Спадкові коагулопатії
В цю групу входять усі генетично обумовлені порушення в системі згортання крові, які пов’язані з дефіцитом або молекулярними порушеннями 13 плазмових факторів згортання і приймаючих в цьому процесі компонентів каллікреїн-кінінової системи.
Різні стадкові коагулопатії дуже різко відрізняються один від одного за частотою. За частотою вони поділяються на 3 групи:
Форми, які часто зустрічаються (домінуючі) форми, про які лікар повинен думати в першу чергу.
Форми, які нечасто зустрічаються, на долю яких приходиться біля 2-3% коагулопатій.
Форми, які вкрай рідко зустрічаються (казуїстичні) форми складають 0,01%.
Так, серед коагулопатій, перебігаючих зі зниженою згортальністю крові, 96% приходиться на наступні захворювання:
гемофілія А – 68-78%;
хвороба Віллебранда – 9-18%;
гемофілія В – 8-13%.
Гемофілія
Назва складається з двох слів: haima – кров і philia – схильність. Це спадковий геморагічний діатез, який найбільш часто зустрічається, обумовлений генетичним дефіцитом або молекулярною аномалією прокоагулянта факторів VIII або IX. Дефіцит успадковується як рецесивна, щеплена з Х-хромосомою ознака. Розрізняють гемофілію А – дефіцит VIII фактора (антигемофільного глобуліну), гемофілію В – дефіцит фактору IX (плазмового компонента тромбопластину, фактору Крістмаса). Деякі автори виділяють гемофілію С, зустрічається рідко, пов’язаний з дефіцитом фактору XI. Дуже рідко зустрічається конкомітована гемофілія (одночасний дефіцит VIII і IX факторів, часто супроводжується порушенням кольорового зору). Локус, відповідальний за гемофілію А, знаходиться на значній дистанції від локусу гемофілії В, вони не зв’язані між собою, тісно зв’язані на Х-хромосомі з локусами дальтонізму, глюкозо-6-фосфатдегідрогенази і сироватковою групою фактору X.
Гемофілія (Г) проявляється виключно у осіб чоловічої статі, які успадковують змінену хромосому від своїх матерів, у яких симптоми захворювання відсутні. Усі дочки хворих на Г є носіями захворювання, в той час як сини здорові (рис. 1). Діти жінок гетерозигот мають рівні шанси отримати патологічну хромосому, тобто можуть бути хворі на Г сини і дочки кондуктори і здорові сини і дочки (на 50%). Шлюб жінки носія і хворого на Г може дати гомозиготну дочку з усіма ознаками захворювання, що буває нечасто.
Рис.1 Успадкування гемофілії А і В.
Темні квадрати – хворі, кола з точкою – жінки-кондуктори
Частота гемофілії А (за даними ВООЗ): ½-1 випадок на 10,000, а гемофілії В 4-5 осіб на 1,000000 новонароджених хлопчиків.
Близько 70-75% хворих мають спадкову обтяженість по Г, 25-30% приходиться на спорадичні випадки. Росту захворюваності на Г немає.
Важкість геморагічних проявів при Г корелює зі ступенем дефіциту фактора VIII або IX в плазмі:
* від 0 до 1% при вкрай важкій формі;
* 1-2% при важкій;
* 2-5% при середньоважкій;
* вище 5 при легкій;
* вище 25% при латентній формі Г.
Нормальна кількість VIII фактору – 50-100%.
Страждають важкою формою Г 60%, середньо важкою – 24,5%, легкою – 11,5%, латентною – 4% пацієнтів.
Приклад формулювання діагнозу:
Гемофілія, важка форма, вперше виявлена. Кровотеча при прорізанні зубів. Постгеморагічна анемія.
Гемофілія, важка форма, період загострення, гемартроз лівого колінного суглобу.
