1. Изониазид (тубазид) Isoniazidum. Гидразид изоникотиновой кислоты

Фтивазид. Ftivazidum. 3–метокси–4–оксибензилиденгидразид. Изоникотиновой к-ты моногидрат

2. Связь структуры с фармакологическим действием. п/туберкулёзные препараты 1 –го ряда. Наличие гидразидной группы в молекуле препаратов позволяет проникать в стенку и внутрь туберкулёзной палочки, образуя там хелатные соединения с ионами т.м., угнетая т.о. деятельность ферментов и прекращая жизнь туберкулёзной бактерии. Изоникотиновая кислота – удачный носитель гидразидной группы, она с одной стороны, обеспечивает проникновение пр –тов в микобактерию туберкулёза, с другой стороны, малотоксична для организма.  бактерицидный эффект.

3. Изониозид - бел. крист. порошок б/зап., горького вкуса; л.р. в воде, горячем спирте.Tпл. Фтивазид - Св–желт. или желт. крист. порошок со слабым зап. ванилина, б/вкуса; оч.м.р. в воде и м.р. в спирте. Растворим в кислотах и щелочах. T пл.

4. Подлинность.1. Общие реакции.

1. Реакции на пиридиновый цикл: А) реакция разложения:Пиролиз с Na2CO3  запах пиридина.

Б) на третичн. N р. Файгеля ( с лимонной кислотой и уксусным ангидридом при нагревании желтое окрашиваение переходит в красное)

В) на третичн. N с общеалкалоидными реактивами.

Изониазид + Мо–т аммония + H2SO4 к. ^t кр.–бур. Окрашивание  голубое окрашивание.

Фтивазид + H2SO4 к  желтое окрашивание.

2. ОВР. Реакция окисления CuSO4

А) реакция образования “серебряного зеркала”:

Б) изониазид + Na3[Fe (CN)5NO] + NaOH + CH3COOH р.  оранжевое окрашивание +

Нитропруссид натрия

+ HCL разв.  лимонно – желтое окрашивание

В) изониазид + C2H5OH + NH4OH спирт. р-р + CO(NO3)2 спирт. р-р  красное окр.

Б) образование глутахонового альдегида:

2. Реакции отличия. Фтивазид амфотерен за счет OH- и пиридина.

Б) Гидролиз

В) Фтивазид + H2SO4 к. +  - нафтол (крист) ^{t, в.б.}красное окрашивание

Г) Фтивазид + K2HgI4 + KOH /реактив Несслера/ ^{t, в.б.} Hg + KI + H2O + R – COOK

травян. – зел окр. И черный 

Д) фтивазид + H2O2 + H2SO4 р. оранжевое окрашивание ^t. красное окрашивание.

5. Количественное определение

Нейтрализация: КОТ в неводных средах (ГФХ)

Раств-ль: для фтивазида – безводная укс.к-та, для изониазида – безводная уксусная к-та + укс.ангидрид. Э = М.м.

Индикатор – крист. фиолетовый (от красно – корич. до серо – зел.).

Б) фтивазид + NaOH 

NaOH + HCL  от красного до светло – зелёного

Индикатор – тимолфталеин. Э = М.м.

4) Изониазид /Окислительные методы/:А) Йодометрия:

J2 + 2 Na2S2O3  2NaJ + Na2S4O6

Индикатор – крахмал. Э = М.м./ 4

В) обратная Броматометрия:

KBrO3 + 5 KBr + 6 HCL  3 Br2 + 6KCL + 3 H2O

Br2 + 2 KJ  J2 + 2 KBr

J2 + 2 Na2S2O3  2NaJ + Na2S4O6

Индикатор – крахмал. Э = М.м./ 4

Д) обратная Цериметрия:

Э = М.м./ 4

Ce(SO4)2 +KI I2+K2SO4+ Ce2(SO4)3

I2+Na2S2O3NaI+ Na2S4O6

4. Фтивазид – йодатометрия:

5 H2N – NH2 + 4 KJO3+ 4 HCL  5 N2 + 2J₂ + 4KCL + 12 H2O

изб. х/ф

Далее титруют: KJO3 + 2J2 + 6 HCL  5 JCL + KCL + 3 H2O

изб

хлф слой обесцвечивается.

Хлф доб. в конце титрования

4. ФЭК, СПФ.

