Носійство ознаки серповидно-клітинної анемії (гетерозиготна форма, as)

Наявність у людини гену серповидно-клітинної анемії в гетерозиготному стані зазвичай супроводжується доброякісним перебігом захворювання. Серед афроамериканців ≈8% гетерозиготи по HbS. Окремі еритроцити носіїв аномальної ознаки містять поєднання нормального Hb (HbA) і серповидного Hb (HbS). Частка HbS складає 20-45%. При такій пропорції у фізіологічних умовах процес „серпління” не виникає. Стан носійства ознаки серповидно-клітинної анемії не впливає на тривалість життя. Носіям необхідно уникати ситуацій, які супроводжуються гіпоксією (політ на літаках, підводне плавання).

Серповидно-клітинна анемія

Серповидно-клітинна анемія (СКА) – це важка хронічна гемолітична анемія, яка виникає у осіб гомозиготних по серповидному гену, супроводжується високим рівнем смертності. Частіше всього це захворювання зустрічається у вихідців з Африки. Частота СКА складає 1:625 новонароджених. Гомозиготи не синтезують HbA, їх еритроцити містять 90-100% HbS.

ПАТОГЕНЕЗ

Заміна глутамінової кислоти валіном призводить до того, що при рН 8,6 у HbS замість негативного електричного заряду, характерного для HbA, з’являється нейтральний, а це підсилює зв’язок однієї молекули гемоглобіну на іншу. Зміна заряду призводить до розвитку в усій молекулі HbS структурної нестійкості і до зменшення розчинності відновленої (віддавшої кисень) форми HbS. Встановлено, що HbA, віддавший кисень, розчинний у воді менше, ніж HbA, який насичений киснем. Розчинність HbS, віддавшого кисень, зменшується в 100 раз. Всередині еритроцита Hb переходить в стан гелю, а при зниженому pO₂ утворює осад у вигляді тактоїдів – веретеноподібних гострокінцевих кристалів. Тактоїди розтягують еритроцити, придаючи їм серповидну форму і сприяючи їх розпаду. Поява серповидних еритроцитів значно підвищує в’язкість крові, що в свою чергу зменшує швидкість кровотоку і призводить до закупорки мілких капілярів. Утворенню гелю всередині еритроцита, окрім гіпоксії, сприяє ацидоз (зменшення показника рН від 8,5до 6,5 знижує ступінь спорідненості Hb з киснем) і підвищення температури (до 37ºС).

Утворення серповидних клітин має значення в подальшому патогенезі хвороби. S-еритроцит втрачає пластичність, піддається гемолізу, підвищується в’язкість крові, виникають реологічні порушення, оскільки серповидні еритроцити застрягають в капілярах з подальшими тромбозами (оклюзією) судин. В цих ділянках тканин внаслідок тромбозів виникають інфаркти, які супроводжуються гіпоксією, яка в свою чергу сприяє утворенню нових серповидно-клітинних еритроцитів і гемолізу.

КЛІНІКА

Захворювання перебігає у вигляді епізодів больових нападів (кризів), пов’язаних з оклюзією капілярів в результаті спонтанного „серплення” еритроцитів, які чергуються з періодами ремісії. Кризи можуть провокуватися інтеркурентними захворюваннями, кліматичними умовами, стремами, можливе спонтанне виникнення кризів.

Клініка захворювання з’являється до кінця першого року життя. У новонароджених переважає фетальний Hb (HbF), по мірі зниження в постнатальному періоді фетального гемоглобіну, зростає концентрація HbS. Внутрішньосудинне „серплення” і ознаки гемолізу можуть з’являтись у віці 6-8 тижнів, однак клінічні прояви захворювання, як правило, не характерні до 5-6-місячного віку.

Хворі СКА мають типовий тільки для цього захворюваня зовнішній вигляд: подовжений нижній сегмент тіла, дорсальний кіфоз і люмбальний лордоз, готичне піднебіння, виступаючий лоб, башнеподібний череп, значне подовження кінцівок, яке залежить від сповільнення процесів окостеніння в епіфізах, загальної затримки дозрівання кісток. Характерне відставання в фізичному і статевому розвитку. Рівень інтелектуального розвитку нормальний.

В усіх хворих спостерігається блідість шкіри і слизових, жовтушність, яка підсилюється з віком. Починаючи з 6-місячного віку у хворих пальпується селезінка, на початку захворювання розміри селезінки значно збільшені, на більш пізніх етапах, внаслідок розвитку фіброзу на фоні повторних інфарктів, селезінка зменшується в розмірах (аутоспленектомія) і у дітей старших 6 років спленомегалію знайти важко. Хоча, розміри селезінки на початку захворювання значно збільшені, клінічно відмічається функціональний гіпоспленізм (лабораторно це проявляється транзиторним тромбоцитозом, в еритроцитах знаходять тільця Жолі). У хворих з аутоспленектомією з’являються мішеневидні еритроцити і акантоцити. У частини дітей виявляють гепатомегалію, кардіомегалію, аденопатію, інволюція мигдаликів у таких дітей сповільнена. У хворих вже у віці 3-4 років можливий розвиток жовчокам’яної хвороби, частота холелітіазу у хворих цього віку складає 12%, у віці 15-18 років – 42%; доволі часто зустрічається виразкова хвороба 12-палої кишки.

