Производные бензилизохинолина

Papaverini hydrochloridi - спазмолитик (синтезируется) – 6,7-диметокси-1-(3’,4’-диметоксибензил)-изохинолина гидрохлорид

Описание: белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса

Растворимость: УР (в ГФ X медленно растворимый в воде) в воде, Р в хлороформе (исключение, соль но растворима), МР в спирте, ПНР в эфире. pH водной вытяжки 3-4,5

Получение:

Синтетически, посредством пирокатехинового метода синтеза папаверина

Лек. Форма - раствор папаверина гидрохлорид для инъекций

таблетки папаверина гидрохлорид 0.04г, таблетки 40мг

Реакции подлинности:

1. Добавление к раствору препарата раствора ацетата натрия приводит к выпадению осадка, его промывают, высушивают, определяют температуру плавления.

Если соль сильного основания - осаждают щелочью. Если основание очень слабое - ацетатом натрия.

В воде гидрохлорид подвергается гидролизу  кислая реакция среды.

2. Взаимодействие с общеалкалоидными осадительными реактивами.

1. Реакции окисления. Окисляется легко - две ароматические системы связаны с метильным мостиком (как первый этап реакции Марки).

Продукты окисления:

Катализирует процесс окисления свет, примеси тяжелых металлов, влага, реакция среды (в щелочной среде быстрее).

4) На хлорид-ион.

5) УФ спектр - 3 максимума.

6) ИК спектр – в таблетках. Спектр должен полностью совпадать с рисунком из статьи.

Качественное определение:

По ГФ X:

1 ) взаимодействие порошка папаверина г/х с концентрированной азотной к-той. В выпарительной чашке к сухому препарату + концентрированная азотка (несколько капель)  + на водяной бане  оранжевое окрашивание.

1 стадия - нитруется, а далее - образуется целая группа окрашенных веществ.

2. С концентрированной серной к-той (те же условия) - фиолетовое окрашивание: на 1-ой стадии препарат сульфируется, а далее образуются окрашенные продукты.

1. С бромной водой - образуется осадок светло-желтого цвета

2. Реакция Соболевой - препарат нагревают с реактивом Марки:

Затем образуется целая группа производных. Добавляют раствор аммиака - образуется осадок грязно-фиолетового цвета

Не ГФ:

1. С цветными реактивами (по OCH₃-группам):

а. Папаверин г/хл + реактив Фреде (молибдат аммония в концентрированной серной кислоте). При его обработке уксусным ангидридом и концентрированной серной кислотой после нагревания на водяной бане появляется жёлтое окрашивание с зелёной флуоресценцией.

б. Окрашенные продукты образуются также при взаимодействии папаверина г/хл с реактивом Марки - образуется сульфат метиленбиспапаверина, который легко окисляется, приобретая окрашивание. С увеличением концентрации этанола цвет раствора изменяется от фиолетово-красного до фиолетово-синего:

в. Папверин г/хл + мурексид / к.H₂SO₄  коричневое

2. С общеалкалоидными реактивами (например, осадки образуются при взамимодействии с реактивами Драгендорфа и Майера).

3. Папаверина г/хл + Br_aq  C₂₀H₂₀O₄NBr·HBr – жёлтый осадок бромпапаверина.

4. Папаверина г/хл + I₂  С₂₀H₁₉O₄N·I₂·HI – образуются кристаллы гидроиодида дииодпапаверина.

5. Пикриновая кислота даёт жёлтый пикрат.

Количественное определение.

1. Неводное титрование. Препарат растворяют в муравьиной кислоте и добавляют уксусный ангидрид. Титруют хлорной к-той HClO₄. Индикатор: кристаллический фиолетовый, титруют до ярко-желтой окраски.

НеГФ:

2. Алкалиметрия в спиртоводной среде (или вместо спирта можно взять хлороформ) NaOH 0,1 М. Индикатор ФФ.

3. Аргентометрия по методу Фаянса.

4. Меркуриметрия.

5. УФ спектр. 6. Фотоколориметрия по реакции Соболевой.

Получается сульфат метиленбиспапаверина. Добавляют бромную воду (происходит окисление), потом NH₄OH  выпадает грязно-фиолетовый осадок. Его растворяют в спирте, получается раствор аметистового цвета.