Хранят по сп. Б в ХУТ. Изониазид в банках оранжевого стекла (разлагается). От света (kt окисления), от О2 (окислитель).

Таблетки – ТВ. Дозир. Л. Ф., получ. Прессованием л. в., смеси лек. и вспом. в-в. или формированием спец. масс. и предназнач. для внут., наружн., сублингв. и парент. прим. При приеме внутрь таб запив водой или иногда их предварит. р-ряют в воде. По способу получения таб делят на 2 типа: пресованые(метод пресования) и тритурационные(метод формирования – 1-2% от общего производства таб, нитроглицерин)

Требования: 1) внешний вид 2) Средняя m и отклонения в m (взвешив 20 таб с точностью 0,001г, делят на 20. Допуст отклон. 15%)

3) прочность на истирание (взвеш 10 таб с точн до 0,001г, определяют истираемость на барабанном истирателе –д.б. >97%)

4) распадаемость (6 таб помещают в качающуюся корзинку,время распадаемости таб без покрытия < 15мин, с покрытием <30 мин)

5) растворение (таб во вращающуюся корзинку,ч/з 45 мин д. раствориться >75% действ в-ва)

6) Точность дозирования (в навеске >20 растертых таблеток)

7)однородность дозирования (в каждой из 10 таб опред кол-во действ в-ва.Допускается 15%)

Наполнители – вещества, исп-ые для придания таб-ке определенной m, когда лв входит в ее состав в небольшой дозировке. (сахароза, лактоза, глюкоза, глицин и др)

Вспомогательные вещества – придают таблетируемой массе необходимые технол-ие св-ва. Хорошую дозируемость и сыпучесть. Прессуемость и нужное кач-во таблетке. :

1)Разрыхлители – вводят в состав таблеток для придания ей быстрого механического разрушения в жидкой среде, что необходимо для высвобождения и всасывания лв.

- разрыхлители, разрывающие таблетку набухания при контакте с жидкостью(КМЦ, кислота альгиновая амилопектин)

- улучшающие разрушение таблеток в ходе газообразования(смесь кислоты лимонной и винной)

- улучшающие смачиваемость таблетки и ее водопроницаемость.

2) Связывающие в-ва – вводятся в сухом виде или в гранулированном растворе в состав масс для обеспечения прочности гранул и таблеток. При влажном гранулировании связывающие в-ва вводят либо в сухом виде, либо в виде р-ра. (вода, этанол, желатин, сахар, крахм клейстер, альгинаты)

3) Скользящие в-ва –для предотвращения налипания массы таблеток на пуансоны и стенки отверстий матрици в таблет машинах. 1- обеспечивающие скольжение 2- смазывающие 3- препятствующие прилипанию. (к-та стеариновая, тальк, углеводороды). Они снимают электростатическое напряжение с порошка. Их вводят в дисперсном состоянии.

4) Красители –для улучшения внешнего вида таб(индиго, тартразин, эозин, титана диоксид)

Рассматривая биотехнологию как современное направле­ние в поиске новых лекарственных средств:

На фармацевтическое предприятие поступило сырье листья брусники для получения мочегонного сбора: Листья брусники – Folia Vitis idaeae. Брусника – Vaccinum vitis idaeae. Сем. брусничные – Vaccinaceae. Используют водные отвары в качестве мочегонного средства и при мочекаменной болезни.

Арбутин – гр. простые фенолы галловая к-та –

(фенолгликозид). гр. фенилметаноидов

Крист. в-во, раств. в воде, этаноле, метаноле, этилацетате, в вод. р-рах щелочей. Способны к реакциям гидролиза – слаб. к-ты., арбутин оптически активен.

1) реак. фенольного ОН а) с солями тяж. Ме (FeCl3)

б) реак. с ЖАК – осаждаются дубильные в-ва.

2) с р-ром натрия фосфорно-молибденовокислого в HCl (определение арбутина\ с фосфорномолибденовой.Образуются растворы синего или фиолетового цвета.

Экстрагируют водой, осаждают дубильные в-ва ацетатом свинца( Осаждаются гидролизуемые дубильные в-ва. В фильтрате определяют дубильные -ва по реакции с ЖАК (черно-зеленое).