Захворювання перебігає хронічно, хворі важкою формою СКА живуть близько 20 років. Періодично відмічаються гострі стани – кризи. Розрізняють 2 типи кризів:

1 – клінічні (больові або вазооклюзійні), при яких показники Hb і ретикулоцитів в нормі

2 – гематологічні, з різким зниженням рівня Hb і ретикулоцитозом.

Нерідко кризи поєднуються.

Клінічні кризи (больові, вазооклюзійні, ревматоїдні і абдомінальні) є найбільш частими варіантами захворювання. Можуть провокуватись інфекціями, або виникати спонтанно. Больовий синдром виникає внаслідок оклюзії судин серповидними еритроцитами. Інфаркти можуть виникати в кістковому мозку, кістках і окісті, периартикулярних тканинах суглобів. Основна ознака вазооклюзії – біль різної інтенсивності, який супроводжується температурною реакцією, набряком в ділянці ураження, запальною реакцією. Першим проявом захворювання в грудному віці є симетрична болюча припухлість кистей і стоп (внаслідок оклюзії плюсневих і п’ястних кісток) – серповидно-клітинний дактиліт. R-логічно: деструкція кісткової тканини, яка супроводжується периостальною реакцією. У хворих старшого віку відмічається болючість і припухлість крупних суглобів і оточуючих тканин.

Інфаркти органів черевної порожнини призводять до виникненню абдомінального болю, що нагадує клініку гострого живота.

Небезпеку представляють гострі неврологічні порушення в результаті оклюзії мозкових судин: інсульти, транзиторні ішемічні напади.

Можуть розиватися інфаркти легень, які важко віддиференціювати від пневмонії, у хворих відмічається задишка, кровохаркання. У дітей гострий торакальний синдром відрізняється більш важким перебігом, з розвитком прогресуючої дихальної недостатності, болю в грудній клітці, лихоманки, чисельних інфарктів внутрішніх органів, жирової емболії легень, і є причиною летальних наслідків.

В кістковому мозку виникають некрози, інфаркти, розвивається жирова емболія, для якої характерні лихоманка, неспокій, тривога, розлади свідомості, кома і інші порушення психоневрологічного статуса. Можуть відмічатися тромбоцитопенія і клінічна картина ДВЗ-синдрому.

Очне дно – жирові емболи в судинах сітківки.

Проявом вазооклюзійного кризу є також гостра патологія сечостатевої системи – розвиток пріапізму. Провокуючими факторами до виникнення пріапізму є статевий акт, мастурбація, інфекції, локальна травма. Лікування пріапізму повинне початись в перші 12 годин – замінні переливання крові з метою зменшення ерекції, попередження рубцювання і розвитку імпотенції. При неефективності консервативного лікування проводиться хірургічне втручання – забезпечення декомпресії печеристих тіл.

Поява серповидних клітин в мозковому шарі нирок обумовлює виникнення некрозу ниркових сосочків і гематурії.

Оклюзія серповидними еритроцитами судин печінки проявляється больовим синдромом, симулюючим гострий холецистит або вірусний гепатит, значною гепатомегалією, різким наростанням білірубіну (за рахунок прямого) і активності амінотрансфераз.

Гематологічні кризи зустрічаються частіше у дітей. Виділяють 4 види криз: апластична, гемолітична, мегалобластна і секвестраційна. Найбільш важка – апластична криза. Провокується інфекцією парвовірусу В19. В результаті тимчасового припинення утворення еритроцитів різко падає рівень Hb (менше 10г/л), зникають ретикулоцити. Наступає аплазія тільки еритроїдного ростка. Відмічається блідість шкіри і слизових, лихоманка, болі. Можуть бути ознаки серцевої недостатності. Завершується спонтанно через 10-14 днів, в периферійній крові з’являються нормоцити і ретикулоцити, кількість яких може сягати 500-600‰; поступово підвищується рівень Hb.

Гемолітична криза розвивається в результаті різкого гемолізу еритроцитів. Окрім блідості і лихоманки для цієї кризи характерно наростання жовтушності. Частіше всього виникає у хворих, одночасно страждаючих дефіцитом Г-6-ФД, провокується прийомом ліків або гострими інфекціями.

Мегалобластна криза – відмічається різке зниження Hb і ретикулоцитів, в кістковому мозку виявляється мегалобластна гіперплазія еритроїдного ростка. При цій кризі велике значення придається хронічному дефіциту фолієвої кислоти.

