер 22 формасы қосылады, соның ішінде А1, А2, В1,В2, D2, Е1 (колистин А) Е2,(колистин В), М, Р1, Р2) полимиксин құрамына аминқышқылымен диаминмайы және метилоктан (метилгептан) қышқылы кіреді. Бацитрациндер 10 жеке антибиотикпен қосылады (А, А1,В,С,D, Е,F1,F2, F3 және G). Сүт қышқылды стрептококкпен пайда болатын, жеті негізгі ақуыз құрамына кіретін низин. Бірақта ол биологиялық активтілікті ғана тудырады.Низин стрептококкамен синтезделетін негізгі ақуыздың барлығының шамамен 20 % құрайды.
ДМК-қалдық α, γ-диаминмай қышқылы;
МОК-қалдық 6-метилоктан қышқылы.
БЕЛГІЛЕНУІ : Лей-лейцин; Тре-треонин; Фен-фенилаланин;
ДМК-қалдық α, γ-диаминмай қышқылы;
МОК- қалдық 6-метилоктан қышқылы.
Актиномицетпен пайда болатын антибиотиктер
Медициналық және мал дәрігерлік практикада антибиотиктердің басым көпшілігі актиномицеттерден алынады. Антибиотиктердің басым көпшілігі іс жүзінде кеңінен қолданылатын, биологиялық активті қосылысқа ие, актиномицеттің көмегімен өндірісте шығарылатын антибиотиктердің көп бөлігі алынады.Бұл антибиотиктік затқа бір қатар қосылыстардың тобы жататындар, олар химиялық құрылысы әр түрлі болатын және биологиялық әсері кең спекторда болатын.
1-ші топ. Аминогликозидтер
Актиномицеттік антибиотиктің бұл тобына кіретін молекула гликозид байланысы бар: стрептомицин, Streptomуces griseus пайда болатын; неомициндер продуценті болып Streptomуces fradiea, Str. albogriseolus саналады, канамициндер продуценті болып Str. Кanamyceticus пайда болатын; гентамициндер Micromonospora purpurea пайда болатын; фортимициндер тек фортимициннің өзіне ғана жататын Micromonospora olivoasterospora пайда болатын; спорарицин продуцирлеуші Saccharopolyspora hisula subsp kobеnsis болып саналады; саннамициндер продуценті болып Str. Sannanensis саналады және кейбір басқа заттар.
Неомицин В: Я 1 –Н: Я2 –СН2 NH2
Неомицин С: Я 2 –СН2 NH2: Я 2 –H
Стрептомицин – актиномицеттің бір түрінен алынатын антибиотик. Оның көптеген микроорганизмдерді, соның ішінде өкпе ауруы таяқшасының тіршілігін жоятын қасиеті бар. Пенициллинге қарағанда ол жасушаға нашар сіңеді. Дегенмен ол жасушадағы тотығу процесін шапшаң тоқтатады.
Стрептомицин тұз және күкірт қышқыл тұздары түрінде өндіріледі. Медицинада бұл антибиотиктің аса тиімді екені толық дәлелденді.
Канамицин - туберкулезге қарсы қолданылатын антибиотик, стрептомицинге Mycobacterium tuberculosis қарағанда активтілігі жоғары.
1972 жылы химиялық модификация канамицин-амикацинді алды. Бұл жартылай жасанды антибиотик резистенті канамицинге, гентамицинге және кейбір басқа аминогликозидке сезімтал патагенді бактерияның өсуін бәсеңдетеді.
1976 жылы Micromonospora olivoasterospora культурасынан Хиросима қаласының шет жағынан топырақтан алған фортимицин А, фортимицин В антибиотигін алған болатын, бұлардың біріншісінің антибиотиктік активтілігі жоғарылау, басқа аминогликозидке берік грам оң патогенді бактерияларды бәсеңдетеді.
2-ші топ. Тетрациклин. Тетрациклиннің бұл тобына жататын бір қаттар қосылыстар, химиялық құрылысы жақын және антибиотиктік әсері кең аумақта болатын. Тетрациклин антибиотигіне жататын: хлортетрациклин Streptomyces aureofaciens пайда болатын; окситетрациклин Str. rimosus культурасы синтезделетін; тетрациклин, продуценті болып саналады белгілі штамдары Str. aureofacien саналады.
Сонымен қатар актиномицеттердің әр тобынан алынған, окситетрациклин деген антибиотиктер де медицинада кеңінен қолданылады.Тетрациклиннің азғана концентрациясы ақуыз синтезін, ал жоғары концентрациясы нуклеин қышқылдарының түзілуін тежейді.
Антибиотиктер әрқайсысы жеке микробтарға ғана әсер етеді.
Мутанты штамдар Str. aureofacien механикалық процестің бұзылуымен метилді топты тасмалдауда, метил тобының 6 жағдайын құрамайтын тетрациклин антибиотигін синтездеуі мүмкін. Мұндай антибиотиктер диметилхлортетрациклин және диметилтетрациклин деп аталады. Деметил қосылысы бастапқы штамның Str. aureofaciens даму процесінде алынады. Бұл үшін ортаға актиномицетті культивирлеу үшін
метил тобының негізгі доноры тетрациклин молекулалары (этионин,
D- норлейцин , D-метионин ) метилин антиметаболиттерді қосу керек.
Химиялық модификация табиғи пайда болатын тетрациклин антимикробтық қасиетінің өзгеруімен антибиотиктік препаратты алуға болады.Демек, окситетрациклин молекуласының модификациясы нәтижесінде антибиотиктің жаңа формасын алуға болады: метациклин (рондомицин) және доксициклин, 6-деметилтетрациклин молекуласының өзгеруінің нәтижесінде миноциклинді алады.
Метациклин Доскициклин Миноциклин
R1 H Н N-(СН3)2
R2 І Н Н
R3 СH2 СH2 Н
R4 ОH ОН Н
Бұл жаңа зат (биологиялық және химиялық) аралас синтезінің нәтижесінде алынған бірқатар микроорганизмдердің өсуін бәсеңдетуге қабілетті болады, кәдімгі тетрациклинге төзімді.
3-ші топ. Актиномициндер. Актиномициндер антибиотиктері - заттың химиялық құрылысы бойынша (жүзден астам препараттар) жақын үлкен топ, бұл 20 түрінен көп саналатын микроорганизмге жататын актиномицет пайда болатын, соның ішінде Streptomuces antibioticus, Str. сhrysomallus, Str. flavus. Актиномициндер химиялық құрылысы бойынша хромопептидке жатады. Әрбір полипептид лактон циклін құрайды, оны зерттеп ашу биологиялық активті препараттың жоғалуына әкеледі.
Актиномициннің әр түрлілігі полипептид молекуласында әртүрлі амин қышқылының құрамымен кіруіне байланысты. Қазіргі кезде барлық белгілі актиномицин бірінші жағдайда молекуланың хромофорды бөлігінен екі қалдық L-треонин тұрады. Лабильді гетероциклден екінші және үшінші жағдай. Екінші жағдайда D-аминқышқылы болуы мүмкін: D-валин (актиномициндер А,В,С1,D) немесе D-аллозолейцин (актиномициндер С2,С3, Е) немесе оның сәйкестігі (актиномициндер (С2,Ғ1,Ғ2,). Үшінші жағдайда L-пролин (актиномициндер С1,С2,С3,D және т.б.) болуы мүмкін, гидрооксипролин (актиномициндер А,В), L- кетопролин (актиномициндер А5,В5,Х2), саркозин (актиномициндер А2,В2). Төртінші жағдайда барлық кезде екі қалдық саркозин және бесіншіде екі қалдық L- N- метилвалин болады. Полипептидті топтардың биосинтезін зерттеу нәтижесінің араласуымен оған кіретін аминқышқылының өзгеруіне байланысты актиномицинді алуға мүмкіндік береді.
4-ші топ .Макролидтер. Макролидке жаттатын антибиотиктер,молекулада бір немес бірнеше көмірсу қалдығымен байланысқан (аминосахарид) макроциклді лактон сақинасының бар екендігі сипаттайды.
Топ қосылыстардың біраз санын біріктіреді, соның ішінде белгілісі эритромицин, магнамицин, олеандомицин және басқалары.
Биологиялық әсері бойынша макролидті екі топқа бөлуге болады: антибиотиктер грам оң бактерияның дамуын бәсеңдететін және антибиотиктер антигрибті активтілігін атқарады, бірақ бактерияның өсуіне аз әсер етеді.
Бірінші топқа жататын эритромицин, Sterptomyces erythreus пайда болатын, олеандомицин ( продуценті Str. antibioticum), магномицин культурадан (Str. halstedii ) бөліп алынған және т.б. екіншіге-флипин, Str. filipensis синтезделетін, пимаридин Str notalensis пайда болатын және т.б.
Антибиотик – макролид пенициллинге, тетрациклинге, стрептомицинге төзімді бактерияның өсуін бәсеңдетеді. Олар артықшылығымен басқа антибиотикке төзімді, ауру қоздырғыштырға емдік ретінде қолданылады.
5-ші топ. Анзамицин. Анзамицинге жататын антибиотиктер актиномицетпен нокардия және кейбір жоғарғы өсімдіктердің түрлеріне жататын пайда болатын. Бұл топтағы антибиотиктер өзінің аты молекуласының сипатталған құрылысына қарай аталады.Топ қосылысының ароматты сақинасы болады және макроциклді алифатты тізбегімен байланысқан, оны анза - тізбегі деп атаған (ansa латын сөзінен аударғанда қол деген).
