ФАРМАКОКИНЕТИКА

ФАРМАКОДИНАМИКА

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛС

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ ЛС

МЕТОДЫ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ЛС

ФАРМАКОТЕРАПИЯ

ФАРМАКОДИНАМИКА (ФД)

Раздел клинической фармакологии (КФ), изучающий пути воздействия лекарственных средств (ЛС) на организм человека.

ФД - свойства определяют возможность применения группы ЛС для лечения больного.

ФД изучает механизмы действия и фармакологические эффекты ЛС.

Механизмы действия ЛС

ЛС чаще всего оказывают действие через рецепторы, ферменты, вмешательство в метаболические процессы внутри клеток, а некоторые ЛС – вне клеток.

Воздействие на рецепторы

Рецепторы (Р) – активные группировки макромолекул, с которыми специфически взаимодействуют биологически активные вещества, в т.ч. медиаторы и гормоны. Известны 4 типа Р:

1. Р, связанные с ионными каналами (например, Н-холинорецепторы, ГАМК-рецепторы и т.д.); располагаются в биологических мембранах клеток;

2. Р, связанные с G-белками, располагаются также в мембранах клеток. Биологические эффекты при активации этих рецепторов осуществляются при участии вторичных посредников (мессенджеры). К ним относятся: ионы Са²⁺, инозитол-1,4,5-трифосфат (ИР₃), диацилглицерол (ДГ) и циклический аденозинмонофосфат (цАМФ). цАМФ, ДГ, ИР₃ активируют протеинкиназу А, которая фосфорилирует белки (белки ионных каналов или ферменты), что приводит к развитию биологического эффекта. С ИР₃ связаны М-холино- и α₁-адренорецепторы.

3. Ядерные Р, регулирующие процессы транскрипции ДНК и соответственно синтеза белка (Р стероидных и тиреоидных гормонов).

4. Р, связанные с тирозинкиназой (например, инсулиновые Р).

Действие на рецепторы может быть агонистическим (усиливающим) или антагонистическим (блокирующим).

• Агонисты (активаторы) благодаря сходству с естественными медиаторами связываются с Р и стимулируют их, но действуют более продолжительное время в связи с большей устойчивостью агонистов к разрушению. Пример: β₁-агонисты (добутамин и др.), β₂-агонисты (фенотерол, сальбутамол и др.) и α-агонисты (мезатон и др.) оказывают на адренорецепторы действие, аналогичное таковому естественных агонистов – эпинефрина (адреналин) и норэпинефрина (норадреналин).

• Антагонисты (блокаторы) занимая Р, не вызывают их активации, но и не позволяют естественному медиатору активировать Р. Пример: М-холиноблокатор атропин уменьшает эффект естественного медиатора ацетилхолина, закрывая ему доступ к Р.

Антагонисты конкурентного и неконкурентного действия.

Антагонисты конкурентного действия связываются с Р обратимо. Связь устраняется введением агонистов или естественным их накоплением в области блокированных Р. Эффекты антагонистов неконкурентного действия введением агонистов не устраняются. Продолжительность действия неконкурентного антагониста зависит от скорости оборота рецепторных молекул.

Некоторые ЛС сочетают свойства антагониста и агониста и обозначаются как ЛП с собственной (внутренней) активностью. Пример: β-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью (атенолол, метопролол и др.).

Воздействие на селективные каналы

Путем изменения прохождения различных ионов через мембраны. Например, антагонисты Са²⁺ блокируют потенциалзависимые кальциевые каналы различных типов; местные анестетики, некоторые противосудорожные и антиаритмические препараты блокируют Na⁺- каналы.

Ингибирование ферментов

Мембраносвязанные ферменты теряют активность при воздействии ЛС. Например: антихолинэстеразные средства, ингибиторы карбоангидразы (диуретики), ингибиторы циклооксигеназы (нестероидные противовоспалительные средства, НПВС), ингибиторы моноаминоксидазы (антидепрессанты).

Влияние на транспортные системы мембран

Воздействием на белковый, липидный и водный компоненты мембран обладают общие и местные анестетики, некоторые противоязвенные средства (омепразол), трициклические антидепрессанты (блокируют обратный нейрональный захват норадреналина в адренергических синапсах ЦНС). Сердечные гликозиды и некоторые диуретики влияют на натриевый насос.

