Хвороба віллебранда

Описана в 1926-33 роках von Willebrand. Автор назвав це захворювання «спадковою псевдогемофілією». Нині визначається як хвороба Віллебранда або ангіогемофілія. Захворювання займає друге місце по частоті після гемофілії і складає 10 випадків на 100 000 населення. Захворювання передається за аутосомно-домінантним типом і проявляється геморагічним діатезом з подвійним дефектом – судинно-тромбоцитарного і плазмово-коагуляційного ланок гемостазу.

Різниця між гемофілією А і хворобою Віллебранда пояснюється порушенням синтезу незалежних за своїми біологічними властивостями субодиниць, які входять в складний комплекс молекули фактору VIII. Фактор Віллебранда (фВ) складається з двох субодиниць. Одна із них знаходиться в субендотеліальному шарі і активує глікопротеїни тромбоцитів, таким чином приймаючи участь в судинно-тромбоцитарному гемостазі. Друга тісно пов’язана з VIII фактором згортання крові, приймаючи участь в плазмово-коагуляційному гемостазі.

Таким чином, дефіцит фВ призводить до порушення як судинно-тромбоцитарного так і плазмово-коагуляційного гемостазу. Синтез фВ контролюється аутосомною хромосомою. Наявність подвійного дефекту в системі гемостазу при хворобі Віллебранда пояснює особливості клініки даного захворювання.

Клініка

Внаслідок порушення судинно-тромбоцитарної ланки гемостазу є ранній, зразу після травми і порізів, розвиток кровоточивості, на відміну хворих на гемофілію А, у яких кровотечі з’являються через декілька годин. На першому місці, в зв’язку з цим, при хворобі Віллебранда стоять кровотечі зі слизових (ясневі, носові, шлунково-кишкові, маткові і можуть бути з місць проколу шкіри пальця для забору крові в періоді новонародженості). Результатом дефекту в коагуляцій ній ланці гемостазу є гематоми, екхімози, як виключення виявляються гемартрози. При важких формах захворювання проявляється в ранньому віці, але частіше з 10-12 років.

Вираженість кровоточивості при хворобі Віллебранда варіює у великих межах – від досить легких форм, які рідко спостерігаються, носовими кровотечами і невеликими геморагіями в шкірі до вкрай важких варіантів, характеризуються частими, тривалими, значними кровотечами. В період статевого дозрівання на фоні сприятливого до цього перебігу хвороби нерідко виникають вкрай важкі маткові або носові кровотечі.

Підшкірні крововиливи в легких випадках поверхневі, не болючі, не ущільнені, але, по мірі наростання важкості хвороби, стають все більше і більше схожими на гематоми, які спостерігаються при гемофілії. При важкому ступені хвороби Віллебранда виникають, інколи вже при народженні, великі, напружені і болючі підшкірні і міжм’язові гематоми.

По мірі наростання важкості хвороби, збільшується також частота і тривалість спонтанних і посттравматичних кровотеч з ротової порожнини, інтенсивність геморагій при порізах і забоях, а також при хірургічних втручаннях. Можливі важкі шлунково-кишкові кровотечі або маткові кровотечі, які тривають більше 15-25 діб, важко піддаються лікуванню.

Крововиливи в суглоби зрідка і не ведуть до розвитку остеоартрозів.

Зрідка у хворих спостерігається гематурія і внутрішньочерепні крововиливи.

Вираженість кровотеч при хірургічних втручаннях і травмах, як і спонтанної кровоточивості гематомного типу, в найбільшій мірі корелює зі ступенем дефіциту у хворих фактору VІІІ. Чим нижче рівень фактору VІІІ в плазмі хворих, тим частіше тип кровоточивості у них трансформується із мікроциркуляторного в гематомний.

