Описание. Раств-ть.

Кристал порошок желтого/желто-оранжевого цвета,без запаха и вкуса. Гигроскопичны, неустойчивы к дей-ю hν.

Не р-рим в воде и орг р-лях.

Фолиевая к-та – антианемический фактор, ее недостаток приводит к анемиям.

В орг-ме фолиевая к-та превращается в 5,6,7,8-тетрагидрофолиевую к-ту и в 5-формил-5,6,7,8-тетрагидрофолиевую (фолиновую) к-ту, кот-я яв-ся коферментами различных метаболитических процессов.Этим структура фолиевой к-ты специфична для проявления антианемического действия.

Идентификация.1-Температура плавления (для фолиевой кислоты – с разложением)2-Имеющиеся С* → определяет величину удельного вращения в растворе щелочи (+)

3-Интенсивно поглощает свет в УФ и видимой области спектра (имеются три максимума поглощения)2-ИК-спектроскопия

3. ТСХ. Готовят раствор в Na₂CO₃, сравнивают с ГСО. Пятно должно соответствовать по положению и размерам пятну ГСО.

Химические свойства.

1Кислотно-основные свойства.

1. Как основания дают полож р-ции с общеалкалоидными реактивами.

2. К ак к-ты образуют окрашенные комплексные соли с р-ми солей тяжелых металлов. Реакция идет через Na-соль.

Фолиевая килота + Pb(CH₃COO)₂ → лимонно желтый

осадок.

+ CuSO₄ → зеленый осадок.

+ AgNO₃ → желто-оранжевый осадок.

+ CO²⁺ → темно-желтый осадок.

+ FeCl₃ →красно-желтый осадок.

1К-та фолиевая очень лабильное соединение.

1. Гидролитическое расщепление и окисление (для фолиевой кислоты)

Фильтрат,содержащий птерин-6-карбоновую кислоту в УФ-свете имеет ярко-голубую флюорисценцию.

2. Получение азокрасителя (только для фолиевой кислоты) – восстановительное гидролитическое расщепление.

4. Восстановительное расщепление

Zn + NaOH  Na2ZnO2 + H2

(Zn + HCl  ZnCl2 + H2)

N(1-нафтил)-этилендиамина дигидрохлорид.

Примеси.1)Опред-ют потерю в массе при высушивании(м-дом высушивания или титрованием раствора Фишера) 2)Допустимые примеси определяют методом ТСХ.

Чистота:1-Определяют воду (с реактивом Фишера)–не более 8,5%. 2-Удельное вращение 3-Примесь свободных аминов.Навеску растворяют в 90% этаноле, фильтруют. Спиртовое извлечение (содержащее свободные амины) разводят K₂HPO₄,добавляют NaNO₂ + HCl, избыток NaNO₂ удаляют мочевиной или сульфаниловой к-той,проводят реакцию азосочетания(подробнее этапы определения и расчетные формулы смотри в количественно определении).Параллельно ставят контрольный опыт с K₂HPO₄. РСО – ПАБК.Свободных аминов должно быть не более 1% в пересчете на сухое вещество.

Количественное определение.

Физико-химические методы. 1)Субстанция фолиевой кислоты.

А)ФЭК на основе реакции ок-но-гидролитического расщепления под действием KMnO₄.

Измеряют оптическую плотность окрашенного раствора при светофильтре с λ = 550 нм.

Расчет ведут по р-ру стандартного образца. Избыток NaNO₂ удаляют.

Параллельно ставим контр опыт с тем же р-ром,но вместо марганцовки берем воду.Еще параллельно ставим контрольный опыт с ГСО.

Далее делаем пересчет на безводное вещество

Содержание фолиевой кислоты должно быть 98-102%

Б)Полярография- основан на легком гидрировании фолиевой к-ты в щелочной среде в 7,8 положении.

Расчет ведут по калибровочному графику.

Для фолиевой кислоты

1)Флуориметрия (на р-ции образования птерин-6-карбоновой к-ты)

Для обоих препаратов: 1)СФМ в УФ-области в среде H₂SO₄ 2)Метод образования алкалиметрии,основанный на свойствах этих в-в как орг кислот.

Навеску растворяют в избытке титрованного раствора щелочи.

Индикатор–ФФ + метиленовый синий.Фактор = 1/3(по гидроксилу и двум карбоксильным группам).Параллельно определяют содержаниеи свободной п-аминоглютамминовой кислоты (ее извлекают спиртом).

Хранение: ХУТ без доступа свет.

Применение: при макроцитарной анемии, при нарушении кровообращения. Потребность – 1-2 мг/сутки.

Формы выпуска: порошок, таблетки.

БИЛЕТ № 23

Acidum ascorbinicum seu Vitaminum C

Название произошло от слова «скорбут» - цинга.Бессонов впервые выделил витамин из сока белокачанной копусты..

Гл природные источники:плоды шиповника,салат,капуста,картофель,томаты,черная смородина, цитрусовые,крапива, хвоя.

Изомерия:1. Цис-транс по двойной связи. 2. Оптическая – 4 ассиметрических атома. Только α(+) изомер является оптически активным.3. «+» - вращает вправо плоскость поляризации света. 4. Два ассиметрических атома находятся рядом – трео- и эритро- изомерия. Витамин С – трео-измер.

Описание: белый крист порошок без запаха, кислого вкуса.

Растворимость: ЛР в воде, спирте. ПНР в эфире, хлороформе.

Хим свойства:Кислотные св-ва: легкоподвижен водород у OH при C₃ (у C₂ – мезомерный эффект).pK_C3=4,27 , pK_C2=11,57

Восстановительные свойства: наличие енольной группировки.

При нарушении условий хранения особенно в р-рах быстро ок-ся.В щелочной или кислой среде может пойти необратимый процесс окисления:

Подлинность:ГФ:

1. С AgNO₃ 2%

2. С Индофеноловым красителем

НеГФ: 3. С KMnO₄/H⁺  MnSO_{4 обесцвечивание}

4. Обесцвечивание раствора I₂

5. Обесцвечивание метиленового синего.