Таблетки папаверина. Среди наполнителей таблеток есть свои хлориды. Навеску таблетки подвергают экстракции хлороформом, хлороформ отгоняют, а сам папаверин определяют неводным титрованием.

Раствор папаверина г/х 2% - в составе содержатся ЭДТА и метионин - связывают ионы металлов. Это позволяет готовить препарат, который может храниться в течение 2-х лет.

Выделение оснований:

Папаверин при добавлении ацетата натрия выпадает в осадок.

Дротаверин при добавлении щелочи выпадает в осадок.

+ отличие в спектре поглощения в УФ-области – у каждого препарата свой.

Drotaverini hudrochloridi (No-spa) - производное тетрагидроизохинолина

6,7-диэтокси-1-(3’,4’-диэтоксибензилиден)-1.2.3.4-тетрагидроизохинолгина гидрохлорид

Описание: порошок желто-зеленого цвета, растворим в воде. Осаждается из раствора при действии щелочи. Вступает в те же реакции, что и папаверин, легко подвержен окислению (изменение окраски при окислении внешне не заметны).

Подлинность:

1. ИК-спектр, УФ-спектр и видимая область спектра

2. При действии на порошок препарата (в выпарительной чашке) + 5 мл концентрированной серной к-ты + 1 капля разбавленного р-ра азотки  темно-коричневое окрашивание.

К.О.: Кислотно-основное титрование в среде уксусного ангидрида. КТТ определяют с помощью электрохимических методов (буржуи). У нас - с индикатором и контрольный опыт.

ЛФ - таблетки, по 40 мг, р-р 2%; Никошпан - 78 мг дротаверина + 22 мг никотиновой к-ты.

К.О. в табл.: кислотно-основное титрование в водной среде (по остатку соляной к-ты). Титрант - NaOH. В растворе для инъекций - УФ-спектрофотометрия.

Хранение: список Б. В защищенном от света месте, в ХУТ.

Раствор папаверина для инъекций помимо папаверина гидрохлорида содержит трилон Б и метионин (антиоксидант). Легко окисляется, поэтому хранят в ХУТ, а в р-ре стабилизируют антиоксидантами.

В аптеку городской больницы поступило требование на изготовление раствора с лекарственным веществом (1) 2,0 % для инъекций.

Аптека данный р-р изготовить во флаконах может (по 214 Пр). В аптеке рецепт готовят так: ППК:

Папаверина г/хл 20 г

Воды д/ин до 1 л

S. для инъекций

Раствор стерилизуют 8 мин при 180 грС. Раствор хранится в защищенном от света месте 30 суток.

БИЛЕТ 36

Для проведения контроля качества сырья листья крапивы:

Основное д-е в-во - Витамин К1 (филлохинон)

Витамин К – группа жирорастворимых соединений производных нафтохинона с изопреноидным остатком

Физико-химические свойства.

Витамин К₁ представляет собой светло-желтое масло. Это вещество растворимо в хлороформе, эфире, этаноле и других органических растворителях.

Витамин К₁ относится к светочувствительным соединениям. При освещении УФ-светом происходит отщепление изопреноидной цепи, которую замещает гидроксил. Будучи производными нафтохинона они обладают способностью к окислительно-восстановительным реакциям. Восстановленные формы флуоресцируют в УФ-свете.

Качественный анализ.

Качественное определение витаминов К в растительном сырье проводят с помощью ТСХ на окиси алюминия или силикагеле. Для обнаружения используют окисляющие реактивы, например, азотную или фосфорномолибденовую кислоты. В листьях крапивы по ГФ XI ст. 25 витамин К₁ на хроматограмме обнаруживают по желто-зеленой флуоресценции после выдерживания пластинок в УФ-свете.

Для проведения контроля качества сырья листья сумаха дубильного:

Метод косвенной комплексонометрии. Основан на осаждении дубильных в-в ZnSO4 с последующим титрованием трилоном Б.

Дубильные в-ва экстрагируют из сырья этиловым спиртом.

Очистка (осаждение) – солями свинца. Примеси углеводов удаляются ацетоном или спиртом. Нагреванием в колбе с обратным холодильником конденсируют дубильные в-ва, осаждают и отфильтровывают.

Сырье листья крапивы используется для получения жидкого экс­тракта.