діагностика

Порушення судинно-тромбоцитарної ланки у хворих проявляється подовженням часу тривалості кровотечі, зниженням адгезивності тромбоцитів і агрегації їх під дією ристоміцину. Порушення коагуляційної ланки характеризується подовженням активованого часткового тромбопластинового часу і зниженням коагуляційної активності фактору VIII.

За допомогою методів імунного аналізу при хворобі Віллебранда відмічається зниження вмісту фВ, якого при гемофілії А нормальна кількість.

До характерних ознак хвороби Віллебранда відносять специфічну реакцію хворих на переливання антигемофільної плазми або кріопреципітату. Підвищується активність фактору VIIІ зразу після трансфузії. Окрім того, спостерігається повторне пізнє (через 8-24 години) і тривале (інколи до декількох діб) збільшення рівня прокоагулянта.

Перша хвиля підвищення прокоагулянтної активності VIIІ фактору виникає за рахунок введення антигену глобуліна, як при гемофілії. Друга хвиля підвищення прокоагулянтної активності VIIІ фактору обумовлена новим синтезом прокоагулянтів в організмі хворого.

Виділяють два основні типи захворювання – I і II типи, які в залежності від характеру дефекту фВ в плазмі і тромбоцитах поділяються на варіантні форми.

I тип хвороби Віллебранда – типова форма, для неї характерний кількісний дефект синтезу фВ. Розрізняють два варіанти першого типу хвороби:

• Перший варіант – в плазмі і тромбоцитах низький рівень фВ.

• Другий варіант – в плазмі кількість фВ значно знижена, але в тромбоцитах його рівень не відрізняється від норми.

II тип хвороби Віллебранда спостерігається в 20-32% випадків, на відміну від I типу характеризується широкою варіабельністю як кількісних, так і якісних аномалій фВ в плазмі і тромбоцитах. Загальна риса – відсутність в структурі фВ великих олігомерів. II тип також поділяється на 2 варіанти:

• При IIA групі відсутність в фВ великих олігомерів пов’язана з підвищеним протеолітичним розщепленням білку. Рівень фВ в плазмі і тромбоцитах нормальний або дещо знижений.

• Для ІІВ варіанту хвороби Віллебранда характерна наявність нормального або підвищеного вмісту фВ в тромбоцитах і зниження його рівня в плазмі. Особливістю цієї форми є підвищена реактивність ристоміцин-агрегації плазмового фВ по відношенню до тромбоцитарних рецепторів. Це проявляється тим, що значно менші концентрації ристоміцину, ніж в нормі, викликають агрегацію тромбоцитів як в плазмі хворого, багатої пластинками, так і в відмитій системі (безтромбоцитарна плазма хворого і тромбоцити донора).

Діагноз хвороби Віллебранда нескладний лише при важких формах, при середньоважких і легких формах хвороби можуть бути відсутні ті чи інші клініко-лабораторні симптоми, типові для хворобі Віллебранда. В таких випадках необхідно проводити повторні (не менше 2-3 раз) лабораторні дослідження, переважно в періоди підвищеної кровоточивості у хворих, а також їх родичів, що дозволяє виявити максимальне число характерних ознак.

Діагноз хвороби Віллебранда повинен базуватися на сукупності ознак:

1. аутосомно-домінантне тип успадкуваня хвороби;

2. мікроциркуляторний (при легких формах) або змішаний (мікроциркуляторно-гематомний тип кровоточивості);

3. значне подовження часу тривалості кровотечі (капілярної);

4. зниження рістоміцин-агрегації;

5. нормальна агрегація тромбоцитів під впливом бичого фактору VIII (одна з відмінностей від тромбоцитодистрофії Бернара-Сульє);

6. зниження активності фактору Віллебранда в плазмі;

7. зниження рівня антигену, зв’язаного з фактором Віллебранда в плазмі і (або) тромбоцитах (при гемофілії А він завжди нормальний або підвищений);

8. зниження коагуляційної активності фактору VIIІ. Це порушення корегується не тільки трансфузією плазми або кріопреципітату, але й плазмою хворих на гемофілію А;

9. часте порушення адгезивності тромбоцитів до скла при нормальних показниках агрегації тромбоцитів під впливом АДФ, адреналіну, арахідонової кислоти.