Клініка
Для гемофілії характерний гематомний тип кровоточивості, пов’язаний з травмою, при важких формах – з мікротравмою. Обов’язковими елементами геморагічного синдрому при Г є крововиливи в великі суглоби кінцівок (гемартрози), міжм’язові, внутрішньом’язові і глибокі підшкірні гематоми, значні та тривалі кровотечі при порізах. Рідше спостерігаються ниркові кровотечі – гематурії, позаочеревинні гематоми, крововиливи в органи черевної порожнини, шлунково-кишкові кровотечі, внутрішньочерепні крововиливи.
Клініка Г має вікову еволюцію. Перші прояви хвороби виникають на першому році у 2/3 хворих, на 2-3 році – у ⅓ хворих і рідко після 7 років. При народженні можуть спостерігатися великі кефалогематоми, глибокі підшкірні крововиливи, пізні кровотечі з пупкового канатику. Є свідчення про позитивну дію материнського молока, який містить тканинний тромбопластин, який підтримує згортання крові, тому у дітей які знаходяться на грудному вигодовуванні до 6-місячного віку клініка Г відсутня. Частіше всього клініка Г розпочинається у віці 6-9 місяців (кровотечі з ясен при прорізуванні зубів, підрізанні вуздечки язика, зі слизової ротової порожнини, травмованою іграшкою). Далі, коли дитина починає вставати, рухатися, падати, виникають крововиливи на лобі, сідницях по типу гематом. Не спровоковані або викликані мікротравмами геморагії спостерігаються у хворих з вкрай важкою та важкою формами Г. Інколи хвороба виявляється при першому в/м щепленні або введенні ліків, які можуть стати причиною розвитку великої міжм’язової гематоми. На 2-3 році з’являються інколи носові кровотечі, кровотечі в суглоби при важкій формі хвороби. Крововиливи у великі суглоби нижніх і верхніх кінцівок є основним симптомом Г; при середньоважкій формі Г вони з’являються на 4-6 році життя; при легкій формі, як правило, відсутні. Частіше уражаються колінні суглоби, потім ліктьові; рідше гомілково-ступневі, променево-зап’ясткові, плечові, кульшові. Зрідка крововиливи в мілкі суглоби кистей і стоп, міжхребцеві суглоби. У кожного хворого, в залежності від віку і важкості хвороби, уражаються від 1 до 8 суглобів.
Крововиливи в суглоб з’являються в результаті травми. Через 6-10 годин раптово з’являється різкий біль в суглобі, нерідко дуже сильний, хворі плачуть, підтримуючи ногу руками, відмовляються від їжі, не можуть спати. Підвищується температура, розвивається асептичне запалення. Суглоб збільшується в об’ємі, приймає частіше кулеподібну форму, шкіра над ним гіперемована і гаряча на дотик, при великих крововиливах визначається флюктуація. Характерне швидке (за декілька годин) послаблення болю після першої достатньої трансфузії кріопреципітату і практично раптове при одночасній евакуації крові з суглобу.
Клінічно розрізняють наступні форми гемофілічної артропатії:
1) гострі гемартрози:
- первинні
- рецидивуючі
2) постгеморагічний синовіїт:
- гострий
- підгострий
- хронічний (ексудативна та адгезивна форма);
- ревматоїдний синдром
3) деформуючий остеоартроз
4) анкілоз:
- фіброзний
- кістковий.
Виділяють 4 стадії суглобових уражень:
Ущільнення хряща суглобової капсули, ерозування хрящового покриву і суглобових кінців кісток.
Зміни в субхондральному відділі епіфізів, поява сотової деструкції кістки, функція суглобу помірно знижена. Обмеження амплітуди рухів в суглобі, порушення ходи, гіпотрофія м’язів.
Суглоб різко збільшений, деформований, часто нерівний і бугристий на дотик, виражена гіпотрофія м’зів. Рухи в суглобі обмежені в зв’язку з ураженням суглобу, м’язів, сухожилок, надколінник та внутрішньосуглобові хрящі частково пошкоджені, можливі підвивихи і зміщення кісток.