Ескере кету керек, макролидті антибиотиктен анзамициндер лактонды байланысы болмайды. Антибиотиктің бұл тобының құрылысының ерекшелігі өзінше биологиялық қасиеті бар екенін анықтайды.
Анзамицин бактерияға, кейбір вирусқа және эукариод қатарына қарағанда биологиялық әсер етеді.
Белгілі табиғи анзамициннің ішінен келесіні айтуға болады: стрептоварициндер (Streptomyces spectabilis культурамен пайда болады); рифамициндер, Nokardia mediterranea продуцирлейтін және Micromonospora кейбір түрімен; толипомициндер, Str. tolypophorus пайда болатын; галамициндер, Micromonospor halophytica пайда болады; майтанзиноидтер, продуцирлейтін Nocardia және Mautenis Colubrina түріндегі өсімдікпен; нафтомицин Str. collinus пайда болатын; гельданамицин, Str. Hygroscopicus өмір сүруге қабілетті өнім.
Рифамицин SV(«рифоцин») : Я-Н; Я1-Н
Рифамид: Я-ОС2СОN(С2Н5); Я1-Н
Рифамициндер іс жүзінде қызығушылық тудырады, табиғи және жартылай синтетикалық препараттардың өте үлкен тобын (шамамен мың) көрсететін. Осының ішіндегі SV рифомицин анзамицин (рифоцин); рифампицин және рифамид-медицинада кеңінен қолданылатын, кең спекторлы антибиотиктер.
Рифампицин клиникада туберкулезге қарсы бағалы препарат ретінде қолданылады. Сондай-ақ стафилокок инфекциясына қарағанда тиімді.
Актиномицет тектес антибиотик новобиоцинге жататын іс жүзінде маңызды мәнге ие.
Новобиоцин. Бұл антибиотик Streptomyces spheroids культурасымен пайда болады.
Новобиоцин: Я=- CОNH2; Я1-Н
Изоновобиоцин: Я= Н; Я1= - CОNH2
Дескарбамилновобиоцин: ; Я=Н; Я1=Н
Ол грам оң және кейбір грам теріс бактерияның өсуін бәсеңдетеді. Антибиотиктің бағалы қасиеті – микроорганизмге қарсы активтілігі, пенициллинге стрептомицинге, эритромицинге, тетрациклинге неомицинге қарсы төзімділігі.
Новобиоцин пневмонияның әр түрлі формасына, энтерококқа флегмонға, ангинаға, жара инфекциясына емдік ретінде кеңінен қолданылады.
Мицелиалы саңырауқұлақпен пайда болатын антибиотиктер
Мицелиалы саңырауқұлақтан антибиотиктік заттардың (шамамен 1200) көп саны пайда болды. Пенициллиндер, цефалоспоралар, гризеофульвин, трихотецин, фумагиллин және өмір сүруге қабілетті саңырауқұлақтың кейбір басқа өнімдері, медицинада және ауыл шаруашылығында кеңінен қолданылатындары саналады.
Пенициллин – зең саңырауқұлақтарынан, оған стрептококтар, стафилококтар және пневмококтар жатады. Таяқша тәрізді бактериялар шар тәрізді түрлеріне қарағанда пенициллинге төзімді болады. Пенициллин микробтар жасушасына өте шапшаң енеді. Пенициллин әсер еткен микробтардың сыртқы пішіндері өзгереді, өніп-өсу қабілеті жойылады, қоректенуі баяулап қалады.
Антибиотиктің әсерінен жасуша қабырғасының құралуы бүлінеді, протоплазма ыдырап, жасуша өледі. Пенициллин тіршілік ету ортасында шамадан тыс көп жиналса, оның биологиялық активтілігі кеміп азайып кетеді. Пенициллин медицинада кеңінен қолданылады. Қазіргі кезде пенициллиннен әсері күштірек оның бірнеше түрлері алынады. Олар пенициллиназа ферментіне аса төзімді метициллин, қышқыл ортада көп уақытқа дейін ыдырамай сақталатын оксациллин антибиотиктері.
Пенициллин Penicillim (P.chrysognum, P.brevicompactum, P. nigricans және т.б.) белгілі бір түрінен пайда болады және кейбір Aspergillus (Asp. flavus, Asp.flavipes, Asp. nidulans және т.б.) түрінен пайда болады. Антибиотикті алу үшін негізгі организмі болып Pen. сhrysogenum саналады. Өмір сүруге қабілетті процесте саңырауқұлақ пенициллиннің әр түрлі формаларын түзеді, антибиотиктің молекуласының бүйірлі тізбегінің ажыратылатын құрылысымен, биологиялық активтілігімен және микробқа қарсы әсерінің спекторымен түзеді.
Пенициллиннің молекуласы –бұл β - лактамды және тиазолидті сақинадан тұратын пенициллиннің әрбір түрі үшін белгісімен қосылған бүйірлі тізбегіне арналған бициклді құрылыс. Пенициллиннің (бензилпенициллин, оксибензилпенициллин, пентенилпенициллин және гептилпенициллин) табиғи пайда болатын (R) радикал молекуланың бүйірлі тізбегі әртүрлі қосылысты ұсынады.
Пенициллиннің молекуласының бүйірлі тізбегінің (бөліп алу) ыдырау нәтижесінде іс жүзінде антибиотиктік белсенділіктен айырылған 6-аминопенициллин қышқылы түзіледі.
6-Аминопенилиллан қышқылы (6-АПК) әртүрлі жартылай жасанды пенициллиннің үлкен санын алу үшін негізгі өнім болып саналады, солардың ішінен бағалы препарат болып ампициллин, оксациллин, диклоксациллин, нафциллин, метициллин және карбенициллин танылады.
6-аминопенициллин қышқылының алынатын көзі болып бензилпенициллин немесе феноксиметилпенициллин саналады. Қазіргі кезде ферментативті дезацилирлеу 6-АПК пенициллин молекуласы химиялықтың нәтижесінде пенициллинацилаза (пенициллинамидаза) қатысуымен алынады. Пенициллинамидаза микроорганизмнің әртүрлі тобымен пайда болады.
Цефалоспориндер. Пенициллин сияқты β- лактамды антибиотик тобына жатады. Цефалоспорин С осы топтағы бірінші антибиотик болып саналады, тіршілік етуге қабілетті саңырауқұлақ Cephalosporium acremonium өнімінен алады.
Цефалоспориннің құрылысының ерекшелігі β- лактамдық және дигидротиазинді циклден тұратын олардың молекуласында бициклдік жүйесі бар. Бүйірлі тізбегі бар цефалоспориндер: жетінші және төртінші (С-7 және С-3) көміртегі атомында.
Бұл қосылыс жоғарғы антибиотиктік активтілікке ие. Өзінің қасиеті бойынша пенициллинге жақын, бірақ пенициллиназаға сезімтал. Берілген қасиетіне қарамастан, табиғи цефалоспориндер медицинада қолданылмайды. Табиғи С цефалоспориннің химиялық модифицирленген аналогы химиялық терапияда үлкен мәнге ие. Соның негізінде мыңдаған жартылай жасанды цефалоспорин алу, олардың ішінде жоғарғы эффективті және іс-жүзінде бағалы препараттар (цефалотин, цефалоридин, цефалоглицин, цефалексин және т.б.) табылады. Екі жақты бүйірлі тізбекпен (С-7 және С-3) жүретін антибиотиктің химиялық модифицирленген молекулаларын жартылай жасанды цефалоспориннің үлкен санын алу.
С цефалоспорин молекулаларының негізгі модификациялау жолы (С-7) әртүрлі ацилді радикалмен 7-аминотоптары аминоадипильді радикалының орналасуы саналады. 7-АЦҚ химиялық модификациялау үшін 7-аминоцефалоспоран қышқылы болып саналады.
7-аминоцефалоспоран қышқылдарын алуда С цефалоспорин химиялық өңдеу нәтижесінде іске асырылады. Бесхлорлы фосфордың әсерінен өзгеруімен оңай гидролизденетін аминохлорид. С цефалоспориннің гидрогенизациясының нәтижесінде аминоадипильді радикалды ыдырату жолымен С дезацетоксицефалоспорин алады, 7- аминодезацетоксицефалоспоран қышқылы (7-АДЦҚ) пайда болады:
7-АДЦҚ сонымен қатар, жартылай жасанды цефалоспоринді алуда негіз бола алады. С цефалоспаринге С цефамицин антибиотигі жақын Str. сlavuligereus актиномицеті пайда болады.
С цефамицин грам оң және грам теріс микроорганизмге қарағанда жоғарғы биологиялық активтілікке ие, β- лактамазалар әсеріне төзімді. С цефамицин негізінде эффективтілігі жоғарғы жартылай жасанды препрат цефоксин алынған.
7-АЦК негізінде жартылай жасанды препарат алынғандарды цефалотин, цефалоридин, цефалоглицин және 7- АДЦҚ негізінде цефалексин, цефрадин деп атаған.
Соңғы жылдары жаңа химиялық модифиция цефалоспорин алынған, солардың ішінде цефапарол, цефатризин, цефамандол, цефакситинге үлкен қызығушылық тудырады.
Фумагиллин- саңырауқұлақ антибиотигі полиен тобының қосылысына жатады, ерекшелігі болып (-СН═ СНСН═ СНСН═СНСН-) қос байланыстың жүйелері саналады. Фумагиллин Aspergillus fumigatus культурасымен пайда болады.