В аптеку обратился врач-педиатр с вопросом о возможности из­готовления для ребенка 1 года жидкой лекарственной фор­мы, содержащей фталазол (разовая доза — 0,06,

суточная — 0,18).

Rp.: Phthalazoli 1,2

Sol. Methylcellulosae 1 % 120 ml

M.D.S. no 1 чайной ложке 3 раза в день ребенку 1 года

Выписана жидкая ЛФ – суспензия, дисперсную среду которой составляет вещество с нерезко выраженными гидрофобными свойствами. Суспензия для внутреннего применения. Раствор метилцеллюлозы – гидрофильная основа, эмульгирует суспензию. Отпускной флакон д.б. бесцветным из прозрачного стекла, чтобы видеть оседание частиц. Массо-объемный метод, т.к. С сухих веществ <3%. Проверка ВРД и ВСД.

Приемы: 120/5=24 приема. ВРД=0,06, РД=0,05г. ВСД=0,18, СД=0,15. Можно готовить.

Рассчеты: для получения первичной пульпы воды очищенной=1,2+1,2 /2=1,2 мл. Мстабилизатора=1,2 г.

Технология: в асептических условиях готовим суспензию методом диспергирования. В ступке растираем 1,2 мл воды, + 1,2 метилцеллюлозы до получения первичной пульпы, затем постепенно добавляем 1,2 г фталазола до получения густоватой кашицы. Затем малыми порциями +остальное кол-во воды, сливая полученную взвесь во флакон для отпуска.

ППК

Метилцеллюлоза 1,2

Вода очищенная 1,2мл

Фталазол 1,2

Вода очищенная 118,8мл

Аспептика!

V=120мл.

Приказ №214 от 1997года.

БИЛЕТ 8

В аналитическую лабораторию ОТК хим-фарм предприятия поступила на анализ субстанция следующей химической структуры:

I. Эуфиллин (Euphyllinum) - Тиофиллин (1,3-диметилксантин) с 1,2-этилендиамином –препарат алкол. произ. пурина, двойная соль.

Оказывает сосудорасширяющее и спазмолитич. действие. Примен. при бронхиальной астме, стенокардии и др. забол. сердца с застойными явлениями. Выпуск. в виде табл., порош. По 0,1-0,2г., р-ры в/м 12% или 24%, в/в 2,4% р/р в 40%р/ре глюкозы.

Бел. крист. порошок с желтоватым оттенком, со слабым аммиачным запахом, горьк. вкуса. Растворим в воде. Поглощает СО₂ воздуха → уменьшается его раств-сть в воде (эуфиллин слабее Н₂СО₃). Водный раствор имеет щелочную реакцию.

Поглощает свет в УФ обл. (1мах), инфракрасная обл. спектра.

С-ва: А – пиримидиновый цикл В – имидазол

За счет NН в 7 положении – кислотные с/ва:

В щелочных р-рах образуют однозамещенные Nа соли

Поглащает свет в УФ облости спектра за счет двойных связей и кетогрупп

Подлинность: 1. За счет N в 9-полож - основные свва, р-я с общеалк-ыми реактивами (танин)

2. мурексидная проба, после осаждения этилендиамина с НCl ( 1-2мл + 10к НCl + 10к пергодроля =выпаривают в фарфоров чашке до сухого остатка на водяной бане + р-р аммиака = пурпурно-красное окрашивание)

3.* Р-я с р/ром CuSO4 на этилендиамин – комплекс ярко сине-фиолет-го цвета:

4. Этилендиамин с 2,4-динитрохлорбензол – желтый осадок:

5. Р-я на тиофиллин с солями Со²⁺ (через Na-соль) – белый с розоватым оттенком осадок:

6. С AgNO₃ - белый студенистый осадок:

7. Определение Тпл. теофиллина, после выделения этилендиамина с НCl. Тпл = 269 – 274°С

8. В щелочной среде гидроли цикла А, при взаимодействии с солью диазония = оранжево-красное соединение.

Колич. опред. а) Теофиллин определяется методом кос. алкалиметрии:

Э=М.м.инд – ф/ф Навеску эуфиллина, взятую для колич. опред-я теофиллина предварительно высушивают в суш шкафу при 120 - 130°С до исчезн-ия запаха. Содержание б/в теофиллина в эуфиллине д.б. 80 – 85%, в препар д. инъ. 75-82%.

