6. Генные болезни аутосомно-рецессивные

780 болезней:

а) Глухонемота.

б) Злокачественные заболевания:

- Ихтиоз (врожденный) Вся кожа новорожденного покрыта значительными по размеру ороговевшими пластинами (напоминает чешую рыбы), при этом становится невозможным кожное дыхание. Ребенок либо умирает вскоре после рождения, либо рождается мертвым.

- Глиома сетчатки глаза.

в) Глаукома (потеря зрения) катаракта.

д) Болезнь Вильсона (Дистрофия)

г) Энзимопатии (нарушение обмена веществ), их около 600.

Генные болезни с дефектами биохимического обмена – энзимопатии (ферментопатии).

Ген ----- фермент----- биохимическая реакция -------- признак

(молекулярно обусловленная патология ферментов) – либо его нет, либо снижена его активность, это приводит к блокированию биохимических реакций.

Энзимопатии почти всегда сопровождаются изменением содержания метаболитов не только в тканых, но и в биологических жидкостях (кровь, моча, пищеварительные соки) и клетках (клетки крови, кожи, костного мозга).

Существуют методы, позволяющие поставить точный дифференцированный диагноз при многих энзимопатиях.

1) Болезни нарушения обмена аминокислот (их 60: фенилкетонурия, альбинизм, тирозиноз…):

- Фенилкетонурия (болезнь Фелинга).

Существует несколько форм. Открыта в 1934 году. Частота 1:10000. Дефект связан с недостаточностью фермента фенилаланин-4-гидроксилазы (ген находится в 12 хромосоме), что приводит к избытку в крови аминокислоты фенилаланина, а в моче – фенилпировиноградной кислоты (фенилуксусной кислоты).

У каждого новорожденного берется капля крови из пятки на специальный тест-бланк, и отправляется в МГК. Диагноз можно поставить экспресс методом: 1л мочи +5капель 10% FeCl3 (хлорное железо), при заболевании наблюдается быстро проходящее потемнение (2 месяца ребенку).

Клинические проявления : ребенок рождается внешне здоровым и в первые же недели жизни с едой поступает фенилаланин и у него появляются признаки неврологической патологии:

- повышенная возбудимость (или вялость и сонливость),

- усиленные сухожильные рефлексы ( не у всех),

- повышенный тонус мышц ( не у всех),

- дрожание (тремор),

- судорожные эпилептиформные припадки,

- «мышиный» запах от ребенка.

Позже к 4-5 месяцам отмечаются:

- умственная задержка, а затем к 3 годам умственная отсталость (идиотия, имбецильность), нарушение поведения,

-микроцефалия,

-побледнение кожных покровов, волос, радужной оболочки глаз (недостаток тирозина и меланина),

- экземы, 1/3 пороки развития (незаращение нёба, сердца).

Лечение: - ранняя диагностика, в первые 2 месяца и диетотерапия строгая до 4-х лет. В самом раннем детстве из пищи больных детей исключают продукты, содержащие фенилаланин, он содержится в белках (должно быть не более 21 % фенилаланина) – каши на кобыльем молоке, мед, масло (подсолнечное), овощи, саго, рис, варенье, кукурузные изделия, хлеб ржаной. Лекарственный препарат берлофен или др. (гидролизат белка).

- Альбинизм.

1:5000; 1:25000 (в разных регионах).

Фенотипически картина выражена уже у новорожденных. Существует 6 форм.

- отсутствие меланина в клетках кожи (бледные)

- волос (белые) как седые.

- радужная оболочка (бледно-голубые глаза до красного цвета(просвечивание кровеносных сосудов), как у белых кроликов).

Б) Дефекты обмена углеродов.

Многие дефекты обусловлены мутациями генов, контролирующих ферменты, которые расщепляют моносахариды и дисахариды, поступающие с пищей (галактоземия, фруктозурия).

В других случаях это нарушение расщепления полисахаридов, которые образуются в организме (гликогенозы). Сюда относятся и мукополисахаридозы.

Галактоземия.

Одним из путей обмена моносахаридов в организме является превращение галактозы в глюкозу. Если не будет фермента или он недостаточно активен, то превращения галактозы нет. Патогенез заключается в накоплении галактозы и ее продуктов в разных тканях и крови - организм отравляется, галактоза выделяется с мочой. Вторичный эффект – нарушение использования глюкозы в печени, почках, головном мозге.

ДИАГНОСТИКА: определение концентрации галактозы в крови с помощью хроматографии на бумаге, прямое определение активности фермента в эритроцитах, определение галактозы в моче.

ЧАСТОТА ЗАБОЛЕВАНИЯ: 1:30000 - 1:15000.

КЛИНИКА: начинает проявляться после вскармливания младенца молоком:

- рвота

- понос

- уменьшается масса тела

- развивается желтуха

- гепатомегалия, возникают кровотечения, геморрагии на коже

- поражение селезенки

- частые судороги, затем катаракта, признаки цирроза печени и умственная отсталость.

- при тяжелых случаях летальный исход.

ЛЕЧЕНИЕ: Ранняя диагностика. Исключение молочных продуктов (до 3 лет), можно: рисовая мука, яйца, сахар, животные белки, овощи, кокосовое молоко, соевое молоко, искусственное молоко, не содержит галактозу.

Гликогенозы

Группа заболеваний, обусловленных отсутствием или недостаточностью одного из ферментов, катализирующих разрушение депонированного гликогена.

Сейчас изучены 6 типов гликогенозов (их больше). Общие клинические симптомы: начало болезни в детском возрасте, рвота, судороги, потеря сознания, кома. Гликоген накапливается в печени, почках, мышцах. Преобладание симптомов гипогликемии может привести к развитию синдрома «смерти в колыбели».