Антибиотик бактериофагтарды, стафилококктарды жоюға қабілетті, амебаның (Entamoeba histolitiсa) кейбір түрлері Nosema apis, Plasmodium gallinaceum белсенді қарсы тұра алады, бірақ іс-жүзінде бактерия және саңырауқұлаққа әсер етпейді.
Фумагиллин амебамен ауру тудыратынға емдік ретінде қолданылады, ара ауруларына (Nosema apis қоздырғыштар) профилактика ретінде қолданылады.
Гризеофульвин – препараты оттегін құрайтын гетероциклді қосылыс тобына жатады. Антибиотик зең саңырауқұлағымен Penicilium: P.nigricans, P. urticae, P patulum , P.grisiofulvum туысынан алынған антибиотик. Көптеген тері, шаш ауруларын емдеуге кеңінен қолданылады. Ашытқылар қоздыратын кандидамикоз ауруына бұл препарат қолданылмайды.
Бұл микроорганизмнің көмегімен пайда болатын табиғи құбылыс. Бұлардың ішінде гризеофульфинмен қатар хлорамфен икол,хлортетрациклин, эрдин, геодин, калдариомицин және т.б. қосылған.
Антибиотиктің молекуласы (А,В және С) үш сақинадан тұрады. Гризеофульвин саңырауқұлаққа қарсы жоғарғы биологиялық активтілікке ие, соның ішінде хитин қабықшасы бар. Бұл токсиндігі аз препарат. Trichophyton rubrum саңырауқұлағымен тудыратын тері және тырнақ ауруларына қарсы емдеуге жақсы әсер етеді.
Трихотецин –О-гетероциклдің бірнеше құрамын құрайтын антибиотик тобына жатады. Бұл антибиотик Trichothеcium rosem саңырауқұлақ розеин культурасымен бірге түзіледі, сонымен бірге кейбір саңырауқұлақ түрлерімен бірге пайда болады.
Трихотецин күшті антифунгальды әсер етеді, әсіресе кейбір Penicillium туысына жататынға қарсы әсер етеді. Ол ветеринарияда ауыл шаруашылық жануарларының ауруларына қарсы қолданғанда оң нәтиже береді.Патогенді саңырауқұлақпен пайда болатын (трихофитоз ірі қара малда), сонымен қатар Fusarium, Penicillium, Aspergillus туысынан өсімдік шаруашылығында фитопатогенді саңырауқұлаққа қарсы қолдағанда оң нәтиже береді.
Трихотецин антибиотикке қатысып Penicillium сhrisogenum және Aspergillus niger мен продуцирлейтін трихотециназа ферментімен инактивтеледі.
Нистатин – кандидамикоз ауруына қарсы қолданылғанда жақсы нәтиже беретін антибиотик. Бірқатар микроорганизмдер антибиотиктерді үзбей қолданғанда оған төзімділігін көрсетеді. Кейбір антибиотиктер мұндай жағдайда микробтардың өзіне жем болады. Мұндай кезде антибиотиктер мен химиялық дәрі-дәрмектерді қосып қолданса жақсы нәтиже алуға болады. Кейбір микробтар антибиотиктерді бүлдіретін ферменттер түзеді.
Микробтарға жойқын әсер ететін заттарға лизоцим жатады. Оның өзі аздап сілтілі реакциялы ақуыз. Әсіресе ауру қоздырғыш микробтарға – сіреспе вибриондары мен сібір жарасын қоздырушыларды қырып жіберетін қасиеті бар. Лизоцим сілекейде, көз жасында қан сарысуында, сүтте, тауық ақуызында, балық уылдырығында кездеседі.
Фитонцидтер - өсімдіктер тіршілігі барысында түзіледі де, бактериялар мен саңырауқұлақтарға жойқын әсер етеді. Өсімдіктердің бұл қасиетін алғаш рет Б.Т.Токин ашқан болатын. Фитонцидтерді шапшаң бұзылатын өнімдерді сақтау мақсатында қолдану кеңінен сыналуда. Сондай-ақ антибиотиктерді де тамақ өнеркәсібінде қолдану қолға алынады. Оларды балық, құс өнімдерін, ашытқы өндіру зауыттарында зиянды микробтарға қарсы қолданды. Антибиотиктерді тамақ өнеркәсібінде пайдалану экономика жағынан көп пайда келтіре алады.
Микробтардың кейбір антибиотиктердің әсеріне төзімділігі пайда болды. Микробтардың кейбіреуі белгілі антибиотикке өте сезімтал болды. Пенициллинге төзімді микробтар таратқан жұқпалы ауруды мұндай антибиотикпен емдеп жазуға болмайды. Стафилококк туберкулез қоздырғыштары, ішек таяқшасы антибиотиктерге төзімділік мәселесі өте маңызды болды. Антибиотикті өнеркәсіптік жағдайда биологиялық синтез нәтижесінде алады.
Антибиотик продуцентінің дамуының екі фазалы сипаты
Антибиотиктік заттың микроорганизм-продуцентінің даму процесі екі фазалы сипаттамасы бола алады.
Дамудың бірінші фазасында (триптофан, немесе өсудің баланстау фазасы) антибиотик продуцентінің культурасы сипатталады, биомассаның тезірек жиналуы жүреді, субстраттың негізгі компонентін қарқынды тұтыну жүреді (көміртегі көзі, азот, фосфор және т.б.) ортаның рН мәнінің төмендеуінің нәтижесінде қышқыл өнім пайда болады. Бұл аралықта антибиотиктің биосинтезі болмайды немесе азырақ мөлшерде іске асырылады.
Екінші фаза (идиофаза - өсуді баланстамайтын фазасы). Екінші фазада организмнің дамуы және жаңа жасушаның пайда болуы жүреді, культурада автоматы процестер асып түседі және жалпы биомассаның төменедеуіне әкеледі. Орта өнімінің алмасумен байытылады және автолиз жасушаның өнімімен, рН мәні шамалы өседі, антибиотик биосинтезінің қарқынды процесі жүреді. Бұл процесте антибиотик биосинтезіне қатысатын ферменттің дерепрессиясы жүреді.
64 Cурет – Жасанды ортада Streptomyces fradiae 3535 даму процесі
және неомициннің пайда болуы ( Ваксман бойынша, 1953):
1 – глюкоза, 2 – мицелий, 3 – рН мәні, 4 – неомицин.
Культура продуцентінде антибиотиктің қарқынды пайда болуы, микроорганизм жасушасының даму кезеңінде ортада негізгі бастапқы компоненттер болмайды, бірақ организмде зат алмасуда өніммен байыту және оның автолизінің өнімімен жүреді. Демек, Слугин және Горскойдың (1973) мәліметі бойынша екінші фазаның соңында стрептомицин продуцентінің дамуы культуральды сұйықтықта минералды (күлді) элементтен басқа ақуыз, нуклейн қышқылы, амин қышқылы, полисахаридтер және басқа заттар табылады.
Екі фазаның даму принципі, антибиотиктік заттың микроорганизм –продуцентінің көбісі культураның қалыпты дамуы үшін сипатталған демек, егіс материалын вегетативті жасуша түрінде 24 сағаттан көп емес немесе спора түрінде қолданғанда периодты культурада организм үшін дамиды.
Антибиотикті өндірісте алу
Антибиотиктер медицинада, ауыл шаруашылығында және басқа салаларда кеңінен қолданылады, осы биологиялық активтік зат антибиотикті көлемді масшабта алу алға қойған. Мұны шешу үшін көлемді антибиотик өндірісін құрумен орындалады.
Антибиотик өндірісі негізінде тізбектелген сатылардан тұрады: жоғарғы өнімділікті штамм-продуцентін алуды өңдеу; антибиотик продуцентін қолайлы жағдайда культивирлеу; сол заттың максималды биосинтезі; антибиотикті алуға және тазартуға сәйкес әдісті іс жүзінде ендіру; дайын препаратты құру және оның сапасын бақылау.
Атибиотикті алудың өндірістік әдісі – бір қаттар технологиялық сатыларды қосқанда, күрделі көп сатылы процесс.
Егіс материалын және антибиотик продуцентін культивирлеуге арналған қоректік ортаны дайындау (1-ші саты).
Қоректік ортаны дайындау.Антибиотиктің әрбір продуцентіне арналған және алынған штамға қолайлы орта өңделеді, ол келесі сатылардың талабын орындауы қажет:
- продуцентің жақсы өсуін қамтамасыз ететін және антибиотиктің барынша максималды пайда болуын;
- компоненттердің арзан және оңай табылуын құрастыру;
- фильтрлену қабілетінің жақсы болуын;
- антибиотикті бөліп алу және тазарту әдісін қолдануда экономика жағынан тиімдісін және эффективтілігін қамтамасыз ету;
Залалсыздау процесі екі негізгі әдіспен іске асырылады: периодты және үздіксіз.
Периодты культивирлеу әдісі -көлемі азырақ ортамен жұмыс жасауда қолданылады және ортаны белгілі температураға дейін (120-1300С) ферментерде немесе залалсыздағыш қазанда қыздырады, 30-60 минут ұстап тұрады, содан соң ортаны 27-300 С температурада салқындатады.
