21) Механизм развития желчнокаменной болезни. Биохимические основы лечения
атеросклероза и желчекаменной болезни. Одним из следствий нарушения баланса ХОЛ (пищ) + ХОЛ (синт) = ХОЛ (экскр) = Желч.кисл (экскр) является гиперхолестеренемия и желчекаменная болезнь. При ЖКБ в желчном пузыре и его протоках образуются камни в результате осаждения и кристаллизации компонентов желчи – холестерина и билирубина. Обычно это холестерин. Образование холестериновых камней происходит вследствие увеличения кол-ва холестерина в составе желчи и уменьшение синтеза жирных к-т. Осаждению холестерина в желчном пузыре способствует застой желчи, воспалительные заболевания желчного пузыря и его протоков. Центрами кристаллизации холестерина могут служить конгломераты белка или слущивающиеся клетки эпителия. ЛЕЧЕНИЕ: использование хенодезоксихолевой к-ты, от кот. зависит растворимость холестерина. Кроме того хенодезоксихолевая к-ты ингибирует ГМГ-КоА-редуктазу и приостанавливает синтез холестерина. При приеме 1 гр хенодезоксихолевой к-ты в день синтез холестерина уменьшается в 2 раза и его концентрация в желчи уменьшается. Методы профилактики и лечения атеросклероза направлены на то, чтобы усилить обратный поток холестерина, т.е. усилить обмен холестерина с липопротеинами крови. Для этого применяют мало холестериновую диету, лекарства увелич-е экскрецию холестерина или ингибирующие его синтез ( аналоги лактонов мевалоной к-ты ), прямое удалении холестерина с крови методом гемодиффузии.
22) Представление о биосинтезе и катаболизме фосфолипидов и гликолипидов. Синтез фосфолипидов: Диацилглицерин используется и для синтеза фосфолипидов,
например лецитина:
СН2-О-ОС-R ЦМФ СН2-О-ОС-R
| ЦДФ-холин |
СН-О-ОС-R`
CН-О-ОС-R`
| трансфераза |
СН2-ОН СН2-О-PО-ОН СН3
диацилглицерин | |
О-СН2-СН2--N-CН3
|
лецитин СН3
Для синтеза фосфолипидов и гликолипидов - главных структурных компонентов мембран клетки, кроме типичных компонентов липидов (глицерофосфат и жирные кислоты) необходимы сфингозин, холин или коламин, сиаловые кислоты и другие производные углеводы. Коламин и холин синтезируются из аминокислоты серин. Донатором метильных групп при синтезе холина служит метионин, присутствующий в клетках в форме S-аденозилметионина:
Коламин под воздействием коламин фосфокиназы активируется образуя коламин фосфат
Синтез гликолипидов: Синтез гликолипидов идет на мембранах эндоплазматического ретикулума, Образовавшиеся гликолипиды размещаются на поверхности мембраны, выстилающей цистерны эндоплазматического ретикулума. Отсюда они транспортируются в аппарат Гольджи и, включаясь в состав наружной поверхности плазматическиой мембраны, выходят из клетки. Синтез сфингозина, главного структурного компонента сфингофосфатидов и гликолипидов, также в основном идет в печени. Источником служит аминокислота серин и пальмитоил-КоА
Под воздействием фермента сфингозин-ацилтрансферазы к сфингозину пептидной связью присоединяется жирная кислота образуется церамид:
Далее к церамиду присоединяется фосфохолин образуется сфингозинфосфатид сфингомиелин:
23) Понятие о сфинголипидозах. Катаболизм гликолипидов обеспечивается группой специфических ферментов находящихся в лизосомах. Это сфингомиелиназа, бета-глюктозидаза, бета-галактозилгидролаза, альфа-галактозидаза, гексозамидиназа А и В и другие. Существует около десятка специфических лизосомных болезней накопления - сфинголипидозов (гликолипидозов). Одним из сфинголипидозов является болень Гоше (Gaucher), наследуемая по аутосомно-рецессивному типу. При этом заболевании происходит накопление в клетках печени селезенки, легких и др. глюкозилцерамида (цереброзида) вследствие повреждения фермента бета-глюкозидазы, разрушающего этот гликолипид на глюкозу и церамид. Это приводит к увеличению печени и селезенки в 4-5 раз по сравнении с нормой. Развивается анемия, задерживается умственное развитие, нередки явления геморрагического диатеза, остеопороз. В связи с инфильтрацией легких клетками Гоше появляются признаки дыхательной недостаточности. Рентгенологические изменения в легких напоминают милиарный туберкулез. Прогноз не благоприятен.