Жидкие экстракты – это жидкие концентрированные водно-спиртовые извлечения из ЛPC, получаемые в соотношении 1:1. На фармацевтических предприятиях жидкие экстракты готовят по массе (из 1 кг сырья получают 1 кг жидкого экстракта).

Жидкие экстракты нашли широкое распространение в фармацевтической промышленности, так как имеют следующие преимущества: 1) одинаковые соотношения между действующими веществами, содержащимися в лекарственном сырье и в готовом препарате; 2) удобство в отмеривании в условиях аптек бюретками и пипетками; 3) возможность получения без применения выпаривания позволяет получить жидкие экстракты, содержащие летучие вещества (эфирные масла).

К недостаткам жидких экстрактов относятся: 1) насыщенность их сопутствующими веществами, извлеченными из растительного сырья; 2) появление осадков при незначительных понижениях температуры или частичном испарении спирта; 3) необходимость в герметической укупорке и хранении при температуре 15—20 С; 4) жидкие экстракты содержат большие объемы экстрагента, ввиду чего являются малотранспортабельными препаратами.

Экстрагенты: выбор опр-ся степенью гидрофильности извлекаемых в-в. д/экстрагирования полярных в-в с высоким значением диэлектрической постоянной используют полярные р-ли: воду, метанол, глицерин; д/неполярных – к-ту уксусную, хлороформ, эфир этиловый и др орг р-ли. Наиболее часто исп-т этанол – малополярный р-ль, кот при смешивании с водой дает р-ры разной степени полярности, что позволяет использовать его для избирательного экстрагирования.

Справочная литература: ГФ, ВФС

Состав жидкого экстракта крапивы:

100 кг жид. наст. = 100 кг сырья крапивы + 100 кг 70% спирта ( т.к. 1:1)

Для проведения аналитического контроля и заключения о качестве лекарственной субстанции:

Анальгин – Analginum (Метамизол натрий - Metamizole sodium) - группа пиразолина

1-фенил-2,3-диметил-4-метиламинопиразолон-5 метансульфонат натрия

Анальгетическое ненаркотическое средство

Применяют в качестве болеутоляющего, жаропонижающего и пр/воспол-го ср-ва. Назначают внутрь при головных болях, невралгиях, аритмиях по 0,25-0,5г на приём. Анальгин можно вводить в/м, в/в, п/к в виде 50% р-ра.

Белый кристаллический порошок или бесцветные кристаллы. Для анальгина ввиду его легкой окисляемости, допускает наличие желтого оттенка, препарат очень легко разлагается.

Легко растворим в воде (т.к. соль), в спирте растворяется медленно.

Поглощает в УФ-области, имеет специфический ИК-спектры.

Химические свойства

Обладает основными свойствами. Выражены в разной степени. Электронная плотность азота в 1-ом положении оттянута на фенильный радикал и рядом стоящую карбонильную группу, поэтому основных свойств азот в 1-ом положении не проявляет (не протонируется даже уксусным ангидридом). Во 2-ом положении - слабовыраженные основные свойства.

Анальгин - соль сильной кислоты и сильного основания - рН = 6-7,5. Значения рН - обязательный показатель качества для эти соединений.

Анальгин - соль  основные свойства выражены слабо.

На атом азота – реакция с общеалколоидными осадительными реактивами.

Реакции окисления-восстановления

с FeCl₃ анальгин даёт синий, переходящий в зеленый, желтый и, наконец, обесцвечивается со временем.

с AgNO₃ - окисляется практически мгновенно - осадок свободного серебра (сероватый).

с NaNO₂ в кислой среде анальгин окисляется. Продукты реакции нестабильны, меняется окраска во времени как с хлоридом железа.

Для анальгина - используются окислители - гексацианоферрат калия

берлинская лазурь.

Фармакопейная реакция на анальгин - с KJO₃ - образуется комплексная соль:

KJO₃  KJ/J₂ (реактив Люголя) - образуется бурый осадок + продукты окисления анальгина.

Реакции отличия.

а)р-ции гидролитич-го разложения – запах формальдегида и серы.

б) + хлорамин –син- быстро обесцвеч-ся.