Үздіксіз культивирлеу әдісі - үлкен көлемді қоректік ортаны залалсыздауда қолданады. Арнайы сосудта дайындалған ортаны насостың көмегімен залалсыздау колонкасына береді, ол арқылы (будың қысымы шамамен 5 атм) өткір бу өтеді. Буды саңылауы бар ішкі құбыр бойымен жоғарыдан береді, сол саңылаудан ортаға бу келіп түседі және оны тез қыздырады.Орта құбырдың төмен жағынан беріледі және ішкі құбырдың бойымен спирал тәрізді жылжиды.
Ортаны залалсыздаудың қажет температурасына дейін ( шамамен 130 0С) бағанада қыздырады, одан орта арнайы аппарат ұстағышқа келіп түседі, сол жерде 125-1300 С температураға дейін қоспаның белгілі құрамына байланысты (5-10 минут) ұстағышта тұнады. Ұстағыштан орта жыланша тоңазытқышқа келіп түседі. Мұнда 30-35 0 С дейін салқындатады және ферментерге келіп түседі.
Залалсыздаудың периодты әдісіне қарағанда үздіксіз әдістің бірқатар артықшылығы бар: процесті автоматты түрде реттеп отыру мүмкіндігі, ортаны тез әрі тегіс қыздыру, ортаны толық залалсыздандыруды қамтамасыз ету және басқа да факторлар. Субстраттың жеке компоненттері ретінде термобильді заттарды қолданғанда, оларды негізінен жоғарғы режимде жеке залалсыздандыру қажет.
Егіс материалын дайындау – антибиотик алу әдісінің биологиялық цикліндегі өте маңызды операциялардың бірі. Егіс материалының саны мен сапасы, культураның ферментерде дамуы мен антибиотик биосинтезі анықтайды. Антибиотик продуценті әдетте микроорганизмдердің жоғары физиологиялық активтілігін қамтамасыз ете алатын құрамы бай ортада өсіріледі.
Антибиотик биосинтезі (2-ші саты)
Биосинтез стысы, антибиотикті алу процесіндегі негізгі биологиялық саты болып саналады. Оның мақсаты антибиотиктің продуценті антибиотик биосинтезінің максималды деңгейін қамтамасыз ете алатындай жағдай жасау. Биосинтез сатысының эффективтілігі антибиотиктің түзілу деңгейіне байланысты, ол организмнің генетикалық ерекшелігімен, қоректік орта құрамымен, продуценттің даму режимімен анықталады. Сондай-ақ ол антибиотик заттардың максималды түзілу уақытына, орта компоненттерінің құнына тағы сол сияқтыларына байланысты.
Микробиологиялық өндірістің қазіргі даму жағадайындағы тиімді әдісі, антибиотиктердің микроорганизм – продуценттерін немесе басқа да биологиялық активті қосылыстарын өсіретін түптік культивирлеу әдісі болып отыр. Антибиотик өндірісінде микроорганизм-продуценттін немесе биологиялық активтік затты культивирлеуде үздіксіз және периодты әдіс қолданылады.
Ферментерлер. Өндіріс көлемінде антибиотиктерді алу үшін герметикалық жабық арнайы ыдыстар немесе микроорганизм-продуценттерін түптік культивирлеуді қамтамасыз ететін ферментерлер қолданылады.
Ферментер – антибиотикті өндірістік масштабта алуға арналған продуцентерді түптік культивирлеуге арналған арнайы герметикалық жақсы жабылатын аппарат.
65–сурет Антибиотик продуцентін түптік әдіспен өсіруге арналған ферментер:
1-аппараттың корпусы; 2-жылуалмастырғыш; 3-термометр гильзасы;
4-барбатер; 5-валды орталықтандыруға арналған тартпа;
6-араластырғыш вал; 7- табаншалы араластырғыш ; 8-ферментер тіреуі;
9-валдың біріктіргіш муфтасы; 10-араластырғыштың жетегі; 11-мотор.
Ферментер-атибиотик биосинтезін және микроорганизм продуцентін түптік культивирлеуде жақсы жағдай жасайтын күрделі аппарат: культураны жақсы аэрациялауға және араластыруға арналған құрылғысы бар, ферментерде қажетті темперутараға дейін қыздыруға арналған, сонымен қатар бақылаушы өлшегіш аспабы бар аппаратпен жабдықталған. Соңғы кездері бақылаушы автоматты жүйемен қамтамасыз етілген ферментер шығарылуда.
Ферментерде культураны аэрациялауға, залалсыздандырылған ауаны беру нәтижесі арнайы қондырғы барбатер арқылы жүргізіледі, сонымен қатар культуральды сұйықтықты араластыру әр түрлі типтегі бұлғағышпен орындалады.
Соңғы жылдары антибиотик өндірісінде культуральды сұйықтықты төменгі жиілікті дірілмен араластыру экономика жағынан тиімді екені байқалуда.
Антибиотик продуцентінің жақсы өсуі үшін оптимальды температураны ұстап тұруға және олардың жоғары физиологиялық – биохимиялық активтілігін көрсететін ферментерге жейде немесе жыланша жүйесі қамтамасыз етіледі. Жыланша сондай-ақ залалсыздандыру процесіне буды беру үшін және салқындатуға арналған суды жіберу үшінде қолданылады.
Организмнің тіршілік ету барысындағы негізгі процестерді бақылауға, культуральды ортаны араластыру жылдамдығын реттеуге, ферментердің ішіндегі белгілі деңгейде температураны, ортаның рН-ын ұстап тұруға, берілетін ауаның мөлшерін, қысымын және басқа да параметрлерін жүйелеп отыруға мүмкіндік беретін бақылаушы - өлшегіш қондырғының көмегімен іске асырылады. Организмнің дамуы барысында орта құрамындағы азоттың мөлшерін автоматты түрде анықтауға мүмкіндік беретін қондырғылар қолданылады. Ферментер культураның жақсы дамуы үшін қажетті қосымша қоректік заттарды салатын, инокуляторға ауыстыратын құралдармен, көбік сөндіргішпен және сынама алуға қажетті қондырғылармен жабдықталған.
Өндірістік жағдайда антибиотиктерді алу үшін сыйымдылығы әртүрлі 500 л-ден 50-100 м3 дейінгі және одан да үлкен ферментерлер қолданылады. Өндірістік ферментермен олармен жұмыс жасайтын барлық олардың коммуникацияларын қыздырылған бумен залалсызандырады. Аэрацияға қажетті ауаны шыны мақтамен немесе активтендірілген ағаш көмірімен толтырылған арнайы фильтр арқылы залалсыздандырылады.
Талшықты фильтрлерді қолдану (шыны мақта тәрізді) кеңінен таралған және ауаны механикалық залалсыздау әдісі экономика жағынан тиімді.
Фильтрге бактерия клеткаларының немесе спораларының ауа ағымымен енуі ауаның қозғалыс жылдамдығына байланысты. Бактерия клеткаларының немесе спораларының ауа ағымымен енуі ауаның ағу жылдамдығына байланысты.Фильтрді буып түю тығыздығына байланысты ауаның жылдамдығы (1,5 м/с) аспауы керек.
Егіс материалын дайындау - көп сатылы процесс. Микроорганизмдерді алдын – ала агарлы ортада, пробиркада өсіріп, содан соң пробиркадан сұйық қоректік ортасы бар колбаға егеді және әрбір генерация үшін 2-3 тәулік бойы шайқағышта түптік культивирлеуде екі генерация жүргізеді. Культураның (колбадағы) екінші генерациясынан шағын (10л) инокуляторға егу жасайды, ал содан соң жақсы өсіп – жетілген культураны үлкен инокуляторға (100-500л) ауыстырады, осыдан барып басты ферментерге егуді жасайды. Басты ферментерге егу жасау үшін егіс материалының (инокуляттың) 5-тен 10-ға дейінгі көлемдік пайызын қолданады.
Антибиотиктің микроорганизм - продуцентінің ферментерде дамуы
Микроорганизмнің ферментерде өсу процесінің барлық сатысында қатаң бақылау жүріледі, өте нақты антибиотиктің микроорганизм -продуцентін өсіру жағдайына өңделген регламент жасалды. Әсіресе берілген культивирлеу температурасын сақтауға, ортаның қышқылдық рН- сақтауға, организмнің субстратының негізгі қоректік компоненттерін тұтынуына баса назар аударылуда, антибиотиктің пайда болуы бақылануда.
Ферментерде продуценттің өсуі кезінде көбік сөндіру процесіне көп көңіл бөлінеді. Мол мөлшерде көбіктің түзілуінің басты себебі мол мөлшерде ауаның берілуінен ол ферментердегі антибиотик продуцентінің даму процесінің жүруін бұзады. Негізігі көбіктің пайда болу себебі ортаның құрамында ақуызды заттардың болуында және оның жоғары тұтқырлығы биомассаның түзілуіне әсер етеді.
Антибиотиктердің түзілуі кезінде ферментердегі көбікті сөндіру үшін беттік активтік заттар: өсімдік майларын (соя, күнбағыс) жануарлар майларын (кашалат майы), ал кейде минералды майлар (вазелинді, парафинді) және жоғарғы май қышқылы қолданады. Кейде көбік сөндіруге арнайы синтезделген заттар (силикон, диазобуталкарбон және басқа қосылыстыр).
Көптеген заттар (майлар, спирттер және т.б.) көбік сөндіргіштер антибиотикке қоректендіргіш көміртегі көзі ретінде қолданады. Мұндай кезде антибиотиктің шығымының жоғарылауы бақыланады. Бірақ көбік сөндіргішті қосқанда оттегінің еру жылдамдығы төмендейді, бұл микроорганизмдердің дамуына және оның биосинтетикалық активтілігіне кері әсерін тигізуі ықтимал.
