Таласемії (мішенеподібно-клітинні анемії)

Таласемії – це гетерогенна група спадково обумовлених гіпсохромних анемій, які мають різну важкість перебігу, в основі яких лежить порушення структури ланцюгів глобіну. Багаточисельні типи таласемій з різними клінічними і біохімічними проявами пов’язані з дефектом в будь-якій з поліпептидних ланцюгів (α, β, γ, δ). На відміну від гемоглобінопатій при таласеміях відсутні порушення в хімічній структурі гемоглобіну, але має місце порушення кількісних співвідношень HbA і HbF. При деяких типах α-таласемій зустрічаються тетрамірні форми, такі як HbH (β=4), Hb Bart’s (γ=4). Синтез поліпептидних ланцюгів може повністю бути відсутнім, що відмічається при b⁰ типі β-таласемії, або характеризуватись частковою недостатністю (β⁺ тип).

Молекулярний патогенез синдрому таласемії виражається в надлишковому синтезі α- або β-ланцюгів Hb. Встановлена кореляція між надлишком синтезованих α-ланцюгів при β-таласемії і виживанням еритроїдних клітин. Знижене виживання еритроїдних клітин з надлишковим синтезом α-ланцюгів при великій формі β-таласемії призводить до неефективного еритропоезу.

Доведено, що ізольовані ланцюги Hb, особливо α-ланцюги, більш лабільні і менш стійкі до денатуративного впливу в порівнянні з тетраміром Hb. Їх окислення і подальша агрегація викликають пошкодження мембрани. Цей процес супроводжується перекисним окисленням ліпідів і білків мембрани еритроцитів високоактивними вільними радикалами кисню, які утворюються при самоокисленні ізольованих ланцюгів. Обидва процеси викликають загибель еритроїдної клітини.

β-ТАЛАСЕМІЯ

Це форма таласемії, яка найбільш часто зустрічається, обумовлена зниженою продукцією β-ланцюгів.

Цей ген розповсюджений серед представників етнічних груп, які проживають в середземноморському басейні,(особливо в Італії, Греції і на середземноморських островах, а також в Туреччині, Індії, Південно-Східній Азії. 3-8% американців італійського або грецького походження і 0,5% американців негроїдного походження є носіями гена β-таласемії. Окремі спорадичні випадки захворювання зустрічаються в усіх районах земної кулі, вони є спонтанними мутаціями або занесеними з районів з великою частотою β-таласемічного гену. Ендемічними по таласемії є ряд районів Азербайджану і Грузії. Подібно до серповидно-клітинного гену, ген таласемії поєднується з підвищеною резистентністю до малярії, що може пояснювати географічний характер розповсюдженості цього захворювання.

ЕТІОЛОГІЯ

β-таласемія обумовлена рядом мутацій в локусі β-глобіну на хромосомі 11, які порушують синтез β-глобінового ланцюга.

ПАТОГЕНЕЗ

Патогенез β-таласемії пов’язаний з нездатністю синтезувати адекватну кількість нормального Hb, так як з наявністю відносно нерозчинних тетрамірів α-ланцюга, які утворюються через недостатню кількість β-ланцюгів. Внаслідок неадекватного синтезу Hb виникає гіпохромна мікроцитарна анемія, а в результаті незбалансованого накопичення α-глобінових ланцюгів утворюються α₄-тетраміри, які преципітують в незрілих і зрілих еритроцитах. Клітини ретикулоендотеліальної системи видаляють внутрішньоклітинні преципітати Hb з еритроцитів, що призводить до пошкодження останніх, скорочення тривалості їх життя і розпаду еритрокаріоцитів в кістковому мозку, а ретикулоцитів і еритроцитів периферійної крові в селезінці, розвитку гемолізу. При β-таласемії в еритроцитах виникає надлишкове накопичення фетального Hb (HbF, α₂γ₂), у частини хворих також відмічається підвищений вміст HbA₂ (α₂γ₂). HbF має підвищене споріднення до кисню, в результаті наростає тканинна гіпоксія, порушується зріст і розвиток дитини. Гемоліз призводить до вираженої еритроїдної гіперплазії і значного розширення об’єму зон кровотворення, що в свою чергу викликає аномалії скелету. Неефективний еритропоез (деструкція еритрокаріоцитів в кістковому мозку) індукує підвищення всмоктування заліза, тому навіть у хворих на таласемію, які не отримували гемотрансфузій, може розвинутись патологічне перевантаження залізом.