6. Получение берлинской лазури:

Аск. кислота + 2K₃[Fe(CN)₆] + 6HCl  Окисленная кислота + 2H₄[Fe(CN)₆] + 6KCl

3H₄[Fe(CN)₆] + 4FeCl₃  ↓Fe₄[Fe(CN)₆]₃ + 12HCl

7. С р-ром фосфорномолибденовой кислоты:

H₃PO₄•12MoO₃•2H₂O + Аск. кислота  Окисленная кислота + ↓Mo₂O₅•MoO₂ ярко-синий + H₃PO₄

8. С реактивом феллинга.

CuOH  Cu₂O кирпично-красный.

9. Реакция солеобразования с Fe²⁺

Использовать NaOH нельзя, т.к. Fe(OH)₂↓ выпадет в красный осадок.

Чистота: температура плавления, удельное вращение

Количественное определение:1. Йодатометрия. Титрант KIO₃ 0,1М. К раствору добавляют KI, HCl. Индикатор – крахмал.

ТЭ: KIO₃ + KI + HCl  I₂

f=1/2

НеГФ:2 . Йодометрия с крахмалом или без него.

I₂  2HI

3. Перманганатометрия.

4. Цериметрия.

5. Алкалиметрия. Индикатор ФФ. Титран – NaOH.

f=1

6. ФЭК с 2,6-дихлорфенолиндофенолятом.

7. СФМ.

2.1.5. Аскорбиновая кислота (неоф. метод) алкалиметрия.

Glucosum-Д-(+)-глюкопираноза

Описание: Б.цв. кристаллы или белый мелко кристаллический порошок без запаха. Легко растворим в воде, мало р-м в спирте, практ. нераств. в эфире. Лек. формы: р-ры для инъекций и инфузий, таб.

Требования НД к кач глюкозы как лс соответствуют треб к хим чистым в-вам.Хар-ми физ св-ми глюкозы яв-ся следу­ющие:определенная форма крупных или мелких кристаллов,опти­ческая активность с сильно выраженным вращением плоскости поляризации(удельное вращение 10% раствора глюкозы +52,30), Т пл безводной глюкозы.

Для глюкозы,кот-ю получают в виде моногидрата,кол-во кристалл-ой воды яв-ся показателем качества лс. Сод-ие кристал воды должно составлять 10% от массы глюкозы моногидрата.

Определение удельного вращения глюкозы имеет свои особен­ности. В свежеприготовленных р-рах глюкозы происходит му­таротация(изменение во времени величины угла вращения;через определенный временной интервал эта величина становится по­стоянной).

Мутаротацию можно ускорить путем прибавления к р-ру глюкозы р-ра аммиака (не более 0,1%).Если определять угол вращения глюкозы сразу после ее растворения и без прибавления к р-ру аммиака,то этот показатель составит +109,160 и конечно­го значения +52,30 достигнет только через несколько часов.

Явление мутаротации объяс-ся тем,что при р-рении глю­козы,кот-я в кристалл-ом состоянии находится в какой-либо одной циклической форме,образуется ее альдегидная форма,через кот-ю получ-ся аномерные циклические формы глюкозы: а- и ~-Формы, различающиеся расположением полуацетального гидро­ксила относительно }-го углеродного атома. Для а-D-глюкозы вели­чина угла вращения составляет +109,60, а для ~-D-глюкозы +20,5".

Конечное значение угла вращения соответствует состоянию равно­весия между а- и в-формами, которые через альдегидную форму в растворе превращаются друг в друга.

Подлинность: с реактивом Феллинга.

Не ГФ:1) Конденсация с тимолом (с кH₂SO₄)  темно-красное окрашивание.

а)Реакция серебряного зеркала.

R-CHO + 2[Ag(NH₃)₂]NO₃ + H₂O Ag + RCOONH₄ + NH₃ + NH₄NO₃

б) с реактивом Фелинга

Реактив – смесь равных объемов раствора Фелинга 1 (CuSO₄ + следов. H₂SO₄ – прозрачная жидкость голубоватого цвета) и раствора Фелинга 2 (сеньетова соль – тартрат калия натрия в растворе щелочи).

При добавлении альдегида и кипячении на водяной бане, выпадает осадок красно-бурого цвета.

Альдегид + комплекс Фелинга + KOH + 3NaOH CuOH + кислая Калиевая соль винной кислоты + кислая Натриевая соль винной кислоты + 2H₂O

2CuOH  Cu₂O + H₂O

Гидроксид меди 1 – желтоватого цвета, очень неустойчив и быстро разлагается до кирпично-красного оксида.

в) с реактивом Несслера.

RCHO + K₂[HgI₄] + 3KOH  Hg + RCOOK + 4KI + 2H₂O

2) С резорцином (+HCl / H₂SO₄) (t) розовое, красное окрашивание.

3) Получение озазона глюкозы с фенилгидразоном в кислой среде.

Чистота: удельное вращение – правовращающая, в ФС допускается интервал (указ. конц р-ра, р-тель). Прозрачность,цветность,кислотность,общедопустимые: хлориды, сульфаты, кальций

КО: не проводится. Для инъекций – рефрактометрия., поляриметрия.C=(n-n0)/F*100

Не ГФ: метод Вильштеттера. Обратная йодометрия.

В щелочной или карбонатной среде. + избыток йода, окисляется до … к-ты., Йод оттитровываем Na₂S₂O_3..Международный метод – Na₂CO₃ вместо щелочи

Обратная йодометрия в щелочной среде.

Аликвота + избыток титрованного раствора I₂ + щелочь. I₂ в щелочной среде диспропорционирует с образованием NaIO, который окисляет HCHO до HCOONa.

I₂ + 2NaOH  NaIO + NaI + H₂O

побочно: 3NaIO  NaIO₃ + 2NaI

Ставим в темное место, подкисляя H₂SO₄

HCHO + NaIO + NaOH  HCOONa + NaI + H₂O

NaI + NaIO + H₂SO₄  I₂ + Na₂SO₄ + H₂O

Титруем 0,1М Na₂S₂O₃

I₂ + Na₂S₂O₃  2NaI + Na₂S₄O₆

f(HCHO) = ½

*******

Таблетки–тв дозированная ЛФ,получаемая прессованием лв,смеси лек и вспомог в-в или формованием спец-х масс и предназначенная для внутреннего,наружного,сублингвального или парентерального применения.При приеме внутрь табл запивают водой, иногда их предварительно растворяют в воде.