Б) + КIО₃,спирт.,НСl-малин.окр.- бур ос-к. Реакция специфична, т.к. док-т и восст-е св-ва и основность пр-та. Внач.идет окис-е, затем вследствие восст-я КIО₃ до I₂ – обр-ние осадка перйодида.

В)+ HNO3конц- син

Г)+AgNO3-роз-фиол.окр.-Ag-сер. в начале р-ции набл-ся кратковрем-ное выдел-е бел ос-ка серебр-й соли анальгина, кот. затем темнеет.

Д) образование ауринового красителя после гидролиза

красный

Количественно определение:

1) Йодометрическое опр-е анальгина основано на восст-х св-вах преп-та. Сульфитная сера окисл-ся до сульфатной. Титр-е пров-дят в водно-спиртовой среде в присут-ии 5мл 0,01н НСl. Это спос-ет предотвращ-ю гидролиза анальгина с образ-ем щелОчи и возможного при этом окисл-я ф/а/да ,что нежелательно, т.к. приводит к завышению рез-тов.точность опр-я зависит от рН р-ра и быстроты титрования, что связано с летучестью выделяющегося при гидролизе сернистой к-ты.

Э = М/2

2) Анальгин опр-ют так-же весовым методом, окисляя сразу до сульфатной, а затем действием ВаСl2 получают весовую форму – ВаSO4

Хранение:

Препарат хранят в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света, по списку Б. Водные р-ры анальгина при стоянии желтеют.

На производственной практике в аптеке при изготовлении лекарственного препарата по прописи:

Rp.: Analgini 1,0

Barbitali natrii 3,0

Theophyllini 2,0

Spiritus aethylici 20 ml

Aquae purificatae ad 200 ml

Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день

Выписана ЖЛФ – микстура для вн. прим. Проверяем дозы препаратов сп. Б и растворяем

Анальгин раст. в 1,5 г воды

Барбитал легка р-м в воде

Теофиллин мало р-м в воде, легко р-м в горячей воде

Т.е. сначала р-м теофиллин в горячей воде.

Т.к. к-ция спирта не указана, берём 90% спирт

Перерасчёт из 96,4% сп.: V=90*20 / 96,4 = 18,67 , воды до 100,0

Расчёт воды: 200 – (20+1,0*КУОанальгина+3,0*КУОбарб.+2*КУОтеофил.) =

ППК

Theophyllini 2,0

Barbitali natrii 3,0

Analgim 1,0

Spiritus aethylici 96,4% - 18,67

Aquae purificatae ad 200,0

Учёт спирта:

96,36 0,8060

96,41 0,8058

0,05 - 0,0002

0,01 - х

x = 0,00004

P 96,4 сп. = 0,8058 + 0,00004 = 0,80584

m 96,4 сп. = 18,67 * 0,80584 = 15,05 г

В условиях биотехнологического производства лекарственных средств:

Очистка сточных вод — комплекс мероприятий по удалению загрязнений, содержащихся в бытовых и промышленных сточных водах.

Биологическая очистка предполагает деградацию органической составляющей сточных вод микроорганизмами (бактериями и простейшими).

На данном этапе происходит минерализация сточных вод, удаление органического азота и фосфора

Могут использоваться как аэробные, так и анаэробные организмы.

С технической точки зрения различают несколько вариантов биологической очистки. На данный момент основными являются активный ил (аэротенки), биофильтры и метантенки (анаэробное брожение).

Биологическая очистка осуществляется в несколько стадий:

- анаэробная стадия;

- аэробная стадия;

- отстаивание в промежуточном отстойнике;

- глубокая биологическая доочистка с применением иммобилизованных на носителе микроорганизмов;

- разделение водно-иловой смеси в окончательном отстойнике.

Активный ил — один из методов биологической очистки сточных вод.

Метод биологической очистки основан на способности некоторых видов микроорганизмов в определённых условиях использовать загрязняющие вещества в качестве своего питания. Множество микроорганизмов, составляющих активный ил биологического очистного сооружения, находясь в сточной жидкости, поглощает загрязняющие вещества внутрь клетки, где они под воздействием ферментов подвергаются биохимическим превращениям.

Билет 37

Фарм. фирма закупила р-р д/ин. «Реопирин» и сырье листья сенны.

Оценить качество ЛП и сырья.