Кейде механикалық көбік сөндіргіш қолданылады (арнайы құбыр арқылы көбікті сору, бумен немесе газ көпіршікті ыдырату) және аэродинамикалық қолданылады.
Культуральды сұйықтықты алдын – ала өңдеу (3-ші саты)
Антибиотиктің микроорганизм- продуцентінің даму процесінде көп жағдайларда бұл зат клеткадан қоршаған ортаға толығымен бөлініп шығады.
Бірақ кей жағдайда антибиотиктің бір бөлігі культуральды сұйықтыққа бөлінеді, ал басқа бөлігі клетка ішінде сақталады. Бірқатар антибиотик продуцентері толығымен клетка организмінде құрайды.
Антибиотиктік заттар жиналғандығына байланысты оны бөліп алу үшін тиісті тәсіл қолданылады. Егер антибитик культуральды сұйықтықта жиналса, онда оны сұйық фазамен араласпайтын еріткіштермен экстракциялау әдісімен немесе ерімейтін қосылыс түрінде тұндыру әдісімен немесе ион алмастырғыш тұздармен сорбирлеу әдісімен бөліп алады.
Антибиотиктерді микроорганизмдер клеткасынан органикалық еріткіштермен экстракциялау көмегімен бөліп алады. Егер антибиотик культуральды сұйықтық құрамында және продуцент клеткасында да болса, оны бөліп алудың бірінші кезеңі антибиотикті фазаға ауыстыру: алдымен тұнбаға ауыстырады, ал содан соң оны изолирлейді. Ол үшін культуральды сұйықтықтағы антибиотикті және клетканы антибиотиктік заттармен тұнбаға ауыстырады, сосын антибиотикті экстрагирлейді.
Нативті ерітіндіні биомассадан және өлшенген бөлшектерден фильтрлеу әдісімен немесе центрифугалау арқылы бөледі.
Культуральды сұйықтықты жақсы фильтрлеу үшін (қышқылмен немесе жылы коагуляциямен, әр түрлі қоспаларды қосып электролитпен өңдеумен) жүргізеді. Фильтрлеу процесі үшін әр түрлі фильтрлеуші аппараттар қолданылады: фильтр-пресс, нутч-фильтр, друк-фильтр, центрифуга, сепараторлар. Бірінші аппарат вакууммен жұмыс жасайды, екінші аппарат жоғарғы қысыммен фильтрлеуші сұйықтықпен жұмыс жасайды. Бөлшектерден сұйықтықты бөліп алуда кең таралған центрифугирлеу әдісі қолданылады. Егер сұйықтықты беру жылдамдығын дұрыс таңдаса (15000 айн / мин.) жақсы нәтиже береді . Мицелия мен бөлшектерді бөлу сондай ақ сепараторда жасалады. Сепаратордың барабанының айналу жылдамдығы 7000-7500 айн/ мин.
Антибиотикті бөлу және тазарту (4-ші саты)
Антибиотиктің түзілу процесінде культуральды сұйықтықта қолданылмаған ортаның компоненттері бөлінеді, әртүрлі зат алмасу өнімдері бөлінеді, ол клетканың автолиз өнімімен байытылған. Қоспаларды бөліп алу антибиотиктерді химиялық тазартудың бірінші және маңызды сатысы.
Химиялық тазартуда бірқатар процестер қосылады: антибиотиктердің дайын тазартылған препаратты кепкенше нативті ерітіндіде өңдеу. Бұл сатыда антибиотиктің қасиетіне, оның химиялық құрылысына және негізгі жиналу орнына байланысты бөліп алу және тазарту әдісі қолданылады. Негізгі әдіс есебінде экстракция, тұндыру, ион алмасу, материалдарды сорбциялау, булау мен кептіру қолданылады.
Экстракция әдісі.Антибиотикті әртүрлі қоспалардан тазарту мақсатында оны бірнеше еріткіштен, екіншісі еріткішке ауыстыру перекристаллизация алдын – ала тұндырумен жүргізіледі. Мұндайды перекрисаллизация деп атайды.
Ион алмасу сорбциясы. Бұл әдіс тиісті ион алмасу шайыры бар түтік арқылы химиялық табиғаты бойынша қышқылдар, негіздер немесе амфотерлі қосылыстар болып табылатынан, антибиотиктердің сулы ерітіндісін өткізеді, сол кезде олар түтіктегі шайырға сорбцияланады, ал кері зарядты бір бөлігімен ион алмасу шайыры арқылы қайта өткізіледі. Мұндай кезде қоспа шайырда тұнады, ал ерітінді тазартылған антибиотик түтіктен шығып кетеді.
Тұндыру әдісі. Тұндыру әдісі антибиотиктерді органикалық немесе неорганикалық заттармен тұнбаға түсетін қоспаны бөліп алу мақсатымен байланыстыру негізделген.Алынған тұнбаны фильтрмен центрифугирлеумен нативті ерітіндіден бөліп алады, жуады және кептіреді, содан кейін пайда болған қоспаны ыдыратып, антибиотикті экстрагирлейді немесе қайта тұндырады (кристаллиздейді). Антибиотикті химиялық тазарту әдісі концентрлеу болып саналады, демек жоғарғы вакууммен, ерітіндінің үлкен бөлігін айдау жолымен орындалады.
Қолданылатын бөлу әдістері мен химиялық тазарту, сондай-ақ құрал – жабдықтар мен қолданылатын реактивтердің сапасы өте маңызды, ең алдымен алынатын антибиотиктің сапасын және оның шығымын арттыру үшін қажет.
Дайын өнімді бөліп алу,дәрілік формасын дайындау, буып–түю(5-ші саты)
Медициналық тәжірбиеде қолданылатын антибиотиктерге қойылатын талаптың өте жоғары екендігі баршаға мәлім. Антибиотиктерді алу, дәрілік формасын дайындау, буып – түю асептикалық жағдайда жүргізіледі. Антибиотиктерді бөліп, химиялық тазартуды өткізгеннен кейін оны кептіріп, алынған препараттан бос және байланысқан суларды жою қажет. Өндірістің антибиотиктерді алуда жаңа заманғы сатысында препараттарды кептіру үшін әртүрлі кептіргішті қолдану арқылы вакуум-кептіргіш шкаф немесе басқа әдіспен жүргізіледі. Антибиотикті лиофильді кептіріп алу кеңінен таралған, ол төменгі температурада (-8, -12 0С ) жүргізіледі.
Дайын алынған антибиотик толығымен биологиялық және фармакологиялық бақылаудан өтеді.
Биологиялық бақылау дайын препараттың залалсыздығын анықтауға мүмкіндік береді. Ол үшін екі әдіс қолданылады. Алғашқы әдіс антибиотиктің инактивациясымен және оны тиісті қоректік ортаға егумен байланысты. Екінші әдіс антибиотиктердің залалсыздығын осы қосылыстардың көпшілігінің биологиялық активтілігінің биологиялық инактиваторлары болмағандығынан анықталады. Сондықтан тексерілген препараттардан оларға тұрақты микроорганизмдердің формалары табылған. Ескере кету керек, дайын антибиотиктің залалсыздығын продуцентің дамуының барлық сатысында залалсыздалған жағдайды жұмыс жасауды қамтамасыз болып саналады.
Фармакологиялық бақылау. Препарат улылығына, потогенділігіне және басқа да организмнің тіршілігіне маңызды функцияларға кері әсеріне тексерудің барлық сынағынан өтсе, онда оны медициналық тәжірбиеде қодануға рұқсат етіледі.Препарат әр түрлі жануарларда оның улылығы және токсинді сақталуы зерттеледі ( қанның құрамына бөлінгеннен, тыныс алудан,орталық жүйке жүйесінен және т.б.). Өте улылығын білдіретін көрсеткіші антибиотиктік заттардың сапасы. Антибиотиктердің қолдануға болатын мөлшеріне (МПД максимально переносимую дозу), зерттеу жүргізілген жануарлардың 50 %-ы қырылатын мөлшерін (LD50) және барлық жануарларды қырып жіберетін мөлшерін (LD100) анықтайды. Препарат жан – жақты тексерудің барлығынан өткеннен кейін ғана тәжірибеде қолдануға ұсынылады. Содан соң буып түюге ұсынылады.
Жартылай синтетикалық антибиотиктерді алудың өндірістік әдісі
Белгілі антибиотиктердің әртүрлі модификациясын алу үшін бастапқы препараттармен салыстырғанда бағалырақ қасиетіне ие препараттарды алу, жартылай синтетикалық антибиотиктер өндірісі деп аталады. Биосинтез нәтижесінде бастапқы антибиотиктерді (пенициллин, цефалоспорин,тетрациклин,рифамицин) алады, кейіннен олар химиялық модификацияға ұшырайды.Жартылай синтетикалық пенициллинді алуда 6-аминопенициллан қышқылын қолданады.
6-аминопенициллан қышқылын алу.
6-аминопенициллан қышқылын үш әдіспен алады:
1) предшественикті құрамайтын ортада пенициллин продуцентінің дамуы негізі;
2) бензилпенициллинді химиялық өңдеу арқылы(гидролизбен);
3) бензилпенициллинді ферментативті гидролиздеу арқылы.