Классификация. 1-По способу получения таблетки подразделяют на 2 типа: прессованные (методом прессования – подавляющее большинство) и тритурационные (методом формования – 1-2%, нитроглицерин).2-По составу: простые, сложные. 3-По структуре строения: каркасные, однослойные, многослойные(не менее 2 слоев) с покрытием или без него.

Характеристика. Круглой формы с плоской или двояковыпуклой торцевой поверхностью.Размер от 3 до 25мм в диаметре. Табл диаметром > 25 мм называются брикетами. Табл диметром > 9мм имеют одну или 2 + риски для деления на 2 или 4 части, чтобы варьировать дозировку лек в-ва. Масса табл от 0,05 до 0,6г определяется дозировкой лекарственного вещества.

Как и другие ЛФ, табл имеют свои (+) и (-) стороны. К ним (+) качествам таблеткам относятся:

а)полная механизация процесса изготовления, обеспечивающая высокую произв-сть,чистоту и гигиеничность табл;

б) точность дозирования лекарственных веществ;

в) портативность табл,позволяющая быстро отпустить необходимые большому ЛП и облегчающая работу аптек по транспортировке и хранению;

г) длительная сохранность лв в спрессованном состоянии;

д) маскировка неприятных органолептических свойств (вкус, запах).Это достигается наложением оболочек из сахара; какао; шоколада;

е) возможность сочетания лв, несовместимых по их физико-хим свойствам в др. формах;

ж)локализация дей-ия ЛП.Это свойство достигается путем нанесения оболочек специального состава, р-мых в кислой (желудок) или в щелочной (кишечник) среде;

з) пролонгирование действие лекарственных веществ;

и) регулирование последовательного всасывания нескольких лв из таблетки в определенные промежутки времени - создание многослойных таблеток;

к) предупреждение ошибок при отпуске и приеме лекарств,достигаемое выпрессовыванием на табл надписей.

Наряду с этим табл не свободны и от некоторых (вполне устранимых) недостатков:

а) при хранении табл могут терять свою распадаемость и цементироваться или,наоборот, разрушаться;

б) с табл в организм вводятся в-ва,не имеющие терапевтические ценности,иногда вызывающие некоторые побочные явления (например, тальк раздражает слизистую);

в) отдельные ЛП (NaBr и KBr) образуют в зоне р-рения высококонц р-ры, кот-ые могут вызывать сильное раздражение слизистых оболочек.Недостаток этот устраним, такие таблетки перед приемом измельчают и растворяют в определенном кол-ве воды;

г) не все больные, особенно дети, могут свободно проглатывать таблетки.

Гранулирование-Это процесс превращения порошкообразного материала в зерна определенной величины, что необходимо для улучшения сыпучести таблетируемой смеси и предотвращения ее расслаивания. Гранулирование может быть «влажным» и «сухим».Первый вид гранул-я связан с использованием жидкостей–р-ров вспомог в-в;при сухом гранулировании к помощи смачивающих ж-ей или не прибегают, или используют их только на одной определенной стадии подготовки материала к таблетированию.

Влажное гранул-ие состоит из следующих операций:

1) измельчения в-в в тонкий порошок;2)овлажнение порошка раствором связывающих в-в; 3) протирание полученной массы через сито; 4) высушивание и обработки гранулята.

1. измельчение. Эту операцию обычно проводят в шаровых мельницах.Порошок просеивают через сито № 38.

2. Овлажнение.В кач-ве связ-х в-в рекомендуют применять воду,спирт,сахарный сироп,р-р желатина и 5% крахмальный клейстер.Необходимое кол-во связывающих в-в устанавливают опытным путем для каждой табл-ой массы.Для этого, чтобы порошок вообще гранулировался,он должен быть увлажнен до определенной степени.О достаточности увлажнения судят так:небольшое кол-во массы (0,5 – 1г)сжимают между большим и указательным пальцем;образов-ся «лепешка» не должна прилипать к пальцам (чрезмерное увлажнение) и рассыпаться при падении с высоты 15 – 20 см(недостаточное увлажнение).Овлажнение проводят в смесителе с S (сигма)–образными лопастями,кот-е вращаются с различной скоростью:передняя – со скоростью 17 – 24об/мин,а задняя – 8 – 11об/мин,лопасти могут вращаться в обратную сторону.Для опорожнения смесителя корпус его опрокидывают и массу выталкивают с помощью лопастей.

3. Протирание (собственно гранулирование).Гранул-е производят путем протирания полученной массы через сито 3 – 5мм (№ 20, 40 и 50)Применяют пробивные сита из нержавеющей стали, латуни или бронзы.Не допускается употребление тканных проволочных сит во избежание попадания в таблеточную массу обрывков проволоки.Протирание производят с помощью специальных протирочных машин – грануляторов.В вертикальный перфорированный цилиндр насыпают гранул-ю массу и протирают через отверстия с помощью пружинящих лопастей.

4. Высушивание и обработка гранул.Полученные ранулы рассыпают тонким слоем на поддонах и подсушивают иногда на воздухе при комнатной температуре, но чаще при температуре30 – 40ºC в сушильных шкафах или сушильных помещениях.Остаточная влажность в гранулах не должна превышать 2%.

Это мы рассмотрели операции метода влажного гранулирования путем протирания или продавливания. Обычно операции смешивания и равномерного увлажнения порошкообразной смеси различными гранулирующими растворами совмещают и проводят в одном смесители.Иногда в одном аппарате совмещаются операции смешивания и гранулирования(высокоскоростные смесители–грануляторы). Смешивание обеспечивается за счет энергичного принудительного кругового перемешивания частиц и сталкивания их друг с другом.Процесс перемешивания для получения однородной по составу смеси длится 3 - 5'. Затем к предварительно смешиваемому порошку в смеситель подается гранулирующая ж-ть,и смесь перемешивается еще 3- 10'.После завершения процесса гранулирования открывают разгрузочный клапан, и при медленном вращении скребка готовый продукт высыпается.Другая конструкция аппарата для совмещения операций смешивания и гранулирования - центробежный смеситель – гранулятор.

По сравнению с сушкой в сушильных шкафах,кот-е являются малопроизводительными и в которых длительность сушки достигает 20 – 24 часа,более перспективной считается сушка гранул в кипящем (псевдоожиженом) слое.Основными ее преимуществами являются: высокая интенсивность процесса; уменьшение удельных энерг-х затрат; возможность полной автоматизации процесса.