В состав р-ра д/ин входят ЛВ следующей структуры:

Антипирин (фенозон) (Antipyrinum)

1-фенил-2,3-диметилпиразолон-5

Бутадион (фенилбутазон) ( Butadionum)

1,2-дифенил 4 бутил-пиразолидиндион-3,5:

Сп Б, анальгетики ненарк.ряда, таб по 0,25;0,5. Произв-е пиразола применяют в качестве болеутоляющего, жаропонижающего и пр/воспол-го ср-ва. Назначают их внутрь при головных болях, невралгиях, аритмиях по 0,25-0,5г на приём. Бутадион назначают главным образом при острых формах ревматизма и полиартритов по 0,1-0,15г в настоящее время антипирин начинает успешно применяться в онкологической практике.

Антипирин - бел.кр пор без запаха, слабо-горького вкуса. Оч л.р.в воде, легко –в спирте, хлф, практ не р. в эфире.

Хим св-ва преп-тов этой группы опр-ся:1) ядром пиразола и 2) заместителем в 4 пол-ии.

Пиразол, как и фуран, имеет ароматический характер, что связано с наличием сопряженной 6П-электронной системы, в которую входят 3е от атомов углерода и 3е от атомов азота. П/э ,одно из важнейших св-в пиразола – способность к электрофильному замещению. Наличие в их стр-ре гидразиновой груп-ки, частично гидрированной системы пиразолина, а так же хар-тер заместителя при С4 обуславливает спос-ть к окислению.

Итак, в соответствии с химическим строением для произ-х пиразола хар-ны след-е типы химич-го взаимодей-я:

- солеобразования и комплексообр-я за счет кисл-осн-х св-в;

- окисления

- электрофильного замещения.

- Гидролитич-го разложения.

Подлинность: Общие р-ции.

1. реакции осаждения, осн-е на кислотно-основных св-вах.

общеалкалоидные реактивы (как азотсодержащие соединения)

реактив Люголя ---- бурый осадок перйодида антипирина.

Реактив Драгендорфа ---- оранж ос-к

Пикриновая к-та --- желт ос-к

Кремневольфрамовая к-та --- бел ос-к

2. Антипирин (основные и нейтральные св-ва).

реакции с тяж мет.

Бутадион – аморфное соед-е, с преобл-ем кислотных св-в (СН-к-та), обусл-х подв-ю атома Н в С4 п и сп-тью его к енолизации. Осн-е св-ва значит-но ослаблены 2-С6Н5 радик-ми и проявл-ся только в СН3СООН лед.

3. За счет кислотных св-в, связ-х с таутомерн-ми превр-ми, бут-н вступает в реакции соле- и комплексообр-я с тяж мет.

4. Реакции окисления не проходят, т.к. антипирин пр-ки не обл. восст-ми св-ми. Бутадион тоже устойчив к окисл-ю, т.е.:а) с р-ром иода окисления нет;

б) с р-ром 3% FeCl₃ антипирин образует комплекс оранж-кр окр., а бутадион – бур осадок (осаждение);

в) с крист. NaNO₂ и к.H₂ SO₄ (т.е. жесткие условия) антип=изумрудно-зел окр; бутад=вишнево-кр..

кислотно-осн-е св-ва.

Пр-е пиразола явл-ся слаб орг-ми основаниями. Гетероатом N в п.1 практ-ки не проявляет основных св-в, т.к.енольная пара вступает в сопряжение с П-электронами ароматического ядра, что значительно ослабляет основность. Азот в п.2 обусл-ет сл/основн св-ва и способность принимать Н+ только в неводной среде. Кисл-осн-е св-ва пр-х пиразола зависят кроме того от зам-ля в С4.

Антипирин – способен обр-ть внутр-ю соль или бетаиновую стр-ру (цваттер-ион) вследствие перераспредел-я электронной плотности.

Цвиттер-ион (бетаин)

Благодаря этому св-ву антипирин л.р. в воде (рН 6-7,5) и способен давать комплексную соль с FeCl3 – енолят Fe кр.цв.(ГФ10). Окраска р-ра исчезает при подкислении H2SO4р.

Реакции отличия.

1. антипирин.

а) р-ции электрофильного замещения, т.к. обр-ют бетаиновую стр-ру. ГФ10.