М’язи піддаються фіброзному переродженню, в результаті суглоб втрачає м’язовий захист і ще більше піддається травматичним впливам. Розвиваються важкі анкілозуючі артропатії і інвалідність хворого. Вважається, що гідролітичні ферменти синовіальної рідини і тканин відповідальні за запальну реакцію, руйнування хрящової і кісткової тканини. По мірі прогресування процесу знижується кальцитонін в сироватці крові.
Окрім, внутрішньосуглобових пошкоджень у деяких хворих виявляються ураження кісток у вигляді екзостозоподібних кісткових утворень, периостальних осифікуючих гематом, кіст і псевдопухлин — псевдосарком. Останні призводять до деструктивних змін, симулюючих пухлини з можливими патологічними переломами кісток, стисненню нервових стовбурів, крупних судин, що може призвести до гангрени кінцівки. Часті і інші ускладнення з боку опорно-рухового апарату (підвивихи, контрактури, укорочення ахіллового сухожилка). У частини хворих може бути синдром гіпофосфатемічної остеомаляції, при якому остеопороз поєднується з дефектною кальцифікацією хрящів і кісток.
Крововиливи в м’які тканини займають друге місце серед геморагічних проявів при Г. Внутрішньом’язові та інші внутрішньотканинні гематоми, які характеризуються тим, що кров яка вилилась тривалий час може залишатись рідкою, проникає в тканину по фасціях. Вираженість крововиливів значно переважає ступінь нанесеної травми. На відміну від здорових людей, розріз гематоми у хворих на Г усугубляє пошкодження, сприяючи підсиленню кровотечі. Посля замісної терапії, кров яка вилилась дуже швидко реабсорбується. Гематоми м’яких тканин в ділянці шиї і середостіння небезпечні для життя хворого в зв’язку з можливим розвитком гострої непрохідності дихальних шляхів. Нерідко розвиток внутрішньотканинних гематом супроводжується ускладненнями: стисненням м’язів, нервів, кровоносних судин, що може викликати ішемію, параліч, контрактуру, біль.
Важкі для діагностики крововиливи в ділянці живота, позаочеревинні гематоми і крововиливи в клубово-крижовий м’яз. Поява болю в ділянці живота справа, ригідність м’язів, підвищення температури, помірний лейкоцитоз у хворих на Г можуть бути обумовлені ретроперитонеальним крововиливом, а не тільки гострим апендицитом. Окрім того, при позаочеревинних гематомах швидко наростає анемія, а в ділянці крововиливу визначається щільне болюче утворення, яке, на відміну від апендикулярного інфільтрату, виявляється лише через декілька годин від початку геморагічного епізоду. Крововилив в брижу, сальник і, особливо, субсерозні геморагії в стінку кишки імітують різні гострі хірургічні захворювання органів черевної порожнини, так як перебігають з підвищенням температури тіла, нейтрофільним лейкоцитозом, перитонеальними симптомами. Єдиним орієнтиром в подібних ситуаціях може бути ефективність інтенсивної замісної терапії протягом перших годин після початку абдомінальної катастрофи.
Профузні шлунково-кишкові кровотечі при Г можуть бути спонтанними, але часто вони обумовлені прийомом препаратів, які викликають ерозування слизової оболонки шлунку і одночасно блокують гемостатичну функцію тромбоцитів. Іншим джерелом кровотеч служать виразки шлунку або 12-палої кишки.