Но вершиной технического совершенства и самым перспективным служит аппарат,в кот-м совмещены операции смешивания,гранулирования,сушки и опудривания.Это хорошо известные аппараты СГ-30 и Сг-60, разработанные Ленинградским НПО «Прогресс».

Если операции влажного гранул-ия выполняются в раздельных аппаратах,то после сушки гранул следует операция сухого гранулирования.После высушивания гранулят не представляет собой равномерной массы и часто содержит комки из слипшихся гранул.Поэтому гранулят повторно поступает в протирочную машину. После этого от гранулята отсеивают образовавшуюся пыль.

Поскольку гранулы, полученные после сухой грануляции, имеют шероховатую поверхность, что затрудняет в дальнейшем их высыпание из загрузочной воронки в процессе табл-я,а кроме этого, гранулы могут прилипать к матрице и пуансонам таблетпресса,что вызывает, помимо нарушения веса, изъяны в таблетках, прибегают к операции «опудривания» гранулята.Эта операция осуществляется свободным нанесением тонко измельченных в-в на поверхность гранул.Путем опудривания в таблетмассу вводят скользящие и разрыхляющие в-ва.

Сухое гранулирование.В некот-х случаях, если лв разлагается в присутствии воды,прибегают к сухому гранул-ю.Для этого из порошка прессуют брикеты,кот-е затем размалывают,получая крупку.После отсеивания от пыли крупку таблетируют.В настоящее время под сухим гранул-м понимают метод,при кот-м порошкообразный материал подвергают первоначальному уплотнению (прессованию) и получают гранулят, который затем таблетируют – вторичное уплотнение.При первоначальном уплотнении в массу вводят сухие склеивающие в-ва(МЦ, КМЦ, ПЭО),обеспечивающих под давлением сцепление частиц как гидрофильных, так и гидрофобных в-в.Доказано пригодность для сухого гранул-я ПЭО в сочетании с крахмалом и тальком. При использовании одного ПЭО масса прилипает к пуансонам.

Прессование.(собственно таблетирование).Это процесс образования табл из гранул-го или порошкообразного материала под дей-ем давления.В современном фарм произв-ве таблет-ие осущ-ся на специальных прессах–роторных табл машинах (РТМ).Прессование осуществляется пресс–инструментом, состоящим из матрицы и двух пуансонов.

Технологический цикл табл на РТМ складывается из ряда последовательных операций:дозирование материала,прессование (образование табл),ее выталкивание и сбрасывание.Все перечисленные операции осущ-ся автоматически одна за другой при помощи соотв-щих исполнительных механизмов.

Прямое прессование.-процесс прессования не гранулированных порошков.Позволяет исключить 3 – 4 технолог-ие операции и имеет преимущество перед табл-ем с предварительным гранул-ем порошков. Несмотря на кажущиеся преимущества,прямое прессование медленно внедряется в производство тк для производ-ной работы табл машин прессуемый материал должен обладать оптимальными технолог хар-ми (сыпучестью,пресуемостью,влажностью и др.)Такими хар-ми обладает лишь небольшое число не гранул порошков – натрия хлорид,калия йодид,натрия и аммония бромид,гексометилентетрамин,бромкамфара и др. в-ва,имеющие изометрическую форм частиц приблизительно одинакового гранулометрического состава, не содержащих большого количества мелких фракций.Они хорошо прессуются.

Одним из методов подготовки лв к прямому прессованию яв-ся направленная кристаллизация–добиваются получения табл-го в-ва в кристаллах заданной сыпучести,прессуемости и влажности путем особых условий кристаллизации.Этим методом получают ацетилсалициловую к-ту и аскорбиновую к-ту.

Широкое использование прямого прессования мб обеспечено повышением сыпучести не гранулированных порошков,кач-ым смешиванием сухих лек и вспомог в-в,уменьшением склонности в-в к расслоению.

Обеспыливание. применяются Для удаления с поверхности табл,выходящих из пресса,пылевых фракций. Табл проходят через вращающийся перфорированный барабан и очищаются от пыли,которая отсасывается пылесосом.

Наполнители – В качестве наполнителей применяют сахарозу,лактозу,глюкозы, натрия хлорид,крахмал, натрия гидрокарбонат и др.Наполнители, обладающие хорошей сыпучестью и прессуемостью,используются для прямого прессования.Они не являются инертными формообразователями, а в значительной степени определяют скорость высвобождения,скорость и полноту всасывания лв-ва,также его стабильность.Все вспомог в-ва,в зависимости от назначения подразделяются на следующие группы:разрыхлители, связывающие в-ва, в-ва, способствующие скольжению, красители.

Разрыхлители- К веществам,обладающим способностью к набуханию в жидкой среде, тносятся к-та альгиновая (ПС из бурых морских водорослей) и натриевая соль ее,амилопектин,МЦ,натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, агар-агар (ПС из багряных морских водорослей),трагакант, ПВП.

К в-вам, улучшающим смачиваемость,относятся неионогенные поверхностно-активные вещества – твины. Твины способствуют образованию гидрофильных пор в табл,по которым вода или пищ-ные соки проникают внутрь таблетки. Твин-80 обладает резко выраженной гидрофильностью и добавленный в небольшом кол-тве (0,2% от общей массы табл) приводит к уменьшению времени распадаемости и ускорению,всасывания некоторых лекарственных в-в.К этой же группе разрыхляющих веществ относят крахмал,дей-ие кот-х обусловлено не столько набуханием зерен,сколько увеличением пористости табл и созданием условий для проникновения в них ж-ти.

Газообразующие в-ва:смесь к-ты лимонной или винной с натрия гидрокарбонатом; к-ты лимонной с кальция карбонатом применяются при получении «шипучих» таблеток.

Связывающие в-ва вводятся в сухом виде или в гранулирующем р-ре в состав масс для таблет-ия при гранулировании для обеспечения прочности гранул и таблеток.При сухом гранулировании добавляют небольшое кол-во связывающихся в-в,например целлюлозу или полиэтиленгликоль.

В качестве связ-х в-в применяют чистые р-ли(вода, этанол),поскольку они частично р-ют табл-ый материал; природные камеди (акация, трагакант),желатин,сахар ( в виде сиропов конц. 50 – 67%),крахмальный клейстер, производные целлюлозы, кислоту альгиновую и альгинаты.