Антипирин + NaNO₂ + HCl = изумр-зел.:

б) антипирин + -нафтиламин + NaNO2 + HCl= кр-фиол окр. Пиразолоновый азокраситель

в) антипирин + 2-нитроиндандион-1,3= оранж= + NH4OH=исчез.

г) антипирин + FeCl₃= 3антипирин* 2FeCl3 оранж-кр цв феррипирин . ГФ10

д) антипирин + I₂= иодопирин б/цв= бур ос-к:

2. бутадион.

а) + кН2SO4=гидразобензол

б) +Br₂+H2O=бромирование в положении С4.

Количественное определение:

Бутадион. Алкалиметрия.

Растворяют в ацетоне для предотвращения гидролиза образующейся соли, и т-ют NaOH по ф/ф. (+NaOH= ONa в 3 положении)

Э=М

Антипирин. Обр.йодометрия, основан на спос-ти ЛВ вступать в р-ю электрофильного замещения с I₂ :

CH₃ COONa+HI=CH3COOH+NaI

I₂ +Na₂ S₂ O₃ =NaI+ Na₂ S₄ O₆ .

Параллельно к.о.

Э=М/2

Ind=крахмал, т-ют до обесцвечивания.

Для подтверждения доброкачественности сырья листья сенны:

Сенна Александрийская=Sennae Alexandria

Сем.бобовые=Fabaceae

Хим.состав: сумма антраценпроизводных

Сост.из простых мономеров и их гликозидов: сеннидины А и В:

(стереоизомеры)

Все окисленные формы с NaOH – кр.окр, восстановлен. – желт..Агликоны р-ся в орг. р-лях, а гликозиды – в воде.

Качественный анализ:

Простейшей является реакция со щелочью. Ее можно проводить или непосредственно на сырье или с водным извлечением. При наличии антраценпроизводных появляется красное (производные хризацина) или красно-фиолетовое окрашивание (производные ализарина).

Модификацией этой реакции является реакция Борнтрегера. Растительный материал кипятят с раствором щелочи, при этом происходит щелочной гидролиз гликозидов и одновременно восстановленные формы окисляются до антрахинонов. Затем раствор подкисляют соляной кислотой и извлекают агликоны этиловым эфиром. При встряхивании эфирного раствора с аммиаком антраценпроизводные вновь переходят в водноаммиачный слой окрашивая его в красный (производные хризацина) или фиолетовый цвет (производные ализарина).

Способность антраценпроизводных возгоняться также нашла применение. Сырье нагревают в сухой пробирке, при этом идет термический гидролиз антрагликозидов и окисление восстановленных форм, агликоны возгоняются и оседают на холодных стенках пробирки в виде кристаллов или капель желтого цвета. Если капнуть на них раствором щелочи они окрасятся в красный или фиолетовый цвет.

Способность антраценпроизводных к флуоресценции в УФ свете использована для качественного обнаружения их в сырье методом люминесцентной микроскопии, включенной в НД на кору крушины, корни ревеня, корневища и корни марены красильной (оранжево-красное свечение).

Количественное:

ФЭК метод является фармакопейным. Этим методом определяется сумма всех антраценпроизводных, присутствующих в сырье.

СХЕМА:

+Н2О+ нагреть= в воду переходят гликозиды.

+эфир=удаляют примеси (смола)

+NaHCO₃ +FeCL₃ = восстановленная форма переходит в окисленную

+H₂SO₄ +нагрев= гидролиз (появляются агликоны)

+ эфир=агликоны переходят в водн слой, а сах.часть остается в воде

+ щелочной аммиачный р-р= антраценпр-е переходят в феноляты и идут в щелочно-аммиачный р-р (появл.кр.окр)

Измерение оптической плотности окрашенного р-ра фенолятов антраценпроизводных.

Расчет содержания суммы антраценпроизводных в ЛРС.

В условиях промышленного пр-ва из листьев сенны получают сухой экстракт:

Сухие экстракты (Extracta sicca) – концентрированные до полного удаления экстрагента извлечения из лекарственного сырья, имеющие вид сыпучих масс с содержанием влаги не более 5%. Недостатки: отсыревают на воздухе (оч.гигроскопичны), выпускают в виде табл, покр оболочкой или в виде гранул. Экстрагенты: вода, спирты, орг. р-ли.