Влияние на метаболические процессы внутри клетки

Осуществляются через ингибирование ферментов, транспортных систем, переносящих отдельные ионы через клетки. Например, петлевые диуретики (фуросемид) угнетают реабсорбцию Na⁺ и Cl^- в почечных канальцах на уровне петли нефрона (петля Генле).

Воздействие на внеклеточные процессы

Прямое химическое воздействие (хелатообразующие и антацидные средства), осмотическое действие диуретиков (маннитол и др.) и слабительных средств (магния сульфат).

Фармакологические эффекты (ФЭ)

Особенности, направленность и длительность ФЭ зависит от: лекарственной формы, пути и скорости введения, дозы ЛП, возраста и пола, массы тела, наличия сердечной, почечной, печеночной недостаточности, биоритмических факторов и др.

ФЭ подразделяются на основные и второстепенные:

• Основные – используемые в конкретных лечебных целях

• Второстепенные – возникают одновременно с основными, имеют дополнительное значение. Например: пропранолол при экстрасистолии оказывает антиаритмический эффект (основной) и гипотензивное действие (второстепенный). У больного с гипертонической болезнью – наоборот - снижает артериальное давление (основной), урежает сердечный ритм (второстепенный).

• Местное и генерализованное действие. местное действие относительно, т.к. часть ЛС все равно поступает в кровоток.

• Специфическое и неспецифическое. ЛС, обладающие специфическим действием, влияют на определенные воспринимающие субстанции: Р, каналы и т.д. и вызывают конкретный ФЭ (адреноблокаторы и адреномиметики). Неспецифические – разнообразные ФЭ ЛП, ни один из которых не является основным (витамины, микроэлементы, адаптогены и др.).

• Селективность – способность оказывать определенный желаемый эффект и не вызывать другие нежелательные эффекты благодаря воздействию на отдельные типы и подтипы Р, каналов, ферментов и т.д. Селективность связывают с желательным (терапевтическим) эффектом и токсическим действием.

Реакции, возникающие при применении лс

• Гиперчувствительность – повышенная реакция больного на обычную дозу ЛП.

• Гиперреактивность – обычная реакция больного при необычно низкой дозе ЛП

• Гипореактивность – обычный эффект ЛП при приеме очень больших доз.

• Синдром развития толерантности к ЛП – привыкание больного к принимаемому ЛС. При длительном применении ЛП его эффективность снижается и возникает необходимость постоянного увеличения дозы. Толерантность может быть перекрестной и врожденной.

• Тахифилаксия – очень быстрое развитие толерантности.

• Рефрактерность – исходная нечувствительность пациента к ЛП. Может быть вызвана применением недостаточной дозы, одновременным назначением ЛП, обладающих антагонистическим действием или ЛС с низкой доступностью – мнимая рефрактерность. Возможна абсолютная неэффективность ЛП на фоне высокой терапевтической концентрации ЛП в крови – истинная рефрактерность.

Психотерапевтическое действие ЛС, на выраженность которого могут оказать влияние медицинские работники, родственники, мнение других больных, получавших данный ЛП.

Фармакокинетика (фк)

ФК – изучение взаимодействия организма больного с ЛС. ФК – основа индивидуальной фармакотерапии. ФК включает:

• особенности поступления ЛС в организм в зависимости от пути введения;

• всасывание, биоусвояемость ЛС;

• связывание ЛС с белками плазмы крови или тканей;

• распределение ЛС.

Основные данные о ФК ЛС необходимы для:

• выяснения причин неэффективности ЛТ;

• при ЛТ больных с тяжелой почечной и/или печеночной недостаточностью;

• при одновременном применении ЛС с разными механизмами действия;

• во время беременности, лактации, у пожилых пациентов и др.

Основные фармакокинетические параметры

Биодоступность ЛС – часть лекарственного препарата, достигающая системного кровотока после внесосудистого введения; выражается в процентах. При в/в введении биодоступность всегда 100%. При других путях введения – всегда меньше.

На величину биодоступности влияют:

путь введения ЛС, состояние пищеварительного аппарата, системы кровообращения, печени, почек и фармацевтические факторы – лекарственная форма, технология ее приготовления и др.