для каждого табл-ого материала целесообразно подбирать оптимальный кол-ый и кач-ый состав связывающих в-в, чтобы,получив наилучшие механ свойства гранулята и табл,обеспечить в то же время требуемую их распадаемость и скорость высвобождения лв.

В-ва, способствующие скольжению. По своей природе скользящие в-ва можно разбить на две группы: а) жиры и жироподобные вещества; б) порошковидные вещества.

а) парафин, гидрированные растительные жиры и масло-какао, добавляемые в количестве до 2%, стеараты кальция и магния, чистая стеариновая кислота (≤ 1%). б) тальк, крахмал и твин-80. Талька в гранулят добавляют не больше 3%, т.к. он действует раздражающе на слизистые оболочки.

Красители-индиго (синего цвета), тартразин (желтый), кислотный красный 2С, тропеолин, эозин. Иногда применяют смесь индиго и тартразина , который имеет зеленый цвет. Из пигментных красителей используют белый пигмент – титана диоксид.

Semina cucurbitae

 - Токоферола ацетат

(альфа – tocopheroe acetate)

6 Ацетокси – 2 метил – 2 – (4, 8, 12 – триметил – тридецил) – хроман

Светложёлтая прозрачная вязкая масленистая жидкость со слабым запахом. А свету окисляется и темнеет. Относится к группе жирорастворимых витаминов.

Форма выпуска: драже по 0.15 г (№30) капсулы 0.1 (100 и 400 МЕ); 10% и 30% растворы масляные для приёма внутрь во флаконах.

Кол определение1)Цериметрия.После кислотного гидролизатитруют 0.1 Н р-ром Ce(SO4)2 до сине – фиолетовой окраски. Индикар-дифениламин

--------или fructus sorbi aucupariae плоды рябины сем –rosaceae. Производящее растение: рябина обыкновенная Sorbus aucuparia

Хим состав:каротиноиды(в-каротин),орг к-ты,катехины,антоцианы,,флавоноиды(кверцетин,рутин)вис с ,p,e,b2.аск к-та

БИЛЕТ №24

Codeini phosphas

Белый крист порошок,б/з, горького вкуса.На воздухе выветривается. Л.р. Н₂О,м.р. спирте, о.м.р. в СНСl₃, эфире

7,8-дидегидро-4,5эпокси-3метокси-17-метилморфинан-6-ола фосфат 1.5-гидрат.

Физ.-хим. методыИК-спектроскопия,сравнивают со спектром станд образца, поглощают в УФ-обл.

Отличия кодеина от морфина: 1. Кодеин не растворяется в NaOH. 2.У кодеина нет реакций S_E, он не окисляется и не образует берлинской лазури.3. При добавлении к. HNO₃  оранжевое окраш не переходящее в жёлтое.

Химич. Св-ва 1.AgNO_{3 =}желтый, растворимый в р.HNO₃ и NН₄OH

С солями магния:

Mg²⁺ + NH₄OH + HPO₄^2- + 5H₂O  MgNH₄PO₄•6H₂O

Подлинность: 1) Реакции с общеалкалоидными реактивами

2. Кодеин взаимодействует с теми же окислителями:

а) с р-вом Марки-возникает сине-фиолетовое окраш,усиливающее при стоянии(исп-ют как реактив с альдегидами в к-те);

б) с конц. H₂SO₄ в присутствии FeCl₃ кодеин дает синее окраш,а при добавлении HNO₃(1 кап)-появляется красное окрашивание (FeCl₃ только катализатор процесса окисления);

в) с конц. HNO₃:морфин-оранжево-красное окраш; кодеин - оранжевый, быстро переходящий в желтый;

г) с реактивом Фриде - (молибдат аммония)

д) с реактивом Эйрмана (конц. H₂SO₄ + конц. HNO₃) – красное

И морфин, и кодеин вступают в реакцию этерификации:

ЛП растворяют в горячей воде и титруют 0,1н HCl.

У кодеина может быть специфическая примесь-морфин(допускается до определенного предела и определяют цветной реакцией взаимодействия с нитритом натрия в HCl):

Количественное определение:

1.* к-о титрование в среде ледяной CH₃COOH, 0,1н НClO₄ инд. крист фиолетовый в присутствии Hg(CH₃COO)₂ Э=М до зеленого окрашивания.

2. алкалиметрия – кислотно-основное титрование.

2.4.2. Кодеина фосфат (неоф. метод)

Титранты: натрия гидроксид.

Индикаторы:1кислотно-основные–фенолфталеин,бромфеноловый синий,тимоловый синий,тимолфталеин, феноловый красный и другие 2. ФЭК по цветным реакциям. 3. СФМ в УФ

4. Полярография

Хранение: список Б. В хут, в защищенном от света месте.

Обладает противокашлевым дей-м.Вып. в порош и таб.Возможно пристрастие.По характеру действия и показаниям к применению аналогичен кодеину (основанию).Как менее токсичный пр,содержащий около 80 % кодеина (основания),допускается к применению у детей более раннего возраста и в несколько больших дозах.Назначают детям старше 6 мес по 0, 002 - 0, 01 г на прием в зависимости от возраста. Взрослым практически назначают в тех же дозах, что кодеин (основание). Микстуры, таблетки, порошок.

Основные требования к таблеткам и теоретические основы таблетирования. Таблетки – твердая дозированная ЛФ, получаемая прессованием лекарственных веществ, смеси лекарственных и вспомогательных веществ или формованием специальных масс и предназначенная для внутреннего, наружного, сублингвального или парентерального применения. К таблеткам предъявляются 3основные требования:1)точность дозирования-однородность(равномерность)распределения дей-го в-ва в табл;правильность веса табл;2)механ прочность.Твердость,ломкость,хрупкость хар-ют качество табл.Они д. обладать достаточной прочностью,чтобы оставаться неповрежденными при механ воздействиях в процессе упаковки, транспортировки и хранения.3)Распадаемост –способность распадаться или растворяться в сроки, регламентируемые

Прессуемость гранулята-это способность его частиц к взаимному притяжению и сцеплению под давлением,от степени проявления этой способности зависит прочность и устойчивость табл

Точность дозирования. Зависит от однородности таблетируемой массы,кот-я обеспечивается при тщательном перемешивании лек и вспомог в-в и равномерном распределении их в общей массе. Если масса состоит из частиц разного размера (разной массы),то при встряхивании загрузочной воронки смесь расслаивается:крупные частицы остаются сверху,мелкие опускаются вниз.Расслаивание вызывает изменение массы табл.Говоря об однородности материала,имеют в виду также однородность его по форме частичек.Очевидно,что частички,имеющие разное пространственное очертание при одной и той же массе, будут размещаться в матричном гнезде с разной компактностью,что также отразится на массе таблеток.