Технология сухих экстрактов состоит из ряда стадий:

- подготовка лекарственного сырья;

- подготовка экстрагента;

- экстрагирование биологически активных веществ из сырья;

- очистка извлечения;

- выпаривание;

- сушка;

- измельчение сухого экстракта;

- добавление разбавителя;

- фасовка и упаковка.

При производстве густых и сухих экстрактов, для экстрагирования действующих веществ из лекарственного сырья применяются различные способы: ремацерация в различных модификациях, перколяция, реперколяция, противоточное и циркуляционное экстрагирование и др.

С целью очистки в технологии густых и сухих экстрактов возможно использовать целый ряд специфических методов:

- отстаивание при пониженной температуре (с последующей фильтрацией);

- термообработка (в т.ч. кипячение);

- спиртоочистка;

- адсорбция;

- ферментация;

- жидкостная экстракция;

- замена растворителя.

Следует отметить, что стадии специальной очистки извлечения и добавления разбавителя как в технологии густых, так и в технологии сухих экстрактов в ряде случаев могут отсутствовать. Кроме того, в зависимости от использованного аппаратурного оформления в производстве сухих экстрактов возможно осуществление процесса сушки извлечения из сырья, минуя стадию выпаривания и без последующего измельчения полученного сухого экстракта. (Например, в случае использования распылительной сушилки в технологии сухого экстракта корня солодки).

Принцип работы распылительных сушилок: идут параллельно 2 процесса: выпарка и сушка. Извлечение распыляют на мелкие капли, образующие облако. Распыленная жидкость попадает в поток гор.воздуха, чем мельче капля, тем скорее идет процесс выпарки. Высушиваемый материал из форсунки распыляется в сушильной камере. Воздух вентилятором подается в сушильн.камеру. Распыленные капли жидкости осаждаются на дне камеры. Сухой порошок со дна удаляется щетками, отводится к шнеку и попадает в сборник готового продукта.

Сублимационная сушка: происходит путем перехода из твердого состояния в газообразное, минуя жидкое. Сущность метода в том, что при пониженном давлении из предварительно замороженного материала или р-ра сублимируется лед, превращающийся в пар.

3 этапа:

Предварительное замораживание

Сублимация льда и удаление пара

Удаление связанной влаги при температуре выше 0 градусов.

Показатели качества сухих экстрактов:

Определение тяж.металлов. К 1 г экстракта + 1 мл конц.серной к-ты, осторожно сжигают и прокаливают. Остаток обрабатывают при нагревании 5 мл насыщенного р-ра аммония ацетата. Фильтруют через беззольный фильтр, промывают 5 мл воды и доводят объем фильтрата до 200 мл. 10 мл полученного р-ра должны выдерживать испытания на тяжелые металлы (не более 0,01% в препарате).

Определение влаги. Около 0,5 г (т.н.) сушат в сушильном шкафу при 102,5 гр. в теч.5 ч, затем охлаждают в эксикаторе 30 мин и взвешивают.

На производственной практике в аптеке при изготовлении ЛП по прописи:

Rp.: Inf.Folii Sennae 20,0-200 ml

D.S. По 1 стол ложке утром и вечером

Практикант приготовил не верно.

Из сырья, содержащего антрагликозиды готовится отвар. Настаивают 30 мин, после чего охлаждают до полного охлаждения (вместо 10 мин по правилам), чтобы освободиться от смолистых веществ.

Нужно учитывать коэфф.водопоглощения:

V_H2O= 200 + 20*1,8 = 236,0 мл

В условиях биотехнологического производства ЛС: указать отличие получения вакцины по Пастеру от способа получения ее по Дженнеру.

Дженнер в 1796г. Предложил прививку коровьей оспы – вакцину для защиты от натуральной оспы. Только через 100 лет были сформулированы научные основы вакцино-профилактики.

Пастер предложил использование аттенуированных (ослабленных) или инактивированных (убитых) патогенных микроорг-в в качестве вакцин. Они быстро вошли в практику и отлично себя зарекомендовали.

Билет 38

Фарм.фирма закупила таблетки фенобарбитала и бензонала и ЛРС трава горца перечного.

