1.7. Обмен холестерина

Стероиды тканей человека образуют четыре группы:

1. Стерины, имеющие восьмиуглеродную боковую группу (основной представитель - холестерин).

2. Желчные кислоты, у которых боковая группа содержит пять углеродных атомов.

3. Кортикостероиды и прогестерон с двухуглеродной боковой группой.

4. Женские и мужские половые гормоны (эстрогены и андрогены), у которых боковой группы в положении 17 нет совсем.

В тканях человека содержится около 140 г холестерина, 5 г желчных кислот, остальных стероидов – меньше. Часть холестерина этерифицирована, чаще олеиновой или линолевой кислотами. Эфиры холестерина - это его транспортная (в липопротеинах крови) или депонированная форма (в клетках надпочечников в виде липидных капель в цитоплазме). В эритроцитах содержится только свободный холестерин, и только в мембранах.

Холестерин	Эфир холестерина

Средняя концентрация холестерина в организме - 0,2%, такая же концентрация в крови. В нервной системе содержание холестерина – 2%, в клетках надпочечников – 10%. Холестерин в надпочечниках используется для синтеза стероидных гормонов.

Холестерин входит в состав клеточных мембран, служит предшественником при синтезе других стероидов - желчных кислот, стероидных гормонов, витамина D₃.

Фонд холестерина создается за счет холестерина пищи и его синтеза в организме. Организм взрослого человека получает ежедневно с пищей 300-500 мг холестерина, частично в свободном виде, частично в виде эфиров. Эфиры расщепляются ферментом холестеролэстеразой, содержащемся в панкреатическом и кишечном соках. Всасывается холестерин в тонкой кишке в составе смешанных мицелл, состоящих из желчных кислот, жирных кислот, моноглицеридов, фосфолипидов, лизофосфолипидов.

Биосинтез холестерина

Все атомы углерода холестерина происходят из ацетил-КоА. Ферментативный синтез холестерина насчитывает более 35 энзиматических реакций. Основная часть холестерина (около 80%) синтезируется в микросомах печени, в клетках тонкого кишечника (10%), в клетках кожи (5%). Всего в организме человека за сутки образуется 1,3 г холестерина.

Этапы синтеза холестерина

1. Превращение активного ацетата в мевалоновую кислоту.

В результате конденсации 2 молекул ацетил-КоА образуется ацетоацетил-КоА, который при взаимодействии с третьей молекулой ацетил-КоА образует β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА. Затем в ГМГ-КоА-редуктазной реакции при участии фермента ГМГ-КоА-редуктазы он восстанавливается до мевалоновой кислоты. Эта необратимая реакция лимитирует скорость биосинтеза холестерина.

2. Образование сквалена из мевалоновой кислоты.

Мевалоновая кислота фосфорилируется при помощи АТФ и участвует в ряде реакций, в результате чего образуется фарнезилпирофосфат (С₁₅). Затем 2 молекулы фарнезилпирофосфата конденсируются и восстанавливаются при помощи НАДФН + Н⁺, образуя сквален (С₃₀):

3. Циклизация сквалена в холестерин.

Под влиянием сквален-оксидоциклазы первоначально образуется ланостерин, который затем превращается в холестерин:

Сквален



Регуляция синтеза холестерина

Основным пунктом регуляции является реакция образования мевалоновой кислоты. Регуляторным ферментом является ГМГ-КоА-редуктаза.

1. Аллостерическая регуляция. Холестерин, а в печени - и желчные кислоты ингибируют ГМГ-КоА-редуктазу.

2. Репрессия синтеза ГМГ-КоА-редуктазы холестерином.

3. Регуляция путем фосфорилирования-дефосфорилирования ГМГ-КоА-редуктазы; активна нефосфорилированная форма. Глюкагон вызывает дезактивацию, а инсулин – активацию путем сложного каскада реакций. Таким образом, скорость синтеза холестерина изменяется при смене абсорбтивного и постабсорбтивного состояний.

4. Скорость синтеза ГМГ-КоА-редуктазы в печени подвержена четким суточным колебаниям: максимальна в полночь, а минимальна - в утренние часы.