б) Этилендиамин определяется методом ацидиметрии:

Э=М.м./2

Физ-хим. м-ды:1) СФМ в УФ-области

2) ГЖХ и ВЭЖХ.

Хранит по сп.Б в хор укупоренной и доверху заполненной таре, предохраняя от действия света и влаги, CO2 (т.к. выводит теофиллин из эуфиллина). Эуфиллин при хранения желтеет из-за присутствии в воздухе влаги → происходит соединение тиофиллина с этилендиамином, имеющим щелочную реакцию → образуется аскорбинат этилендиамина, кот. оч. нестоек и быстро окисляется.

II. Измельчение – процесс уменьшение размеров кусков тв. материалов на более мелкие механическим воздействием (д/оптим. смешивания, дозирования, достижение леч. эффекта – улучш высвобождения и всасывания).

Классификация: 1) исходя из задач производства (предварительное или окончательное изм.)

2) по принципу изм. (раздавливание – сила сверху плоскость; раскалывание – сила сверху или и снизу тоже клинообразно; размалывание – д/е изгибающихся сил, направленных друг на друга; изрезывание; распиливание; растирание; удар).

3) в завис-ти от размера исход. материала и конечного продукта 2типа изм. (дробление – крупное, среднее или мелкое, и размол – грубый, средний, тонкий, коллоидный)

4) по сп-бу изм. (изрезывающего и распиливающего д-я, раскалывающего и размалывающего, раздавливающего, истирающе-раздавливающего, ударного, ударно-истирающего д-я, коллоидные измельчения)

1)Для мелкого и среднего измельч-я: - Изм-ли раздавливающего дей-я: 1) Гладковалковые дробилки (вальцовые мельницы) – валки им. одинак. ч-ло оборотов или м.б. конструкции придающие валкам разные окружные скорости (оказывает раздавлив-щее и истирающее дей-е). Сырье подается ч/з загрузочную воронку, длина кот. одинаково с длиной валка и питающих валиков. Диаметр поступающих кусков д.б. ≈ в 20р.меньше d валков. Дробилки могут иметь 1 или 2 пары валков. Поверхность валков м.б. гладкая и нарезная (рифленая).

- Изм-ли истирающе-раздавливающего д-я (жерновые, дисковые мельницы, бегуны): Дисковые мельницы – осн. деталь 2 вертикально установленных диска, вращается один. Поверх диска имеются режущие или ударные выступы. Исходный матер. поступ. в просвет м/у дисками, где и измельчается (мельница типа «Эксцельсиор»).

- Изм-ли ударного типа:а) Молотковые мельницы - на центр. валу ротора укреплено неск. дисков один возле др. На дисках висят на шарнирах молотки, представляющие стальные плитки. Ротор с молотком вращ. в массивном корпусе, стенки кот. защищены броневыми плитами. Дно корпуса в виде сита. Вследствие большой скорости вращения ротора и развивающейся центробежной силы молотки отбрасываются по радиусу. Поступающее ч/з загрузочную воронку сырье попадает под действие молотков.

б) Дезинтеграторы и десмембраторы – дей-е ударно-центробежное, измельчен. основ. на принцепе свободного удара. У дезинтегратора вращаются оба диска в противоположных направлениях. На обеих дисках ударные приспособления в виде пальцев штифтов располож в 2-4 ряда кольцами. Матер. поступает ч/з загрузочную воронку в центр м/у дисками → центробеж. сила → отбрасыв. к периферии → удары об пальцы → измельч-е.

в)Десмембратор – отличие в неподвижности наружного диска → больше скорость для достижения такого же измельчения.

2)для тонкого измельчения: а) Шаровые мельницы – барабан в котор. загруж. матер. и дробящие тела – шары. Под действием трения и центробеж. силы → матер и шары подним вверх → падают вниз → удар и истирание → истирание. Б)стержневые мельницы

3) для сверхтонкого изм-ия: а)Струйный изм-ль – сост. из размольной камеры, защищенной изнутри материалом, 2х расположенных друг против др. штуцеров питания, в кот. смонтировано разгонные трубки и сопло, приемная воронка и отводной штуцер. Матер. поступ. ч/з воронку в приемник энжектора → струей воздуха, выходящей из сопла → разгонную трубу → встречаются с потоком частиц идущих из противополож. трубки → удар → ч/з штуцер выносятся на сепарацию (осущ. с пом. рукавного фильтра).