КЛІНІКА

Виділяють велику, проміжну і малу форми β-таласемії.

1. Велика таласемія (анемія Кулі) – це гомозиготна по алелю β⁰ форма β-таласемії, яка перебігає у вигляді важкої прогресуючої гемолітичної анемії.

Прояви великої таласемії зазвичай розпочинаються на другому півріччі життя: блідість шкіри, жовтяниця, важка анемія. Характерні відставання в рості та зміни в кістковій системі, особливо з боку кісток черепа. У хворих має місце деформація черепа, яка призводить до формування „обличчя хворого анемією Кулі” – башнеподібний череп, збільшення верхньої щелепи, гіпертелоризм, монголоїдний розріз очей, виступання різців і кликів з порушенням прикуса. R-логічно череп в ділянці черепних пазух має характерний вигляд „hair-on-end” – симптом „волосатого черепа” або „їжака”, так званий голковий періостом. В довгих трубчастих кістках розширені кістково-мозкові порожнини, кортикальний шар витончений, часті патологічні переломи.

Ранні ознаки великої таласемії – значне збільшення селезінки і печінки, виникає за рахунок екстрамедулярного гемопоезу і гемосидерозу. При розвитку гіперспленізму на фоні лейко- і тромбоцитопенії часті інфекційні ускладнення, розвивається вторинний геморагічний синдром.

У дітей старшого віку має місце затримка росту; внаслідок ендокринних порушень у них рідко настає період статевої зрілості.

Серйозним ускладненням захворювання є гемосидероз. Гемосидероз і жовтяниця на фоні блідості обумовлює зеленувато-коричневий відтінок шкіри. Гемосидероз печінки закінчується фіброзом, який в поєднанні з інтеркурентними інфекціями призводить до цирозу. Фіброз pancreas ускладнюється цукровим діабетом. Гемосидероз міокарду обумовлює розвиток серцевої недостатності; до термінального стану нерідко призводять такі стани, як перикардит і застійна хронічна серцева недостатність.

У хворих, яким гемотрансфузії проводились нечасто виникає гіпертрофія еритропоетичної тканини, локалізованої як в кістковому мозку, так і поза ним. Збільшення числа клітин еритроїдного ростка в кістковому мозку є не істинною гіперплазією ростка, а результатом накопичення неповноцінних еритроїдних елементів. Збільшення їх кількості виникає за рахунок значного переважання ядровмісних клітин червоного ростка, а не за рахунок їх дозрівання і диференціювання. Накопичуються форми не здатні до диференціювання, вони розпадаються в кістковому мозку, тобто в значній мірі відмічається неефективний еритропоез. Більш широко під неефективним еритропоезом розуміють не тільки процес внутрішньокістковомозкового лізису ядровмісних еритроїдних клітин, але і вихід в периферійну кров функціонально неповноцінних еритроцитів, анемію, відсутність ретикулоцитозу.

Смерть хворого, який є в залежності від постійних гемотрансфузій зазвичай наступає протягом 2-го десятиліття життя (вони рідко доживають до 3-го десятиліття). По виживаємості виділяють 3 ступені важкості гомозиготної β-таласемії: важка (розвивається з перших місяців життя дитини і швидко закінчується його загибеллю), хронічна (найбільш часто зустрічається, діти доживають до 5-8 років), легка (хворі доживають до дорослого віку).

2. Проміжна таласемія (поєднання β⁰ і β⁺-мутації).