Додаткові діагностичні ознаки при хворобі Віллебранда виявляються при використані антигемофільних препаратів:

1. поступове наростання активності фактору VIII в плазмі після трансфузії антигемофільної плазми;

2. корекційний ефект трансфузії набагато переважає кількість фактора VIII, що вводиться;

3. значно більша, ніж при гемофілії, тривалість ефекту однократної трансфузії – біля 36 годин;

1. двохвильове підвищення прокоагулянтної активності VIIІ фактору;

2. чіткий ефект плазми хворого на гемофілію А.

Лікування

Лікування геморагічних проявів при хворобі Віллебранда проводиться свіжозамороженою плазмою або кріопреципітатом). Високоочищені препарати фактору VIII малоефективні із-за відсутності нормалізуючої дії на первинний гемостаз. Лікувати пацієнтів з хворобою Віллебранда легше, ніж хворих на гемофілію А. Рівень фактору VIІІ для здійснення гемостазу в залежності від виду кровотечі повинен бути приблизно таким же, як при гемофілії А. Ефективною дозою вважається та, яка здатна нормалізувати тривалість кровотечі протягом 8-13 годин від моменту трансфузії. Після переливання кріоплазми або кріопреципітату в дозі 15-20ОД/кг підвищується рівень VІІІ пропорційно кількості введеного фактору, а через 8-24 годин спостерігається повторне і тривале (до 2-3 діб) підвищення прокоагулянтної активності VIIІ фактору. Це дає можливість однократного введення препарату протягом доби.

При хірургічних втручаннях частота введення препарату повинна бути збільшена до 2 разів за добу.

Трансфузійна терапія нерідко необхідна і при менорагіях. Позитивний ефект мають протизаплідні препарати в зменшуючих дозах до 21 дня циклу. Також використовується амінокапронова кислота в дозі 0,2г/кг/добу перорально з першого дня до закінчення менструації.

Необхідно уникати одночасного використання амінокапронової кислоти, протизаплідних засобів і кріопреципітату, так як таке лікування може викликати ДВЗ-синдром.

Необхідно уникати тугої тампонади носа і припалювання слизової оболонки, після чого кровотечі підсилюються і частішають. Ефективний адроксон 0,025% розчин для в/м 1 мл 2-3 рази в день і локально – зрошення кровоточащих слизових оболонок. Рекомендується закапувати в ніс і вводити через рот (при шлунково-кишковій кровотечі) наступну суміш препаратів: 50мл 5% розчину амінокапронової кислоти + 20мг тромбіну + 2мл 0,025% розчину адроксона. Приймати по 1 чайній, десертній, столовій ложці 3-4 разі в день.

Використання при хворобі Віллебранда синтетичного аргінін-вазопресину (адіуретин-СД, десмопресин) стимулює вивільнення фВ з депо, що призводить до підвищенню концентрації фактору в плазмі. У здорових людей цей препарат використовується в/в крапельно в дозі 0,3мкг/кг в 50-100мл 0,9% розчину NaCl або інтраназальному введенні в дозі 10-40мг/добу. Під впливом адіуретину прискорюється XІІa-залежний фібринолізин наростає рівень прокоагулянтної активності VIIІ фактору фВ. Виникає активація зовнішнього (через ендотеліальний активатор) і внутрішнього (через фХІІ і калікреїн-кінінову систему) механізмів фібринолізу. Це вказує на те, що при лікуванні кровотеч у хворих на Г і хворобою Віллебранда доцільне введення кріопреципітату і похідних адіуретичного гормону з інгібіторами фібринолізу (амінокапронової кислоти). Цей метод значно може зекономити використання кріопреципітату для лікування хворих на Г.