Лизосомные болезни накопления

Обширный класс наследственных болезней обмена, мало известных отечественным педиатрам, - лизосомные болезни накопления (ЛБН) - включает около 40 нозологических единиц. Сроки манифестации и тяжесть ЛБН варьируют, что определяется генетической гетерогенностью, физиологической значимостью пораженного мутацией метаболического пути, тканью-мишенью, в которой мутантный белок функционирует. При наличии выраженного клинического полиморфизма (инфантильные, ювенильные, взрослые формы) все ЛБН характеризуются прогредиентным течением и в большинстве своем приводят к ранней инвалидизации и преждевременной смерти (начиная с неонатального периода и старше). Лишь немногие формы ЛБН характеризуются близкой к норме продолжительностью жизни. Молекулярные механизмы этиопатогенеза ЛБН сходны. Все они обусловлены мутациями структурных генов, контролирующих процесс внутрилизосомного гидролиза таких макромолекул клетки, как гликозаминогликаны, гликолипиды, гликопротеины. Мутации соответствующих генов могут нарушать синтез, созревание или транспорт самих лизосомных ферментов, белков-активаторов, солюбилизирующих нерастворимые субстраты (гликолипиды), белка, стабилизирующего некоторые лизосомные ферменты, белков, контролирующих транспорт субстратов, подлежащих гидролизу. Патогенетическим следствием мутаций является внутрилизосомное накопление негидролизованного субстрата блокированной ферментной реакции. Это сопровождается увеличением числа лизосом в клетках тканей-мишеней (морфологически выявляются «пенистые» клетки), нарушением нормального функционирования клеток и клеточной гибелью. Чем сильнее нарушена мутацией функция фермента, тем быстрее наступает гибель клеток в тканях-мишенях, тем быстрее прогрессирует заболевание (инфантильные формы). Тип наследования большинства ЛБН -аутосомно-рецессивный, только болезнь Фабри и болезнь Хантера наследуются по Х-сцепленному рецессивному типу.

На фоне выдающихся успехов последнего десятилетия в области лечения многих групп наследственных болезней обмена успехи в каузальной терапии ЛБН выглядят пока достаточно скромно. Это - пересадка костного мозга при единичных нозологических формах, которые не сопровождаются поражением ЦНС, и заместительная ферментотерапия болезни Гоше, тип 1. Очевидно, что в течение ближайших 10 лет методы заместительной ферментотерапии будут разработаны для всех ЛБН, не сопровождающихся поражением ЦНС, и менее определенными являются перспективы генотерапии. Однако существующие и разрабатываемые методы каузальной терапии ЛБН вряд ли будут доступны российским больным в течение ближайшего будущего. Главную роль в борьбе с этими тяжелыми инвалидизирующими расстройствами в России, как и многих других странах, играют методы профилактики.

Начиная с 1982 г. в Медико-генетическом научном центре РАМН на базе кооперации с медико-генетическими консультациями страны функционирует программа диагностики и профилактики ЛБЫ. В ходе ее реализации осуществлена точная постнатальная диагностика 25 ЛБН у 445 больных из 404 семей и пренатальная диагностика у 107 плодов в 84 отягощенных семьях.

МУКОПОЛИСАХАРИДОЗЫ (МПС)