Цей термін використовують повідношенню до хворих, у яких клінічні прояви захворювання займають проміжне положення між великою і малою формами, зазвичай пацієнти успадковують дві β-таласемічні мутації: одну слабку і одну важку. Клінічно відмічається жовтяниця і помірна спленомегалія. Відсутність вираженої анемії дозволяє не вдаватись до постійних гемотрансфузій, однак трансфузійна терапія у них може сприяти попередженню замітних косметичних дефектів і кісткових аномалій. Навіть без регулярних трансфузій в організмі цих хворих затримується велика кількість Fe, в зв’язку з чим може розвиватись гемосидероз. Часто з’являються покази до спленектомії.

Хворі формують гетерогенну групу: у деяких мають місце гомозиготні форми захворювання, інші – гетерозиготні носії гену таласемії в поєднанні з генами інших варіантів таласемій (β, δ, Hb Lepore).

3. Мала таласемія (β^thal-мутація)

Виникає як наслідок одиничної β-таласемічної мутації тільки однієї хромосоми з пари 11. Це гетерозиготна форма β-таласемії, яка супроводжується легкою анемією. Нечасто у дитини-носія гену таласемії зміни в крові відсутні – „мовчазний носій”. Еритроцити у хворих гіпсохромні, мікроцитарні, має місце пойкілоцитоз, овалоцитоз, базофільні включення, в невеликій кількості зустрічаються мішеневидні клітини. Може помірно скорочуватися тривалість життя еритроцитів, але явні ознаки гемолізу, як правило, відсутні.

ДІАГНОСТИКА

Гемограма: гіпохромна гіперрегенераторна анемія різного ступеня важкості. Мікроцити, багаточисельні фрагментовані пойкілоцити, мішеневидні клітини; нормоцити (ядровмісні клітини), особливо після спленектомії.

Біохімічні показники крові:

• гіпербілірубінемія за рахунок непрямої фракції

• підвищений рівень сироваткового Fe

• зниження залізозв’язуючої здатності сироватки

• підвищений рівень лактатдегідрогенази (відображає неефективність еритропоезу)

• підвищений рівень фетального Fe в еритроцитах. Рівень його перевищує 70% протягом перших років життя, однак по мірі росту дитини він починає знижуватись. Рівень HbA₂ складає ≈3%, однак співвідношення HbA₂ до HbA значно збільшується. У хворих малою таласемією рівень HbF підвищений до 2-6%, рівень HbA₂ підвищений до 3,4-7%, що має діагностичне значення; у деяких хворих має місце нормальний рівень HbA₂ і рівень HbF в межах 15-20% (так званий варіант βδ-таласемії з високим рівнем HbF).

ДИФЕРЕНЦІЙНИЙ ДІАГНОЗ проводиться, перш за усе, з ЗДА, в ряді випадків виключають сидероахрестичні анемії.

α-ТАЛАСЕМІЯ

Це група захворювань, які розповсюджені в Південно-Східній Азії, Китаї, Африці, Середземномор’ї. Дві майже ідентичні копії гену α-глобіну знаходяться на хромосомі 16. У 80-85% випадків α-таласемії виникає втрата одного або декількох з цих чотирьох генів. В інших хворих ці гени зберігаються, але не функціонують. Клінічні прояви α-таласемії корелюють зі ступенем порушення синтезу α-глобінового ланцюга, однак вони зазвичай виражені менше, ніж при β-таласемії. Це пов’язано, по-перше, з тим, що наявність чотирьох α-глобінових генів сприяє утворенню адекватної кількості α-ланцюгів до тих пір, поки не губляться 3 або 4 гени. Значний дисбаланс гемоглобінових ланцюгів виникає тільки в тому випадку, якщо уражуються 3 з 4 генів. По-друге, агрегати β-ланцюгів (β₄-тетраміри утворюються при недостатності α-ланцюгів) більш розчинні, ніж α₄-тетраміри, і тому навіть у хворих з суттєвим порушеним синтезом α-глобіну при α-таласемії гемоліз набагато менший, а еритропоез більш ефективний, ніж при β-таласемії.