6-АПҚ алудың ең тиімді әдісі – химиялық әдіс.Мұнда бензилпенициллинді бес хлорлы фосформен өңдеу арқылы оңай гидролизденетін қосылыс алады, одан кейін 6-АПҚ алады. Бұл жағдайда 6-АПҚ шығымы 95%-ды құрайды.
6-АПҚ алудың рациональды әдісі деп пенициллин молекуласында ферментативті гидролизін айтуға болады. Пенициллин ферменті бензилпенициллин молекуласының гидролизін іске асыра отырып 6-АПҚ және фенил сірке қышқылын түзеді.
6-аминопенициллин қышқылы іс – жүзінде антибиотиктік активтілігінен айырылған.
Пенициллинацилаза микроорганизмдердің бірнеше түрімен, соның ішінде пенициллинді продуцирлейтін саңырауқұлақтармен де түзе алады. Бактериялар мен проактиномицетер түзетін фермент, пенициллиннің өзге түрлерімен салыстырғанда бензилпенциллинді жылдамырақ гидролиздейді.
Қазіргі таңда 6-аминопенициллан қышқылын иммобилиздейтін пенициллинацилазаның көмегімен алады, ол өнімнің жоғары шығымы мен жоғарғы тазалық деңгейін қамтамасыз етеді.
Кеңес Одағы кезіндегі ғалымдар 7-аминоцефалоспоралық қышқылын амилаза ферментінің әсерімен алуды тиімді әдісі деп анықтады.
7-АДЦҚ алу ацетокси тобының цефалоспорин ыдырауымен байланысты. Гидрогенизация нәтижесінде антибиотик молекуласы палладияның қатысуымен дезацетоксицефалоспорин С түзілді, одан кейін аминоадипиальды радикалды (С-7-де) алып тастау арқылы 7-аминодезацетоксицефалоспоранды қышқылын (7-АЦДҚ) алады. 7-АЦДҚ-нын экстераза ферментінің көмегімен биокатализ арқылы да алуға болады.
Сонымен, цефалоспорин молекуласының химиялық модификациясы, екі бүйірлі тізбек – С-7 мен С-3 бойынша жүре алады, осы туындырларды көбірек алуға мүмкіндік береді.
Бағалылығы жоғары жартылай синтетикалық препарат медицинада іс жүзінде кеңінен қолдануда.
7 кесте-Бағалы жартылай синтетикалық препараттар медицинада қолданылатынды келесідей атауға болады
Препараттың аталуы |
Антибиотик, ненің негізінде алған препарат |
Метациклин (рондомицин), доксициклин |
Окситетрациклин |
Миноциклин |
6-Деметилтетрациклин |
Рифампицин |
Рифамицин |
Ампициллин,оксациллин, карбенициллин,нафицилин, метициллин |
Бензилпенициллин |
Цефалотин,цефалоридин, цефалоглицин,цефалексин, цефрадин,цефатризин,цефамандол |
Цефалоспорин С |
Өнеркәсіптік жағдайда антибиотиктің пайда болуына микроорганизмнің қабілетінің жоғалуы
Антибиотиктің микроорганизм- продуценті өнеркәсіптік жағдайда даму сатысында сондай-ақ систематикалық қайта егуде культураны қамтамасыз ету үшін көбінесе антибиотиктің пайда болу қабілетін жоғалтады немесе оны тез арада төмендетеді.Мұндай қажетсіз жағдайлар екі негізгі факторлармен байланысты: штамдардың спонтанды диссоциациясы және фаголизис.
Спонтанды диссоциация. Микроорганизмдер культуралары өзінің кұрамы бойынша гетерогендер және морфологиялык, физиологиялық және боиохимиялық қасиеттермен қатар антибиотик биосинтез деңгейі бойынша ажыратылатын бір қатар көптеген варианттардан тұрады. Спонтанды мутация нәтижесінде аз активті варианттар пайда болады. Антибиотиктің микроорганизм - продуценті өнеркәсіптік жағдайда даму периодында немесе оны сақтау процесінде ол бірқатар варианттарда спонтанды диссоциациялануы мүмкін, олардың кейбіреулері антибиотиктің пайда болуына қабілетсіз. Осылайша грамицидин С культурасын алу кезінде Васіllus brevis var.G, В, тез арада оңай R,S,Р+ және Р- варианттарында диссоциацияланады. Пайда болған диссоцация варианттарының (R, S ,Р+ жэне Р-) әр қайсысы бөлекше немесе толығымен кез-келген басқа варианттарға айналуы мүмкін. Дегенмен, грамицидин С пайда болу қабілетіне тек екі варианттың: R,Р+ мүмкіндігі бар.
Диссоциация процесі (R вариант) тұрақты жүреді, нәтижесінде культурада Р+ және R варианттарымен қатар грамицидин С биосинтезіне қабілеті жоқ, S және Р- варианттары жиналады. Штаммды дұрыс емес сақтағанда, культураның «туылуы» пайда болады және антибиотиктің шығымы тез арада төмендейді.
Фаголизис. Антибиотиктерді және бәрінен бұрын актиномицеттермен қалыптасатын антибиотиктерді өнеркәсіптік жағдайда алу кейде актинофаг (фаголизис) әсерінен антибиотик продуценттерінің жасушаларының лизисі жүреді.Бұл культураның өсуінің толык тоқтауына және антибиотиктердін пайда болу процесінің тоқтап қалуына әкеледі. Фаголизис стрептомицин, новобоции, эритромицин, тетрациклин және тағы басқа антибиотик өндірісінде байқалады. Фагтің жұғуынан лизогенді культураның антибиотиктің биосинтез процесінде жүруі мүмкін.Антибиотикті өнеркәсіптік жағдайда алудың кейбір сатыларында фаголизистің енуі арқылы болады.
Антибиотикті өнеркәсіптік жағдайларында алу фагті инфекциялармен күресудің келесі әдістерін қолдану тиіс:
1. Өндірісте арнайы алынған фаголизиске тұрақты культураны қолдану. Бұл таңдау әдісі микроорганизмде фагтың әсері арқылы варианттың пайда болуының арқасында соның ішінде фагқа тұрақты екені байқалады.
2. Өндірістік цехтарда, лабораторияларда кең таралған фагпен систематикалық күрес. Әдетте осы мақсатқа фагты өлтіретін затты қолдану (гипохлорид, хлорлы қышқыл тұздар тағы басқа) және бөлмені, құрал - жабдықты дезинфицирлеуші әдісті қолдану арқылы жүзеге асырылады.
3. Өндірістік культураның антибиотик продуцентін, фаг инфекциясынан корғау. Бұл қоректік ортаны, аппаратураларды, коммуникацияны, құралдарды қатаң түрде антибиотик алудың барлық сатыларында залалсыздау процесі іске асырылады. Көрсетілген әдісті қолдану барысында антибиотик өнеркәсібіндегі культура продуценті лизиске қауіпсіз екендігі қамтамасыз етілген.
Антибиотикті қолдану
Антибиотиктік заттар халық шаруашылығының әр түрлі салаларында, ғылыми зерттеу жұмыстарында кеңінен қолданылады. Олар медицинада, ауыл шаруашылығында, тамақ және консерв өндірісінде, биологиялық зерттеулерде арнайы ингибиторлар ретінде кеңінен қолданылады.
Антибиотик медицинада.Антибиотиктің ашылуынан медицинада бір өзгеріс болды. Емдік пепараттар көптеген жұқпалы ауруларға, жазылмайтын ауру дертіне кеңінен қолданылды. Мұндай ауруларға жаттатындар өкпе ауруы, мененгит, чума сияқты тағы басқалар. Кейбір антибиотиктер қатерлі ісік ауруларының дамуына қарсы қабілеті бар және бір қатар вирусқа қарағанда активтілікті көрсете алады.
Қазіргі таңда медицинада іс жүзінде шамамен жүзге жуық антибиотиктер қолданылады. Бағалы жартылай жасанды препарат антибиотикті алу және іс жүзінде медицинада қолданылу мүмкіндігі кеңею барысында ізденістер жасалуда.
Антибиотикті ауыл шаруашылығында қолдану.
Антибиотиктің медицинада қолданылуымен қатар ауыл шаруашылығында да кеңінен қолданылады. Антибиотик – микробтардың туындысы. Оларды тапқаннан бастап, мал шаруашылығында колдану толастаған жоқ.
Антибиотиктердің аз мөлшерінің өзі, микроорганизмдерге жойқын әсер етеді. Ал малдың көптеген ауруларына олар шипа да бола алады. Химиялық препараттарға қарағанда антибиотиктер бастапқы кезде тек актиномицеттен түзетін. Бертін келе антибиотиктер өсімдіктерден, төменгі сатыдағы саңырауқұлақтардан, малдан табылды.
Антибиотик ауыл шаруашылық жануарларының әртүрлі ауруларына арналған ветеринария препараты есебінде қолданылады.Бұл жағдайда олар медицинадағы сияқты ауыл шаруашылығында да тиімді болады.
Антибиотиктік заттар өсімдіктің ауруын қоздырғыштарға фитопатогенді организмге қарсы қолданылады.