Характерною рисою Г – тривалі, які повторно відновлюються небезпечні для життя кровотечі при травмах і операціях. Багатоденні анемізуючі кровотечі спостерігаються з місць порізів шкіри і слизових (рвані рани набагато небезпечні, ніж лінійні порізи), при видаленні зубів, особливо ІІІ моляра, порожнинних операціях. Кровотечі часто виникають не зразу після травми, а через 1-5 годин. У хірургів не повинна притуплятися увага, що порожнинна операція пройшла «бескровно», так як незадовго після операції в післяопераційній палаті виникає масивна кровотеча. Тому, будь-які хірургічні операції хворим на Г повинні проводитись під достатнім захистом антигемофільними препаратами. При достатньому прикритті антигемофільними препаратами будь-які операції у хворих на Г можуть пройти без ускладнень.
Видалення зубів, особливо молярів, повинне проводитись під загальним наркозом і прикриттям антигемофільними препаратами. Тонзилектомія при гемофілії набагато небезпечніша, ніж порожнинні хірургічні втручання.
Неврологічні ускладнення у хворих на Г можуть бути різноманітними по вираженості в залежності від локалізації кровотеч, швидкості їх розвитку і ефективності замісної терапії. Внутрішньочерепні кровотечі, є однією з причин смерті хворих на Г, в 70% випадків вони закінчуються летально. При відсутності в анамнезі травми голови будь-які ознаки, які вказують на підвищення внутрішньочерепного тиску, є показником до термінової замісної терапії. Важлива початкова оцінка стану свідомості і орієнтації. Вслід за наростаючим неспокоєм, блюванням, скаргами на головний біль з’являються стовбурові симптоми: горизонтальний і вертикальний ністагм, анізокорія, розлади ритму дихання і серцевих скорочень. Важлива однаковість зіниць і їх реакція на світло. Розширена, слабко реагуюча на світло зіниця може бути ранньою ознакою внутрішньочерепної гематоми. Оцінка судин очного дна на наявність спонтанних венозних пульсацій і геморагії. Втрата раніше існуючої венозної пульсації є доказом підвищеного внутрішньочерепного тиску.
Гематурія – один із геморагічних проявів в клініці Г. Гематурія у хворих виявляється переважно в шкільному віці. Причини гематурії пов’язують з травмою поперекової ділянки, пошкодженням судин нирок внаслідок підвищеного виділення солей кальцію у хворих з повторними гемартрозами, частими прийомами аналгетиків, високою активністю урокінази – природного активатора фібринолізу в нирковій тканині, імунокомплексним пошкодженням клубочків, останньому сприяють повторні епізоди гематурії.
Гематурія частіше починається спонтанно без симптомів загальної інтоксикації і екстраренальних проявів. Сеча темно-червоного або коричневого кольору (Hb переходить в гематин). Може бути дисурія із утрудненим сечовиділенням, болем в поперековій ділянці, по ходу сечоводів і уретри. Після декількох болючих позивів на сечовиділення відходять згустки крові, а потім біль зменшується. Необхідно звернути увагу на прийом ліків: прийом амінокапронової кислоти в поєднанні з замісною терапією може призвести до блокади сечових шляхів згустками крові, що обумовлено інгібуванням фібринолітичного потенціалу в нирках, що усугубляє порушення видільної функції нирок. Тому призначення амінокапронової кислоти при гематурії небезпечне для життя хворого.
Необхідно відмітити, що в даний час домінують ускладнення імунного і вірусно-імунного генезу. Можлива поява в крові хворих у високих титрах імунних інгібіторів фактору VІІІ або IX, тобто поява інгібіторних гемофілій. При цьому трансфузійно-замісна терапія втрачає свою ефективність, так як антигемофільний фактор, що вводиться інактивується інгібітором. Запідозрити наявність в плазмі хворого інгібітору можна по відсутності або недостатньому ефекту антигемофільних препаратів, відсутність наростання дефіцитного фактору в плазмі хворого. Прямим доказом наявності в плазмі хворого інгібітіру фактору VIII або ІX є здатність цієї плазми в малих кількостях значно подовжувати час рекальціфікації нормальної плазми. Можливий розвиток імунної тромбоцитопенії, лейкопенії, еозинофілії, гемолітичної анемії. Виникненню гемолізу може сприяти те, що ≈19% хворих на Г резус-негативні. Виникає високий ризик зараження хворих вірусами гепатиту В, С, лімфотропними вірусами, ВІЛ-інфекцією.