Секвестраційна криза виникає при захваті серповидних еритроцитів селезіночними синусами, які є місцем загибелі аномальних еритроцитів; обумовлено гострим застоєм великої кількості крові в селезінці і печінці. Спостерігається у дітей віком від 5місяців до 2 років. Селезінка значно збільшується в розмірах, при цьому наростають ознаки циркуляторного колапсу. Дана криза може стати причиною загибелі дитини. Якщо швидко розпочата терапія у вигляді регідратації і трансфузія еритроцитарної маси, велика частина секвестрованої крові піддається ремобілізації.

При серповидно-клітинній анемії за рахунок частих вазооклюзійних кризів і хронічного гемолізу відмічаються виражені хронічні зміни в багатьох органах. Порушення з боку ССС проявляються тахікардією, задишкою, в результаті постійної гіпоксії розвивається кардіомегалія, поступово прогресують вторинний фіброз і гемосидероз міокарда. ЕКГ: синусова тахіаритмія, лівограма, гіпертрофія лівого шлуночка, інверсія зубця Т. R-логічно: збільшення усіх порожнин серця, вбухання легеневої артерії. ЕхоКГ: дилатація лівого і правого шлуночків. У хворих старшого віку розвивається легенева гіпертензія і легеневе серце. Рецидивуючі легеневі інфаркти стають причиною розвитку фіброзу легень.

Виникнення ацидозу і гіперосмолярності мозкового шару нирок пов’язано з утворенням серповидних клітин, тому в усіх хворих з серповидно-клітинною анемією рано виникає хронічна патологія нирок. В нирках, внаслідок ішемії, розвивається вторинний гломерулонефрит, дифузний фіброз канальців і клубочків, що призводить до прогресуючого погіршення функції нирок (першим проявом облітерації судин мозкового шару нирок є гіпостенурія); такі хворі особливо чутливі до дегідратації із-за порушення концентраційної здатності нирок. Дефекти канальців можуть проявлятися у вигляді тубулярного ацидозу і гіперкаліємії. В деяких випадках спостерігається розвиток нефротичного синдрому.

Ураження печінки проявляється хронічною гепатомегалією; зони некрозу в печінці в подальшому фіброзуються, гепатопатія може перейти в цироз. Можливий розвиток посттрансфузійного гепатиту.

Внаслідок оклюзії судин мозку відмічаються неврологічні порушення: дефекти мови, порушення ходи, геміпарези.

Ураження очей може ускладнитись відшаруванням сітківки.

У дітей молодшого віку, через розвиток анастомозів в підшкірній клітковині, ураження шкіри (трофічні виразки нижніх кінцівок) не зустрічається, у старших і дорослих порушення кровообігу можуть викликати некроз шкіри.

Функціональний гіпоспленізм підвищує сприйнятність до бактеріальних інфекцій. В усіх вікових групах можуть виникати важкі інфекції – пневмонія, менінгіт, остеомієліт, сепсис, в тому числі і уросепсис. Періодом максимального ризику загибелі від важких інфекцій є перші 5 років життя.

ДІАГНОСТИКА

Гемограма: нормохромна гіперрегенераторна анемія, серповидні еритроцити, анізо-, пойкілоцитоз, поліхроматофілія, овалоцитоз, мікро-, макроцитоз, зустрічаються кільця Кебота та тільця Жолі. Помірний лейкоцитоз з нейтрофільозом, помірний тромбоцитоз, знижена ШОЕ.

Біохімічні показники крові: гіпербілірубінемія, підвищення трансаміназ, гіпергамаглобулінемія, можливе підвищення сироваткового Fe, підвищення осмотичної стійкості еритроцитів.

Мієлограма: виражена гіперплазія еритроїдного ростка, нерідко зміни по мегалобластному типу.

Для постановки заключного діагнозу вирішальне значення мають дослідження еритроцитів і Hb. Простим і швидким тестом на наявність HbS є метод визначення серповидних еритроцитів при їх дезоксигенації або впливу відновників (метабісульфата натрію). Використовуючи ці методи можна індукувати серпління практично 100% еритроцитів. Для виявлення HbS в еритроцитах можна використовувати тести на розчинність – HbS нерозчинна речовина, яка утворює преципітати і помутніння розчину. Заключний висновок можна зробити після проведення електрофоретичного дослідження. Кожен з батьків хворого обов’язково є носієм або серповидної ознаки, або одного з серповидних варіантів, або таласемії.

ПРОГНОЗ. Тривалість життя хворих залежить від важкості клінічних проявів хвороби і ускладнень. При сучасному рівні терапії 85% хворих доживають до 20 років.

Основні причини загибелі хворих:

• інфекції: сепсис, менінгіт

• органна недостатність: ураження серця, печінки, нирок

• тромбози судин життєво-важливих органів: легень, мозку

Фактори, покращуючі прогноз у хворих на серповидно-клітинну анемію:

• рівень HbF більше 10% забезпечує захист від інсультів

• рівень HbFбільше 20% захищає від больових кризів і легеневих ускладнень

• наявність α-таласемії, яка зменшує інтенсивність гемолізу

• соціально-економічні фактори.