2 Точность доз-я зависит от быстроты и безотказности заполнение матричного гнезда.Если за короткое время пребывания воронки над матричным отверстием высыпается меньше материала,чем может принять матричное гнездо,табл всегда будут меньшей массы.Каким образом можно избежать всех этих неприятностей?! Различие формы, соответственно, массы частиц, отсюда их расслаивание и поступление в матрицу таблеточной машины с разной скоростью? Прибегая к гранулированию!

Гранулирование–процесс превращения порошкообразного материала в частицы (зерна) определенной величины.Невозможно добиться абсолютной однородности гранул,однако,варьируя соотношение фракций гранулята,можно установить оптимальный состав.

Гранулирование улучшает сыпучесть,обеспечивает равномерную скорость поступления в матричное гнездо строго определенного количества таблетируемой массы.

Механ прочность обуславливает взаимосцепляемость частиц.В начале процесса прессование табл-я масса уплотняется,происходит более тесное сближение частиц и создаются условия для проявления сил межмол-ого и электрост-го взаимодействия.Силы межмол-го взаимодействия проявляются при сближении частиц на расстоянии 10^-6 - 10^-7 см. На первой стадии прессования материала происходит сближение и уплотнение частиц материал за счет смещения частиц относительно друг друга заполнение пустот.

На второй стадии с увеличением давления прессования происходит интенсивное уплотнение материала за счет заполнения пустот и различных видов деформаций,кот-е способствуют более компактной упаковке частиц.Деформация,кот-я происходит за счет упругости материала,помогает частицам взаимно вклиниваться,что увеличивает контактную пов-ть.Этому же способствует и деформация,происходящая за счет пластических свойств материала, которая заставляет частицы изменять свою форму и плотнее прилегать друг к другу.На второй стадии прессования и сыпучего материала образуется компактное пористое тело, обладающее достаточной механической прочностью.

На третьей стадии происходит объемное сжатие образовавшегося компактного тела.

Механическая прочность зависит от примененного давления,но,весьма существенно как будет развиваться давление при прессовании.Давление называется жестким,если оно возникнет внезапно – в ударных таблеточных машинах.Поверхность табл под ударом пуансонов сильно разогревается (переход механической энергии в тепловую),вследствие чего в-ва сплавляются и образуют сплошной цементирующий слой.

Давление называется прогрессивным,если оно нарастает постепенно–в ротационных табл-х машинах. Прогрессивное давление дает лучшие результаты,тк обеспечивает боле длительное воздействие давления на таблет-ю массу.Чем оно длительнее,тем полнее из массы будет удален воздух,кот-й потом,после снятия давления,расширяясь,не сможет оказать разрушающее влияние на табл.Кроме того, значительно ослабляется разогревание табл у поверхности,что исключает вредное влияние его на в-ва, входящие в состав таблетки.

Но применение высокого давления при прессовании может (-) влиять на качество таб и способ-ть износу табл машин.Высокое давление можно компенсировать прибавлением в-в, бладающих большим дипольным моментом и обеспечивающих сцепляемость частиц при сравнительно небольших давлениях.Вода, обладая достаточным дипольным моментом, являясь «мостиком» между ними.

Связыванию частиц трудно растворимых и нерастворимых ЛП вода будет препятствовать.В таких случаях требуется добавление в-в с более высокой силой сцепления(р-ры крахмала,желатина).И опять прибегают к гранулированию,чтобы с его помощью в табл-ю массу вводить связывающие в-ва, кот-е повышают пластичность лв,и проявляется свойство,называемое адгезией,кот-я обуславливает прилипание частиц друг к другу.

Распадаемость.Слишком высокая прочность табл влияет на ее распадаемость:время распадаемости возрастает,что (-) сказывается на качестве табл.При достаточной механ прочности необходимо обеспечить хорошую распадаемость табл.Распадаемость зависит от многих причин: 1)от кол-ва связ-х в-в. Табл должны содержать их столько,сколько необходимо для достижения требуемой прочности; 2) от давления прессования: чрезмерное давление ухудшает распадаемость; 3) от качества разрых-х в-в,способствующих распадаемости.По физической структуре табл представляют собой пористое тело;при погружении их в жидкость, последняя проникает во все капилляры, пронизывающие толщу табл.Если в табл будут иметься хорошо растворимые добавки, то они будут способствовать быстрой распадаемости ее.

Все вспомогательные в-ва,используемые в производстве табл,в зависимости от назначения подразделяются на следующие группы:разрыхлители,связывающие в-ва,в-ва,способствующие скольжению, красители.

Разрыхлители – вводят в состав табл-х масс с целью обеспечения их быстрого механ разрушения в жидкой среде(воде или желудочном соке),что необходимо для высвобождения и последующего всасывания лек в-ва.

Связывающие в-ва вводятся в сухом виде или в гранулирующем р-ре в состав масс для табл-я при гранулировании для обеспечения прочности гранул и табл.При сухом гранулировании добавляют небольшое кол-во связыв в-в,например целлюлозу или полиэтиленгликоль.

При влажном гранулировании существует правило:если требуется добавить небольшое кол-во увлажнителя,то связывающие в-ва вводят в смесь в сухом виде, если кол-во увлажнителя большое,то связывающее в-во вводят в виде р-ра.

В-ва,способствующие скольжению.По своей природе скользящие в-ва можно разбить на две группы: а) жиры и жироподобные в-ва; б) порошковидные в-ва.

а) парафин, гидрированные растит-ые жиры и масло-какао,добавляемые в кол-ве до 2%,стеараты кальция и магния,чистая стеариновая кислота (≤ 1%). б) тальк, крахмал и твин-80.Талька в гранулят добавляют не больше 3%,т.к. он действует раздражающе на слизистые оболочки.Порошкообразные в-ва находят большее применение,чем жировые,поскольку последние отражаются на р-сти и хим стойкости табл. Порошкообразные скользящие в-ва вводятся опудриванием гранулята.