Фенобарбитал - Phenobarbitalum

5-этил-5-фенил барбитуровая к-та;

Бензонал - Benzonalum

1-бензоил-5-этил-5-фенилбарбитуровая кислота

Фенобарбитал - действие в зависимости от дозы: в малых дозах - успокаивающее, (Корвалол, Валокордин); в более высоких дозах - снотворный эффект; в еще более высоких - противоэпилептический эффект (одно из самых эффективных противосудорожных средств). Выпускается в виде таблеток.

Бензонал - пролекарство (носитель фенобарбитала). В организме амидная связь разрывается  постепенно высвобождается фенобарбитал, поэтому действие его мягче. Противоэпилептическое, не угнетает ЦНС. Таблетки.

Эти ЛС - производные 2,4,6-пиримидинтриона, По химическому строению - циклические уреиды. Уреиды - продукты конденсации мочевины и дизамещенной малоновой к-ты. Барбитураты - циклические амиды  лактамы  имиды.

По внешнему виду оба – бел.крист. порошки. Феноб. оч мало р-м в воде, трудно в хлф, легко в спирте и щелочах. Бензонал – легко в хлф, трудно в спирте.

Химические свойства

1. Вследствие лактим-лактамной таутомерии - все барбитураты слабые кислоты или соли слабых кислот. Барбитураты в кислотной форме (КФ) растворяются в растворах щелочей (NaOH, NH₄OH, Na₂CO₃), и образуют соли (монозамещенные при рН=10); дизамещенные (рН =13 и более). В медицине применяются только монозамещенные соли.

2. Как соединения, обладающие кислотными свойствами, все барбитураты вступают в реакции комплексообразования с солями тяжелых металлов - кобальта, меди, серебра. Для проведения этих реакций требуется соблюдение следующих условий:

а) в реакции комплексообразования барбитураты должны вступать только в ионном виде

б) реакция среды должна быть примерно нейтральной или слабощелочной.

Для барбитуратов эти условия имеют очень важное значение, т.к. это очень слабые кислоты и их соли легко подвергаются гидролизу. Реакция среды водного раствора натриевой соли барбитуратов будет щелочная (определяется по фенолфталеину)  гидролиза не должно быть. Для этого иногда используется спирт.

А) реакция с солями Со - навеска растворяется в спирте, добавляется раствор CаCl₂ (повышение устойчивости комплекса), + реактив Co(NO₃)₃ или CoCl₃ + раствор NaOH (для кислотных форм). В этих условиях все барбитураты образуют сине-фиолетовое окрашивание - общегрупповая реакция.

По МФ для ионизации рекомендуется добавлять раствор аммиака  такой же раствор.

Б) В реакции с сульфатом меди для сохранения необходимой реакции среды используется карбонатный буфер (КНСО₃ и К₂СО₃). Препараты растворяются в воде (СФ) + карбонатный буфер + реактив CuSO₄. Для КФ - дополнительно прибавляют раствор 1% NaOH. Фенобарбитал дает бледно-сиренев.осадок, а бензонал – серо-голуб.окр..

В) По ГФ Реакция с солями серебра - с образованием моно- и дизамещенной соли. КФ барбитуратов растворяют в растворе карбоната натрия  образуется натриевая соль в лактимной форме (помутнение раствора):

Атом серебра присоединяется к азоту, т.к. Ag, Co, Cu - мягкие кислоты. Солевые формы просто растворяются в воде (карбонат натрия не добавляют).

В избытке реактива моносеребрянная соль растворяется  образуется натриево-серебрянная соль:

Бензонал, который имеет заместителей в первом положении, образует монозамещенную серебряную соль, не растворимую в воде:

3. Являются циклическими уреидами → легко подвергаются гидролизу.

   1. При хранении под действием влаги воздуха и температуры:

2. В жестких условиях

4. Реакции конденсации с альдегидами в присутствии (к) H₂SO₄.

С реактивом Марки Фенобарбитал образует на границе раздела спирт-реактив Марки → розовое окрашивание.

5. Ф енобарбитал и бензонал образуют азокраситель (не ГФ).

У феноб. – соль вишнево-кр цвета.

6. Гидроксамовая р-я на бенз. Бензонал имеет остаток бензойной кислоты и амидную группу, поэтому при щелочном гидролизе образует бензоилгидроксамовую кислоту с последующим образованием гидроксаматов железа.

осадок телесного цвета.