ДіагноСТИКА
Г повинна бути запідозрена в усіх випадках, коли має місце гематомний тип кровоточивості з ураженням опорно-рухового апарату, а також при наявності профузних кровотеч після травм і хірургічних втручань.
Тести первинного гемостазу не порушені – кількість тромбоцитів, тривалість кровотечі за Дюке, адгезія і агрегація тромбоцитів, проби на резистентність капілярної стінки.
Відмічається порушення тестів, які характеризують плазмово-коагуляційну ланку гемостазу (подовження часу згортання крові за Лі-Уайтом або Бюркером). Активований парціальний тромбопластиновий час (АПТЧ) визначається для діагностики Г у дітей. Він вказує на дефіцит факторів XII, XI, IX (при рівні фактору 20% і нижче) або VIII (30% і нижче), а також наявність у крові їх інгібіторів). У цих випадках АПТЧ подовжений.
Визначення активності факторів VIII та IX проводиться у дітей, в яких виявлено подовження АПТЧ.
Визначення антигена та активності фактору Віллебранда у крові проводиться для диференційної діагностики з хворобою Віллебранда у тих хворих, в яких виявлено зниження фактору VIII.
Визначення активності інгібіторів до фактоур VIII і IX виконується у тих випадках, коли рівень дефіцитного фактору менше 1% і клінічні прояви Г виникли у дітей старшого віку.
Лабораторне дослідження хворих, окрім загального аналізу крові з обов’язковим підрахунком тромбоцитів, повинне включати методи, які відображають активність запального процесу (СРБ, білкові фракції та ін.) і функціональний стан печінки, наявність гепатиту, ВІЛ-інфекції, імунологічний статус, загальний вміст розчинних імунних комплексів.
Оцінка гемофілітичної артропатії повинна включати об’єктивне обстеження, оцінка за ортопедичною шкалою, рентгенологічною шкалою, МРТ шкалою.
Додатково необхідно проводити:
УЗД обстеження суглобів (з метою визначення об’єму крові, стану синовіальної оболонки, стискання оточуючих тканин), м’яких тканин (при крововиливі у м’які тканини з метою визначення поширення гематоми, її щільності, ознак стискання оточуючих тканин), нирок і сечового міхура (виконується дітям з гематурією з метою виключення патології сечовидільної системи), заочеревинного простору (проводиться дітям із заочеревинною гематомою з метою визначення її розмірів і локалізації, а також наявності ознак стискання органів черевної порожнини та малого тазу).
Рентгенографію черепа в одній або двох проекціях при підозрі на перелом кісток черепа після черепно-мозкової травми.
Комп’ютерну або магнітно-резонансну томографію голови при підозрі на крововилив у головний і спинний мозок.
Консультація стоматолога: при кровотечах зі слизової порожнини роту, лунки зуба, каріозі зубів.
Консультація нефролога/уролога: при гематурії при підозрі на патологію сечовидільної системи; для підтвердження гематурії виконується загальний аналіз сечі.
Косультація хірурга: при наявносіт клінічних проявів шлунково-кишкової кровотечі, заочеревинної гематоми.
Консультація ортопеда: при наявності гемартрозів, які супроводжуються ознаками порушення рухомості суглобів, а також при підозрі на внутрішньосуглобові переломи.
Консультація невролога, окуліста: при наявності клінічних ознак крововиливу у головний і спинний мозок.
Лікування
Основним методом лікування гемофілічних геморагій є замісна терапія. Ступінь ефективності такої терапії залежить від дози і правильності введення гемопрепаратів, наявності або відсутності в плазмі імунних інгібіторів до фактору, що вводиться.