По своим функциям скользящие в-ва делятся на 3 группы: обеспечивающие скольжение,смазывающие и препятствующие прилипанию.Они обеспечивают равномерное истечение табл-х масс из бункера в матрицу,что гарантирует точность и постоянство дозировки лв.Смазывающие в-ва способствуют облегченному выталкиванию табл из матрицы,предотвращая образование царапин на их гранях. Противоприлипающие в-ва предотвращают налипание массы на стенки пуансонов и матриц,слипание частичек друг с другом.

Красители добавляют для улучшения внешнего вида табл.Кроме того, они служат для обозначения терапевтической группы лв,например,снотворных, ядовитых.С этой целью используют красители:индиго (синего цвета),тартразин (желтый),кислотный красный 2С, тропеолин,эозин.Иногда применяют смесь индиго и тартразина ,кот-й имеет зеленый цвет.Из пигментных красителей исп-ют белый пигмен–титана диоксид.Перспективными являются природные красители:хлорофилл,каратиноиды, окраш-е жиросахара.

Контроль качества таб. Показатель: органолеп-й,физ,хим,бактериолог-й,биологический – ГФ11-вып.2.Оценка внешнего вида: просматривают 20 таб. И делают заключение.

Опр. Распадаемости: Качающаяся корзинка(ГФ 11).Для проведения испытаний отбирают 18 единиц продукции в каждую трубку сборной корзинки.Помещают 3 таб.Что позволяет проводить испытание 6 таб. Одновременно. Таб. считается распавшейся если все части разрушевшейся таб. Кроме остатков пленочного покрытия прошли через сетку нижнего диска корзинки.Все 6 таб. должны распасться не менее 16 из 18 д. распасться.

Нормы распад-ти:обычная таб-15 мин.,таб, покрытые оболочками,раств. в желудке- не больше 30 мин. Таб,покрытые кишечно-р-мой оболочкой не должны распадаться в течении 1 часа в р-ре HCl 0,1 н. а после промыв-я водой должны распаться не более чем за 1 час в щелочном р-ре NaHCO3. Сублингвальные-вода,30 мин.Таб,для пригот-ия р-ров- вода, 5 мин.Вагинальн. Таб-молочнокислая среда-не более 10 мин.

Средняя масса - взвешивают 20 таб. делают колич опред-ие действ. в-в.Отклонения в массе отдельных таб.(за искл. Таб., покрытых оболочками методом наращивания) допускается в следующих пределах:

- для таб. Массой 0,1 и менее +-10%

-массой более 0,1 и менее 0,3- 7,5%

- массой более 0,3 и более - +- 5%

-масса отдельных таб., покрытых оболочкой, полученных методом наращивания не должна отличаться от средней массы более чем на +- 15%. Только 2 таб. Могут иметь отклонения от средней массы более чем на +- 15 %.

Определение мех. прочности. Прочность на сжатие.Прибор модели ТВТ «Эрвека» нагрузка подается на таблетку рычажно-весовым способом, обеспечивающим минимальную погрешность измерений. Прибор работает полуавтоматически .Величина давления вызвавшей разрушение таб. Фиксируется на шкале прибора с делениями от 0 до 15 кг.

Прибор хнихфи: таб. Ставят на ребро ,сжимают до разрушения.ползунок на линейке динамометра фиксирует нагрузку,вызвавшую разрушение. Необходимо определить прочность не менее 30 таб. И вычислить среднее арифметическое этих измерений.

Прочность на истирание: сначала взвешивают10 таб и затем в барабан. определяют на приборе барабанного типа(см. ГФ)затем опять взвешивают.

Растворение-по ГФ X1

Порошки – тв ЛФ для внутреннего и наружного применения, получаемые в результате измельчения и смешения сыпучих лв (одного или нескольких).Древнейшая ЛФ, употребляемая еще за 2500-3000 лет до н.э. и не утратила своего значения и до настоящего времени.При измельчении лв увеличивается их адсорбционная активность и растворяемость.В состоянии порошка ЛП обладают высокой лечебной активностью,тк по мере диспергирования частиц облегчается и ускоряется всасывание раств-ых и особенно трудно растворяемых л в.

Технология порошков.Измельчение, просеивание(в аптеке не применяют),смеш-е,дозирование, упаковка.

Труднопорошкуемые в-ва измельчают в присутствии спирта или эфира(10 капель спирта или 15 капель эфира на 1 г в-ва).Красящие в-ва не растирают первыми.

1). Измельчение и смешивание начинается с того в-ва, которое < втирается в поры ступки и постепенно добавляют другое в-во;2)Измельчение и смешивание начинается с крупнокристаллического в-ва;

3)Легко распыляющиеся в-ва добавляют в последнюю очередь. Гидрофобные в-ва (например, тальк) распыляются легче, чем гидрофильные. 4)Измельчение и смешивание начинаются с того лв-ва,кот-е выписано в < кол-ве.Однако не забывать при этом,что «затирать» поры ступки необходимо веществом, которое выписано в > количестве. Следует сохранять порядок «от меньшего к большему».

Поскольку при приготовлении сложных порошков измельчат и смешивают–две параллельные операции, смешивание ведут в дезинтеграторах и шаровых мельницах.Наряду с этим для смешивания используются смесители различных конструкций.

Барабанные, ленточные смесители.

Дозирование.Осущ-ся 2-мя путями:по массе,по объему.Более точное–по массе.В аптеке–с помощью ручных весов.Объемное дозирование–менее точное,чем по массе,однако,более производительнее.С помощью дозатора ДПР-2. Рассчитан на количество от 0,1 до 2 г.

В заводских условиях операции дозирования и упаковки являются совмещенными.Фасовочные машины работают по объемному и весовому способу. Весовой способ применяется в автоматических весах.

Упаковка порошков -1) бумажные капсулы: а)проклеенная бумага–для негигроскопичных и нелетучих порошков; б)вощеная и парафинированная бумага(проклеенная бумага,пропитанная воском или парафином)не пропускает влаги–не годится для камфары и ментола, которые р-ся в воске и парафине.

1)целлофан – используется в тех случаях, что и пергаментная бумага, уменьшает влагопроницаемость;

2)флаконы с притертыми пробками – для порошков с летучими в-вами;

3)пакеты из полиэтиленовой пленки.После заполнения пакеты запаивают.Но полиэтилен пропускает йод, камфару и др. летучие в-ва.