Мукополисахаридозы

Болезни накопления

Известно 6 вариантов патологии. В основе патогенеза лежит нарушение метаболизма кислых гликозаминогликанов, что приводит к накоплению некоторых соединений в клетках головного мозга, печени, селезенке, костях, почках.

КЛИНИКА: больные с разными формами фенотипически схожи. Поражение:

- скелета, аорты:

- умственная отсталость

- нарушение слуха и зрения.

Внешний вид характерен: череп башенной формы, грубые черты лица (широкий нос, крылья носа вывернуты), короткие туловище и шея, укороченные руки и ноги, искривление грудного и поясничного отдела позвоночника, увеличенный живот, порок сердца. Клиника формируется после 1 года жизни, иногда после 3. Прогноз неблагоприятный Лечение симптоматическое.

ДИАГНОСТИКА: В моче повышенное выделение кислых мукополисахаридов. Жизнеспособность снижена (Синдром Гулера до 10 лет- смерть от легочно – сердечной недостаточности). Болезнь Гирке (мало фермента глюкозо-6-фосфатазы) в печени и почках, и там накапливается гликоген – жировая дегенерация. На 1-ом году: слабость, мышечная гипотония, рвота, истощение. Болезнь Помпе. Болезнь Форбса).

В) Болезни нарушения синтеза гормонов

- Гипотиреоз

Недостаток функции щитовидной железы, мало тиреоидных гормонов (тироксин, трийодтиронин):

- затянувшаяся желтуха

- снижение аппетита, затруднение глотания, уменьшение массы тела, ослабление сосательного рефлекса, склонность к запорам

- живот большой

- сонливость, вялость, шумное дыхание, низкий голос

- кожа сухая, холодная, с мраморным рисунком, отеки кожи лица, языка- полуоткрытый рот с высунутым языком, глазные щели узкие.

- к 5-6 месяцам - умственная отсталость (кретинизм) и в физическом плане ( поздно начинают сидеть, ползать, ходить).

Лечение: заместительная терапия тиреоидными гормонами (тириодин, тириотом......)

- Адреногенитальный синдром (нарушение синтеза стероидных гормонов).

Обусловлено врождённой дисфункции коры надпочечников- недостаток в организме глюкокортикоидов (кортизола) и избыток андрогенов.

- при рождении срыгивание, рвота, сонливость, нарушение периферического кровообращения, потеря массы

- при рождении большая масса и длина тела, к 11-12 годам рост прекращается ( 140 см),

плечи шире таза, туловище крупное, нижние конечности короткие,

-бывают симптомы почечной недостаточности, артериальной гипертензии, скачки температуры тела

- у девочек с 3-7 лет признаки вирилизации: пониженный голос, тело и лицо оволосение по мужскому типу ( грудь, лицо, живот), нет менструаций, молочные железы неразвиты,

- у мальчиков также ложное раннее половое созревание (оволосение на лобке, в подмышечных впадинах, яички маленькие, половой член увеличивается в размерах),

Есть формы на 90% вирильные, и у девочек под действием андрогенов неправильно формируются наружные половые органы, имеется сходство с мужскими.

Диагностика: по клинической картине, клиническое обследование, рентген и УЗИ надпочечников, анализ мочи ( в2-10 больше выделение 17-кетостероидов) анализ крови на гормоны.

Лечение: заместительная пожизненная терапия глюкокортикоидами, пластические операции, электроэпиляция, психотерапия.

Г) ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ ОБМЕНА ЛИПИДОВ.

2 группы болезней липидного обмена:

- гиперлипидемии – повышенное содержание липидов в сыворотке крови.

- липидозы «болезни накопления» - внутриклеточное накопление липидов.

Липидозы.

Дефект недостатка ферментов, расщепляющих липиды – накопление их внутри клеток нервной системы.

Липиды входят в состав клеточных мембран, поэтому нарушение процесса обновления липидов и их распада создает патологическую картину поражения многих органов, включая серое и белое вещество головного мозга.

ОБЩАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА:

- прогрессирующее умственное расстройство

- прогрессирующее двигательное расстройство

- поражение костей

- поражение органов (печень, селезенка, почки)

- поражение кожи

- поражение оболочки глаза.

Амавратическая идиотия (1:250000)

Недостаток фермента гексозаминдазы А. Нарушается обмен ганглиозидов, которые откладываются в сером веществе головного мозга и др.

Ранняя детская форма болезнь Тея-Сакса

- проявляется на 4-6 месяце

- ребенок перестает узнавать родителей

- утрачивает навыки движения

- монотонный, немотивированный плач

- снижение остроты зрения – до полной слепоты

- судорожные припадки

- повышенная чувствительность к звукам

- снижение интеллекта до идиотии

- децеребрационная ригидность

Болеют около 2 лет (смерть)

Юношеская форма (6-10 лет начало) – смерть 20 лет

Поздняя детская (2-5лет) – смерть 5-10 лет.

7. Мультифакториальные заболевания:

Болезнь будет проявляться, если будет 2 фактора – определенное количество патологических генов и действие средовых факторов.

Характеристика:

- высокая частота в популяции

- половые и возрастные различия в различных формах

ДИАГНОСТИКА: клиническая, клинико-генеалогическая.

КЛИНИКА: Чрезвычайная вариабельность картины в зависимости от степени наследственного отягощения.

ЛЕЧЕНИЕ: Патогеническое, симптоматическое.

БОЛЕЗНИ:

- псориаз (кожное заболевание)

- сахарный диабет

- шизофрения

- изолированный дефект заячьей губы и волчьей пасти

- ишемическая болезнь сердца.