Б) Вибромельница – для тонк. и сверхтонкого измельчения. Частота колебаний 1500-3000в мин. Подраздел. на инерционные с дебалансным валом и гирационнык. Вибрация → передача колебаний шарам → соударение и взаимное перемещение шаров → измельчение материала.

III. Rp.: Euphyllini 0,003

Sacchari 0,2

Внутриаптечная заготовка невозможна из-за нестабильности эуфиллина.

Требования – изготовление в асептич. блоке. Препараты подвергаются стерилизации. Замена на глюкозу не возможна из-за несовместимости → постепенно порошок становится коричневым.

IV. Корни одуванчика – Radices Taraxaci. Одуванчик лекарственный – Taraxacum officinale. Сем. Астровые – Asteraceae.

Корни со срезанной корневой шейкой. Куски корней 10-15см, поперечно – 0,5-1,5см. Продольно морщинистые, снаружи бурые, без запаха, горьковатые на вкус. Излом ровный. Различима беловатая кора и в центре светло-желтая древесина.

Измельченное сырье: кусочки корней разной формы, проходящие сквозь сито диам 7 мм. Цвет серо-бурый с темно-бурыми и желтыми вкраплениями, без запаха. Вкус горький.

Микроскопия: на поперечном срезе видно нелучистое строение корня, изредка 1-2 сердцевинных луча. Пробка тонкая, светло-коричневая. Кора широкая, из крупных овальных клеток паренхимы, в к-ой проходят концентрические ряды, образованные лубом и млечниками. Клетки паренхимы заполнены инулином. Млечники заполнены желто-красным содержимым. Линия камбия четкая. Древесина рассеяно-сосудистая, из крупных сосудов и паренхимы с инулином.

Горечь – средство для возбуждения аппетита и желчегонное. Из корня одув получают густой экстракт (как горечь для усиления секреции пищеварит-х желез). Входит в состав аппетитных (горьких), желудочных и желчегонных сборов.

IV. Трава Мачек желтый – Glaucium flavum (Papaveraceae) - В кач. ЛРС используется трава, заготавливаемая в фазу стеблевания, бутонизации или начала цветения от растений 1-го или 2-го года жизни. В траве содержатся изохинолиновые алкалоиды апоморфиновой группы, главный алкалоид — действ. в-во глауцин. Ф-х св-ва: твердые крист. или аморфн. нелетучие в/ва, бел. или св-кремовый мелкокрист. порошок с сероватым или розоватым оттенком. Под воздействием света окраска усиливается. Б/зап, горького вкуса. Оптически активны. Алк.-основание тр. раств. в воде, л. в спирте, эфире, хлф. Соли – р/мы в воде, не р/мы в орг. растворит., изберательно в хлф.. Гигроскопичен. Примен противокашлевое с-во. Избирательно угнетает кашлевой центр продолговатого мозга. В отличие от нарк. анальгетиков не вызывает угнетения дыхания, привыкания, лек. зависимости, не оказывает тормозящего влияния на двигательную активность кишечника. Обладает слабыми адреноблокирующими св-вами, м. вызвать снижение АД.

Схема промышленного получения глауцина гидрохлорида

Измельченный раст. материал смачивают 4% вод. р-ром NaOH и экстрагируют бензином.

1. Бензиновую вытяжку обрабатывают 10% вод. р-ром НСl. К полученной вод. вытяжке добавляют порошок NaCl в соотношении 1:7(высаливание). Образуется хлопьевидный осадок (глауцин г/х), кот. избирательно экстрагируют хлф.

2. Хлф вытяжку промывают 8% водным р-ром NaOH (алкол. фенольного характера образ соли по кислотной гр. с сил. основаниями, кот. не раствор-ся в орг. р-рителях). Хлф р-р пропускают ч/з колонку с окисью алюминия.

3. Полученный хлф р-р глауцина упаривают до 1/100 первоначального объема и добавляют двойное кол-во петролейного эфира. Выпавший осадок отфильтровывают, р-ряют в метиловом спирте и добавляют конц. HCl до рН = 4-5.

4. Р-р выдерживают при 5-8ºС до выпадения осадка. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают небольшим кол-вом ацетона и эфира и сушат в вакуум-сушильном шкафу.