Өсімдік шаруашылығында қолданылатын антибиотикті таңдауда препаратқа келесі негізгі талаптар ұйымдастырылады:
1. Антибиотик, өсімдік ауруын қоздырғыштарға арнайы биологиялық активтілігін көрсетеді;
2. Антибиотик, өсімдік ұлпасына оңай еніп және оның ішінде биологиялық активтілігін көрсетеді;
3.Антибиотиктің емдік мөлшері өсімдікке зиянсыз болуы керек;
4.Антибиотик өсімдік ұлпасының ішінде және бетінде болады, ұзақ уақыт биологиялық активтілігін көрсетеді және топыраққа түсіп тез инактивтеледі; Антибиотикке қойылатын негізгі талап, ауыл шаруашылығында қолданылған, бұл препараттар медицинада іс жүзінде кеңінен қолданылады. Бұл принципиальды жағдай адам баласы үшін патогенді микроорганизмнің резистенттік формасының пайда болу деңгейінің төмендеуін қамтамасыз етеді. Фитопатогенді организмге қарсы күресу үшін әртүрлі антибиотиктер қолданылады.
Гризеофульвин - Penicillum туысынан зең саңырауқұлағынан пайда болады.
Бірқатар фитопатогенді саңырауқұлақ соның ішінде Botrytis cinerea. Helmintosporium дамуын антибиотик тежейді.
Трихотецин топраққа түсіп, трихотециназа ферментімен активтеледі, топрақтың саңырауқұлағымен Fusarium, Aspergillus, Penicllum туысынан пайда болған.
Касугамицин Streptomyces kasugansis продуцирлеуінен келесі құрылысы пайда болады.
Пирикуляриоза күріштің саңырауқұлақ ауруына қарсылығы белсенді, ол Жапонияда кеңінен қолданылады. Pericularia oryzae саңырауқұлағы ауру тудырады.
Полиоксиндер – антибиотиктер, пептидил - пиримидин – нуклеозид қосылысына жататын, саңырауқұлақ активтілігіне қарсы бола алады. Streptomyces cacaoi пайда болады және келесідей құрылысы болады:
Антибиотик Alternаria, Cochliobalus, Pirularia туысына жататын фитопатогенді саңырауқұлақтардың өсуін бәсеңдетеді.
Валидамицин А, фитопатогенді саңырауқұлақ Streptomyces hygroscopicus var.limoneus - күріштің ауруын тудырғыш - Rizoctonia solani пайда болатындар биологиялық активтілікке ие бола алады. Валидамицин А, қосынды формуласы белгілі: С20 Н35 NO13Н2О. Топрақ микроорганизммен антибиотик оңай ыдырайды.
Тетранастин – актиномицет тектес антибиотиктік заттар. Оның продуценті ретінде Streptomyces aureus. Ағаш тұқымының кенесі және паразиттік өрмекшіге қарсы арнайы активтіліккке ие болады.
А және В Гербицидиндер, Streptomyces saganoensis синтездейді, Xanthomonas oryzae күріш ауруын қоздырғыштың дамуын тежейді.
А және В Гербицидиндер химиялық құрылысы бойынша биологиялық активтілігі бойынша тойокамицинге жақын, Str.toyocaensis культурасынан пайда болады.
Елімізде мал азықтық антибиотиктерден тетрациклин мен гризин қолданылады. Бұл антибиотиктерді аса көп тазартпаса да малға зиянсыз. Өйткені мұндай қоспада организмнің өсімталдығын қолдайтын басқа да физиологиялық активті заттар болады.
Сонымен қатар антибиотиктерді аз мөлшерде қолданғанда малдың өсімталдығы жақсаратындығы анықталды. Мұны алғаш рет A.P.Меженков (1943) дәлелдеген болатын. Ол торайлар мен тауық балапандарына тәуліктік рационға күн сайын аздаған мөлшерде азотобактер қосып бергенде, олардың 15–20% қосымша салмақ қосатындығын анықтады. Азотобактер препаратында түрлі витаминдер мен ауксиндер болуына байланысты, ол төлдердің тез жетілуін қамтамасыз ете алады.
Көп жылдық зерттеулердің нәтижесінде мал азығына арнап бірқатар тиімді антибиотиктер табылды. Оларға витамицин, комарин және кормогризин жатады. Бұлар қазір өнеркәсіптік жолмен өндіріледі.
Витамицин – актиномицес ауревертциллус деген сарғыш актиномицеттен алынады. Олар сұлыдан дайындалған қоректік ортада жақсы тіршілік етеді. Препараттың витамицин – А деген тобының әсері күшті. Ол малдың өсімталдығын 50–60% арттырады. Осындай препаратты бордақылауда тұрған малға бергенде, қосқан салмақ 8–15% -ке артқан.
Қомарин – актиномицес ауригинеус актиномицетінен алынады. Ол Каспий теңізі жағалауындағы қиыршық құмнан табылды. Оны мал мен құс рационына қосқанда алынған қосымша салмақ 7–8% артық болды.
Кормогризин – актиномицес гризеус актиномицетінен алынады. Қоректік ортада ол тек гризин ғана емес, басқа да биологиялық активті заттарды (В тобына жататын витаминдерді, амин қышқылдарын, ферменттерді, гормон тектес заттарды) түзеді. Азыққа қосылған бұл препарат мал мен құстың салмағын арттырады, оларды түрлі аурулардан сақтайды.Организмнің өсуіне көмектесетін антибиотиктерден хлортетрациклин, окситетрациклин, гризин, гитромицин, олеандомицин, бациллин – 3, стрептомицин жақсы нәтиже беретіні анықталды.
Антибиотиктердің тиімділігін арттыру үшін оларды азыққа қосып берген пайдалы. Оларды азықтың белгілі түріне ғана арнап қосу жақсы нәтиже береді. Мәселен, шошқаға өсімдік тектес азықтарды антибиотикпен косып бергенде қосқан салмағы 31% артқан. Дәнді азықтарға антибиотиктер қосқанда, малдың қосымша салмағының белгілі бір үлесіне жұмсалатын азық мөлшері азаяды. Құс шаруашылығында антибиотиктер жоғары нәтиже береді. Антибиотиктерді қосу арқылы 1000 тауықтан қосымша 15 мың жұмыртқа өндіруге болады.
Соңғы жылдары мал азықтық антибиотиктер алу үшін микроорганизмдерді спирт заводының қалдығы– бардаға бидай ұнынан жасалған ботқа араластырып, қоректік орта жасап өндіретін болып жүр. Бұдан алынған азықты ВКБ, яғни витаминделген биоцин деп атайды. Оның құрамында 20–30 г биомицин және 10 мг В витамині болады. Сонымен бірге онда 3,2% ақуыз, 7 % май, 34 % азотсыз экстрактивті заттар, 10 % клетчатка кездеседі.
Ал биовит – құрғақ күйіндегі биомицин. Оның бір килограмында 40 г дейін хлортетрациклин, 10–15 мкг В витамині болады. Препаратта 35–40 % ақуыз, 7–10 % май және 8–9 % тұз бар. Ол, әсіресе құс балапандары мен торайларды түрлі аурулардан сақтайды.
Қазір мал және құс шаруашылығында колданылатын кұрама азықтардың барлығына антибиотиктерді үзбей ұзақ жылдар қолданудан мал өнімділігінің төмендеп жүрген жағдайлары да кездеседі. Мұның басты себебі малдың ішек қарнында антибиотиктерге төзімді микроорганизмдердің көбеюінен деп қарау керек.
Антибиотиктерді азыққа қосып бергенде ішек таяқшасы- микробының осы антибиотикке төзімділігі арта бастайды да, препарат өз нәтижесін көрсете алмайды. Егер дәл осындай төзімділік ауру қоздырғыш микробтарға таралса, антибиотиктерді қолдану нәтижесі күрт төмендеп кетеді. Сондықтан мал азығына антибиотиктер қосып бергенде қолдануға қажет мөлшерін қадағалау қажет.
Антибиотик тамақ және консерв өндірісінде.
Тамақ өнімінің бұзылуын тудыратын микроорганизммен күресуде, физикалық және химиялық әдіспен қатар антибиотиктер де қолданылады.
Бірақ бұл мақсатта медицинада қолданылатын антибиотиктерді қолдана алмайды. Бұл ереже осы елде енгізілген және бір қатар мемлекетте және пайда болу процесін ескерумен байланысты және микроб формасының антибиотикке беріктігі таралған.
Антибиотиктің ішінен тамақ және консерв өндірісіне қолданылатын субтилин , низин және басқа түрін атауға болады.
Субтилин Bacillus sibtillis культурасымен пайда болады және полипептид болып саналады. Грамм оң және грамм теріс микроорганизмге қарағанда активті соның ішінде қышқылға төзімді бацилл.
Субтилинді консервлеуде қолдануда жидектерді термиялық өңдеуде жұмсартады, сақтау кезінде витаминді, дәмнің сапасын сақтауда жоғарғы мәнге ие болады.
Низин жоғарғы молекулалы пептид, ал мүмкін төменгі молекулалы ақуыз, Streptococcus lactis пайда болады.
Низин іс жүзінде медицинада қолданылмайды. Оны томат, жасыл бұршақ, түсті капуста және тағы басқа өнімді консервлеуде қолданылады. Ірімшік сақтауда жақсы нәтиже берді.
Антибиотикті өсімдік шаруашылығында, тамақ және консерв өндірісінде қолдануда барлық уақытта арнайы бақылауда ұстап қатаң тексерілуі керек.
Вакцина өндірісі
Адамда, жануарда активті иммунитет қалыптастыруға қабілетті препарат вакцина деп атайды.Вакцинаны патогенді микроорганизмдерден алады және олардың тіршілік ететін өнімін қолданады.