Форми α-таласемії:

1. Мала α-таласемія

1) мала α-таласемія-1 (носійство гену) обумовлена втратою двох α-глобінових генів на одній і тій же хромосомі (цис-форма); зустрічається у жителів Азії, Середземномор’я. У носіїв виявляють помірну гіпохромну анемію, помірний ретикулоцитоз, анізо- і пойкілоцитоз еритроцитів, поліхромазію. В період новонародженості у носіїв виявляється 6-11% Нb Барта; у дорослих носіїв патологічні гемоглобіни (типу НbH і Нb Барта) не визначаються. Кількість НbA₂ і НbF в межах норми або дещо знижена.

2) мала α-таласемія-2 (безсимптомне носійство) – обумовлена втратою двох α-глобінових генів на різних хромосомах (транс-форма). Зустрічається у жителів Азії, Африки, Середземномор’я. Гематологічні показники не відрізняються від норми; клінічні прояви відсутні. В періоді новонародженості визначається підвищена кількість Нb Барта – 0,8-5%. У дорослих з α-таласемією-2 патологічні фракції НbН і Нb Барта не визначаються, вміст НbА₂ і НbF в нормі.

2. Гемоглобінопатія Н – виникає внаслідок втрати або дисфункції трьох α-глобінових генів. Клінічна картина така ж як при проміжній формі β-таласемії. Захворювання проявляється на першому році життя помірною хронічною гемолітичною анемією; на фоні інтеркурентних захворювань або при прийомі ліків можуть розвиватися гемолітичні кризи, які можуть вимагати гемотрансфузій. Може відмічатись відставання в фізичному розвитку, монголоїдний тип обличя, жовтяниця, гепатоспленомегалія. Гемограма: гіпохромна анемія, ретикулоцитоз, мікроцитоз, анізо- і пойкілоцитоз, мішеневидні еритроцити. Більшість еритроцитів містить НbН, який представляє собою β₄-тетраміри, які утворюються при надлишку β-ланцюгів, і виявляється при електрофорезі в гелі як найбільш рухома фракція. НbН преципітує в основному в зрілих еритроцитах, що супроводжується помірною гемолітичною анемією. При електрофорезі гемоглобіну рівень НbН складає 5-30%. Визначається також Нb Барта в різних кількостях. Вміст НbА₂ знижений, НbF – нормальна кількість або дещо підвищена (до 3%).

3. Синдром водянки плоду з Нb Барта – це найбільш важка форма α-таласемії, обумовлена гомозиготною α-таласемією-1 (уражені усі чотири гени, по два на кожній хромосомі) і, таким чином, не продукується функціональний Hb, за виключеням ембріональної стадії, на якій синтезуються α-подібні ξ-ланцюги. Вільний β-глобін утворює тетраміри, які називаються Нb Барта, який має дуже високу спорідненість до кисню. Нb Барта не виділяє Hb в тканини плоду, через що виникає тканинна асфіксія, набряк, застійна серцева недостатність і спостерігається клінічна картина водянки плоду. Нb Барта зустрічається практично виключно у жителів Південно-Східної Азії, у яких спостерігається переважно цис-делеція α-глобінових ланцюгів. Діти з водянкою плоду нежиттєздатні, смерть наступає або in utero, або в перші години життя. При огляді плід блідий, набряклий, з масивною і рихлою плацентою. Є петехії на шкірі. Виявляються дефекти розвитку легень. Серце збільшене, виражена гіпертрофія обох шлуночків. Вилочкова залоза збільшена. Печінка більше збільшена, ніж селезінка. Визначаються асцит, випіт в плеврі і перикарді, часто неопущення яєчок і гіпоспадія. В різних тканинах і органах виявляються відкладання гемосидерину внаслідок важкого гемолізу плода. Рівень загального Hb складає 30-100г/л. Склад Hb: Нb Барта 70-100% зі слідами Нb Роrtland; НbН, НbА, НbА₂, НbF – відсутні. Гемограма: виражена еритробластемія з гіпохромними макроцитами, мішеневидні клітини, виражені анізо- і пойкілоцитоз.