Капсулы желатиновые – для защиты слизистой оболочки пищ тракта, для прохождения лв-ва в неизменном виде через желудок

=======================================================================

Rp. Анальгин 0,3 0,3*10=3,0

Парацетамол 0,3 0,3*10=3,0

Кофеина 0,05 0,05*10=0,5

Кодеина фосфат 0,008 0,008*10=0,08

Фенобарбитал 0,01 0,01*10=0,1

Д.т.д. №10 Моб=6,68, М1=0,66

Выписана твердая лекарственная форма – порошок.

сложный, распределительным способом, дозированный.

Проверяем дозы по фармакопеи.В-ва к какому списку относятся по фармакопеи

Проверяем совместимость ингредиентов – справочник. Все в-ва списка А, наркотические в-ва подчеркиваются красным карандашом.

Кодеин списка Б, вызывает пристрастие.

ВРД – 0,05 РД – 0,008

ВСД – 0,2 СД – не завышены!

Смотрим нормы отпуска на один рецепт она не превышена.

Бессмертник песчаный. Flores Helichrysi arenarii, Asteraceae. Применяется при острых хрон заболеваниях печени, желчного пузыря и желчных путей.Выпускается новогаленовый препарат «Фламин», цветки входят в состав желчегонных сборов.Действующие ве-ва- флавоноиды.

Хим состав:

Нарингенин апигенин кемпферол

Схема заводского производства препарата «Фламин».

«Фламин»-Препарат,содержащий сумму флавоноидов(моногликозиды нарингенинз,апигенина и кемпферола)бессмертника песчаного.

1-Экстракция сухого сырья 50% этанолом в батарее из 4-х экстракторов методом противотока.

2-Упаривание в вакуум-аппарате до ¹/₄ первоначального объема.3-Охлаждение водного остатка ,отделение выпавшего осадка(флавоно- иды) 4-Растворение осадка в горячей воде(t=50-6О⁰С)и извлечение флавоноидов смесью этилацетат-этанол (9:1). 5-Обезвоживание экстракта безводным сульфатом натрия, удаление растворителей под вакуумом и высушивание остатка в вакуум-сушильном шкафу.

Капельные качественные реакции.

1. Цианидиновая реакция.

(Цветки бессмертника, ГФ XI ст. 9,

Кол определение.В настоящее время главный методом определения флавоноидов в сырье является спектрофотометрия.Причем если ранее использовались как варианты СФ по собственному поглощению флавоноидов в области ближнего УФ (350-390 нм), так и по поглощению производных с хлоридом алюминия (410-450 нм), что заметно при анализе частных статей ГФ XI, то в настоящее время в основном используют второй вариант.СФ по собственному поглощению определяют сумму флавоноидов в цветках бессмертника. Кол определение-1 г (тн)измельч сырья помещ в колбу+50%спирт ,нагрев на вод бане 15 мин,охлаждают,фильтруют,экстракцию повторяют 4 раза,5 мл р-ра А переносят в мерн колбу и доводят 95% спиртом до метки,оптическую плотность р-ра Б измеряют на спектрофотометре

Флавоноидов д.б. не менее 6 % в пересчете на изопурпозид.

Биотехнология- это использование культур клеток ,бактерии,животных ,растений,метаболизм и биолог возможности которых обеспечивают выработку специф веществ.,в фарм промышленности охватывает разработку вакцин,синтез гормонов, ферментов,антибиотиков,витаминов,

Билет 25.

Растворы для инъекций — ЛФ для парентерального применения в виде стерильных водных или неводных растворов ЛС в соответствующем растворителе.

Основные требования к инъекционным растворам :

- стерильность – полное отсутствие жизнеспособных микроорганизмов;

- апирогенность;

- должны быть прозрачными по сравнению с водой или другими растворителями;

- стабильность при изготовлении и хранении. Для повышения устойчивости некоторые растворы готовятся со стабилизаторами.

По правилам GMP:

Производс помещение – инъекционные препараты приготавливают в специальных, только для этих целей предназначенном помещении. Сведению к миним возможности загрязнений продукта, т.е. минимум мест скопления пыли, подача воздуха, контролируемой чистоты, поддерживание повышенного давлении .Поддерживают определенную температуру и влажность.

Воздух производственных помещений подвергают контролю на участке розлива, участке охлаждения в туннеле, на накопительной смоле, рядом с оператором. 1 раз в квартал выполняют микробиологическое обследование асептической установкой для розлива.

Используют системы вентиляции с ламинарным потоком по всей площади помещения.

Персонал. Подготовка к работе начинается с мытья рук. Обычно, руки моют мылом и щеткой с последовательным ополаскиванием водой. Затем руки дезинфицируют (спирт или спиртовые растворы дезинфицирующих средств). Люди с заболеваниями кожи или дыхательных путей, а также с повышенной потливостью и сухостью кожи к работе в асептических условиях не допускаются. Руки персонала после дезинфекции д.б.стерильными.

Технологическая одежда – максим. защищенный продукт от частиц, выделяемых человеком. Комплект технологической одежды – комбинезон прилегающего силуэта без карманов и ремней, головной убор, бахилы и резиновые перчатки. В одежде минимум швов, края заправлены внутрь. Ткань – минимум ворсоотделение, воздухопроницаемый, пыленепроницаемый, не накапливает статистическое электричество. Перчатки – хирургические, предварительно обработанные мылом, затем раствором силиконовой эмульсии (вместо талька) и стерилизации в автоклаве. Одежду меняют при каждом входе, защитную маску каждые 2 часа.

Сырье. Источником микробной загрязненности может быть и сырье. Стерилизованное фильтрование освобождает раствор от микроорганизмов, однако, эффективность фильтрования зависит от чистоты исходного раствора. Больше значение имеет температура хранения сырья. Так, при колебаниях температуры сухого сырья с сод. вл > 5% на герметичность упаковки образующей конденсат, который способен быстро размножать микроорганизмы.

2.Сохран р-в зависит от марки стекла,исход значен рн,времени его контакта со стеклом,температуре,при которой произ-ся стерилиз и хранен,и от вместимост ампул,т.е удельной повер-ти контакта р-ра со стеклом.