Параметры биодоступности

• пик концентрации ЛС в крови;

• время достижения максимальной концентрации – отражает скорость всасывания ЛС и наступления терапевтического эффекта;

• кривая изменения концентрации вещества в крови во времени (концентрация – время). Отражает количество ЛС, поступившего в кровь после однократного введения ЛП.

Биологическая эквивалентность ЛС – относительная биодоступность – соотношение количества ЛС, поступившего в системный кровоток при применении его в различных лекарственных формах (дженериках).

Фармакокинетическая эквивалентность – используется для медико-биологического контроля качества дженериков. Эти два вида эквивалентности не всегда совпадают, т.к. фирмы-производители могут использовать различные условия производства ЛС (прессование, влажность и т.д.).

Объем распределения (Vd) – условный объем жидкости организма (л/кг), в котором необходимо растворить всю попавшую в организм дозу ЛП (D), чтобы получить концентрацию, равную его концентрации в сыворотке крови при однократном в/в введении (Со). (Vd) – показатель степени распределения ЛС в организме.

(Vd) = количество ЛП в организме/ концентрация ЛП в плазме

Если объем распределения меньше 0,5л/кг, то ЛС находится преимущественно в плазме. Если объем распределения больше 1л/кг, то ЛС содержится в тканях и при отравлениях этим ЛП методы гемолиза, плазмафереза, гемосорбции и гемофильтрации неэффективны. Знание (Vd) для конкретного ЛП позволяет подсчитать, сколько ЛП находится в организме при условии известной концентрации его в плазме крови после введения определенной дозы.

Максимум (пик) концентрации ЛС в крови (Сmax) – максимальная концентрация ЛС в системном кровотоке после парентерального или перорального ведения.

Равновесная концентрация (CSS) – концентрация ЛП, которая устанавливается в плазме крови при поступлении его в организм с постоянной скоростью. Максимальная (CSS) и минимальная (CSS) равновесные концентрации определяют при прерывистом введении ЛС через одинаковые промежутки времени.

Причины неравномерного распределения ЛС в организме:

• связывание ЛС с белками плазмы крови;

• клеточное связывание ЛС;

• гемато-энцефалический барьер.

Объем распределения повышен у беременных, уменьшен у пожилых пациентов.

Период полувыведения (Т_1/2) – время, в течение которого концентрация ЛС уменьшается наполовину от ее начальной величины.

Т_1/2 = 0,693/клиренс

Этот показатель отражает связь между объемом распределения и клиренсом ЛС. При введении постоянной поддерживающей дозы ЛС через одинаковые временные интервалы, в среднем через 4 – 5 час, Т_1/2α , в плазме крови создается равновесная концентрация. Именно через этот период времени чаще всего оценивают эффективность лечения и принимают решение о сохранении или изменении дозы ЛП. Чем короче Т_1/2 , тем быстрее наступает и прекращается лечебное действие ЛС, тем более выражены колебания его равновесной концентрации. При длительной терапии используют ретардные формы ЛС.

Общий клиренс ЛС – объем плазмы крови, очищаемый от ЛС за единицу времени (мл/мин) за счет выведения почками, печенью и другими путями.

Абсорбция (всасывание) ЛС – поступление ЛС из места введения в кровь имеет место при всех путях введения, кроме внутрисосудистого. Зависит от: пути введения, растворимости ЛС в тканях в месте его введения и состояния кровотока в этих тканях.

Пассивная диффузия: характерна ля липофильных (растворимые в липидах) ЛС. Фильтрация – для гидрофильных (растворимых в воде) ЛС. Активный транспорт – поступление ЛС с затратой энергии.

Показатели абсорбции:

• полнота всасывания – количество всосавшегося ЛП, %;

• константа скорости абсорбции (Ка) – скорость поступления ЛП в кровь из места введения;

• период полуабсорбции (Т_1/2α) – время поступления половины дозы ЛП из места введения в кровеносное русло. Его величина обратно пропорциональна константе скорости абсорбции.

Выбор пути введения ЛС зависит от его способности растворяться в воде или липидах, локализации и тяжести патологического процесса, степени компенсации системы кровообращения, печени, почек, сопутствующих заболеваний.