Вакцинаны қолданғанда микроорганизмдердің қорғаныс күшін тұрақтандырады және ауруға сәйкес қоздырғышқа төзімді еместі өңдеуді шақырады. Сондықтан вакцинаны профилактикалық және емдеу мақсатында қолданады.
Вакциналық препараттарды бөлшектеп орау оларды енгізу тәсіліне байланысты (сұйық- пероральды немесе түйме дақталған препараттар, ампуладағы – тері астына арналған немесе бұлшық етке енгізуге арналған) болады. Дайын вакцинаның залалсыздығына, микробты массасының қоюлығына, иммуногендігіне және басқа да қасиеттеріне бақылау жасайды.
Вакцинаны алғаш рет Э.Дженнер ХVІІІ ғасырдың соңында алған. Ол шешек ауруына қарсы (vacca- сиыр) бұзау шешегінің капсуласынан тұратын егуді ұсынды. Аз уақыт ішінде вакцина көп елдерге таралды (соңғы кезде тауық эмбриондарында дайындалды) және бүкіл жер шарындағы шешек ауруын жоюда негіз болды. 1958 жылы Дүние жүзілік денсаулық сақтау ұйымы әлемдегі шешекті бүкіл халыққа вакцинация жасау арқылы жою туралы шешім қабылдады. Бұл имандылық акциясына жылына вакцинаның 150 млн. мөлшерін өндеуге міндеттелген 20 астам дамыған елдер қатысты. Кеңес Одағы кезінде бүкіл Индияны, Ауғаныстанды вакцинамен қамтамасыз етті. Ол туралы жұмыс жасау 1967 жылдың қаңтарында басталды. 1980 жылы Дүние жүзілік денсаулық сақтау ұйымы бүкіл дүние жүзінде шешек ауруының жойылғандығы туралы хабардар етті.
Вакцинаның әрмен қарай дамуы Л. Пастер жұмыстарымен байланыстырды. Пастер сыртқы орта жағдайының өзгеруінің салдарынан микроорганизмдердің вируленттілігінің әлсіреуіне әкеліп соғатынын дәлелдей отырып, активті иммунизацияны ашты. Ол құтыруға қарсы тірі вакцинаны ойлап тапты. Пастер құтырған ит тістеген 9 жасар Ж.Мейстерге алғаш құтыруға қарсы вакцинаны жасады.
Микробтардың вируленттілігін әлсіздендіру негізінде А.Сэбин полиомиелитке қарсы «тірі вакцинаны» алды. Осы вакцинаны Кеңес үкіметінің ғалымдары М.П.Чумаков және А.Смородинцев өндірісте өңдеп, медициналық практикаға енгізді. Кеңес елдеріндегі полиомиелитке сезгіштігі жоғары халыққа жаппай вакцинация жасау нәтижесінде 1959-1960 жылдары аурудың көлемі 33 есеге кеміді, ал 1967 жылы толығымен жойылды.
А.А.Смородинцев бастаған вирусологтар ұжымы шешек ауруына қарсы (Ленининград-16) «тірі вакцинаны» жасап шығарды. Осы вакцинаны еккен балалар 8 жылдан астам уақыт шешек ауруына қарсы тұрақты иммунитетке ие болады.
Қазіргі кезде иммунитетті активтендіретін вакцина -препаратты негізгі 4 топқа бөлінеде:
тірі вакцина -әлсіз немесе ауру қоздырғыштың тұқым қуалаушылығы өзгерген;
өлі вакцина - ауру қоздырғышты әр түрлі әдіспен (фенолда, формалинде, спиртте, ацетонда) өлтіргеннен кейін алған;
анатоксинді-(токсин) формалинмен және жоғарғы температурада өңделген тіршілік етуге қабілетті микроб клеткасының метобализм өнімі;
химиялық вакцина -микроб клеткасының әр түрлі компонентін химиялық жолмен бөліп алу.
Вакцинаның құрамында тірі (әлсіздендірілген) немесе өлі (жансыздандырылған) ауру қоздырғыш - бактериялар мен вирустар, демек бактерияның экстракттары мен олардың залалсыздандырылған улары (анатоксиндар) болады. Организмге вакцина жібергенде қорғаныс заттары- антидене мен антитоксиндар пайда болады да, соның нәтижесінде организм белгілі бір уақытта вакцинадағы микроорганизмдер тудыратын жұқпалы ауруларды қабылдамайды. Әр вакцинаның дозалық мөлшері мен оны организмге жіберу әдісі белгіленген. Кейбір жұқпалы ауруларға қарсы вакцинаны екі немесе үш рет жасайды, мысалы, полиомиелит пен көк жөтелге, дифтерия мен сіріспеге қарсы арасын 1,5 ай өткізіп, 3 рет егеді. Уақыт өткенде егудің көмегімен организмге ендірілген иммунитет әлсіреуі мүмкін, сондықтан белгілі бір мерзімнен кейін егуді қайталап отырады.
Вакциналардың ішіндегі ең ертеден белгілі болғаны тірі вакциналар. Ертедегі бақылауды салыстыра отырып иммуногенді қасиет тек тірі емес сонымен қатар өлген микроорганизмдерде де байқалған және олардың заттарында да жасуша құрамына кіретін және әртүрлі жолдармен экстрагирленген, ерекшеленген антигендер байқалған.
Өлі вакциналарды жылумен қыздырып алады немесе микроорганизмдерге басқа физикалық және химиялық фактормен әсер ету әдістерін қолданып алады. Сондықтан әртүрлі қыздырылған, фенолды, формалинді, спиртті, ацетонды вакциналар болып бөлінеді. Мүмкін ультрадыбыс, ультракүлгін сәулесімен шағылыстырып және т.б.заттармен алады.
Вакцинаны дайындау өндірісі бірнеше технологиялық сатыларға бөлінеді. Біріншісі микроорганизм биомассасының жиналуы немесе олардың тіршілік ететін өнімі. Өндірістің бұл сатысы биосинтезбен тығыз байланысты.
Өндірістің сатысы болып сонымен бірге микроорганизмдердің инактивтелуі (пайдаланып жатқан әдістерге байланысты ажыратылады), концентрлеу, тазалау (залалсыздау) және лиофилизациялау сияқты өндіріс сатылары бар.
Химиялық жағынан алғанда антигендер әдетте ақуыздар немесе полисахаридтер болып келеді. Антидене малдың немесе адамның денесіне антигендер енгеннен кейін пайда болды. Бұл антигендермен реакция жасай алатын ақуыз зат. Антигенмен антиденелер өзара кездескен кезде қалай болатынын лабораторияда тексеріліп бақыланады.
Антигендермен антиденелердің молекулалары бір-бірінен электр зарядтарын әртүрлі бөлетінен оқшауланады. Антигеннің және оған жақын келген антидененің үстіндегі зарядтардың бөлінуі мынада: олардың молекулалары өзара бірін-бірі тартады да олардың арасында берік байланыс орнайды. Антигендермен антиденелердің молекулаларында тартылысқа «бейімді» жерлер көп болады, сондықтан антигендер мен антиденелердің бірнеше молекуласы бірден қосылысып кетеді. Содан фогоцитарлық және гуморалдық деген екі теория бірте-бірте жаңа молекулалармен толықтырылады, содан бір тұтас болып бірігіп кетеді, содан организмнің ауру тарататын микробтардан немесе олар шығаратын улы заттардан қорғау процесін, яғни организмнің антигендердің енуіне қарсылық көрсету процесін жақсы түсінуге көмектеседі.
Организмге жалпы алғанда антиген деп аталып кеткен бөгде денелердің әртүрлі жасушалардың, микробтардың, улы заттардың енуіне орай олардың зиянды әсерін тигізбейтін антидене деп аталатын қорғаушы зат пайда болады. Ауру қоздыратын микробтардың клеткалыры немесе олар шығаратын заттар болуы мүмкін әртүрлі антигендермен кездескенде барлық тіршілік иесінде оның ішінде адам организмінде иммунитет пайда болады.
Биологиялық түрлі бір-біріне неғұрлым алыс болса олардың ауруларға деген бейімділігінде де солғұрлым көп айырмашылық болады. Бірақ кейде бір түрдің ішінде имунитет әртүрлі болатыны байқалады. Әртүрлі географиялық аймақтың тұрғындары туберкулез және безгек аурулармен бірдей дәрежеде ауырмайды. Иммунитеттің әртүрлі болатыны оданда ананың топтарында жиі байқалады. Кейбір семьялар және тіпті бір семьядағы кейбір адамдарда көп таралған ауруларды белгілі дәрежеде жұқтырмайды. Бұл жеке бас имунитеті дегенге байланысты жағдайлар.
Микробты жасушада Ви-антиген беткі қабатта болады және қоршаған ортаға оңай ауысады.
Іш- сүзек вакцинасын алу.
Іш- сүзек вакцинасын алу үшін іш-сүзегін қоздырушы бактериялар штамын, ішек инфекцияларына қарсы вакцина алуда штамдардың бірі Salmonella tуphi 4446 қолданып, сальмонелла және шигель штамдарын алу, бақылау, сақтау ережелерінің талаптарын қанағаттандыруы керек.
Құрғақ іш- сүзек вакцинасын дайындау процесі бірнеше сатыдан тұрады: аналық культураны алу; нативті культураны өсіру (микробтық масса); микроб массасын инактивациялау; вакцинаны дайындау; ампулаларға құю; лиофилизациялап кептіру және ампуланы дәнекерлеу.
