4. Нейрональный цероидный липофусциноз (нцл).

В 1998-1999 гг. в связи с успехами молекулярно-генетических и биохимических исследований в класс ЛБН была включена группа заболеваний, ранее известных как болезнь Баттена. На основании возраста начала, скорости прогрессирования, нейрофизиологических и морфологических данных, выделяют инфантильную, позднюю инфантильную, ювенильную и взрослую клинические формы заболевания, а также довольно большое количество атипичных клинических форм, объединяющих 10-20% больных с НЦЛ. В этом информационном письме рассматриваются только 3 формы НЦЛ, для которых в лаборатории ИБО разработана пост- и пренатальная диагностика.

НЦЛ тип I. Ифантильная форма. Болезнь Сантавуори-Халтиа. Мутантный белок - пальмитоилпротеинтиоэстераза (ППТ). Это одна из самых тяжелых форм НЦЛ. Период нормального раннего развития очень короткий. (Только 30% больных начинают самостоятельно ходить). Заболевание начинается в 6 мес. - 1,5 года (чаще до года). Нормальное раннее развитие сменяется психомоторным регрессом, присоединяются гипотония, судороги и миоклонии, прогрессирующее снижение зрения переходит в полную слепоту. Исследования глазного дна выявляют макулярную дегенерацию без пигментной дегенерации сетчатки. Заболевание быстро прогрессирует и к 1,5 годам большинство больных перестают двигаться. В 1-3 года дети становятся раздражительными, у них нарушается сон. Смерть наступает в возрасте 8-14 лет. Аутосомно-рецессивный тип наследования.

НЦЛ тип II. Поздняя инфантильная форма. Болезнь Янского-Бильшовского. Мутантный белок - пепстатин-нечувствительная карбоксипептидаза. Возраст начала заболевания варьирует от 2,5 до 4,5 лет, составляя в среднем 3 года. После периода нормального раннего развития появляются деменция, потом - некурабельные судороги. Через 0,5-1,5 года присоединяются миоклонии, атаксия. Снижение остроты зрения наблюдается в возрасте около 3 лет, приводя примерно через 2,5 года к полной слепоте вследствие макулярной дегенерации и пигментной дегенерации сетчатки. Постепенно регрессирует моторное развитие, больные перестают ходить, полная обездвиженность настает к 3,5-5,5 годам, а смерть - в возрасте 10-15 лет.

Атипичные формы представлены более поздним началом заболевания, формированием слепоты (6-10 лет) и более медленным течением (смерть в возрасте 24-43 года), образуя промежуточный по тяжести клинический фенотип между поздней инфантильной и ювенильной формами. Судороги начинаются позже и не доминируют в клинической картине. Заболевание может манифестировать либо познавательными расстройствами с последующим развитием миоклонии и судорог, либо церебеллярной и экстрапирамидной симптоматикой, деменцией и судорогами между 9 и 20 годами и сопровождаться (или не сопровождаться) более поздним развитием слепоты. Описаны формы, проявляющиеся аутизмом, трудностями в обучении с последующим варьирующим характером прогрессирования заболевания. Аутосомно-рецессивный тип наследования.

НЦЛ тип III. Ювенильная форма. Болезнь Баттена-Фогта-Шпильмера. Фенотипы заболевания разнообразны и возраст начала заболевания колеблется от 4 до 10 лет, составляя в среднем 5-5,5 лет. Течение заболевания прогредиентное. Заболевание начинается со снижения остроты зрения, ведущей к полной слепоте в течение 4-7 лет. Прогрессирующая деменция обычно становится очевидной спустя некоторое время (сроки варьируют). Судороги возникают в возрасте 14-20 лет, причем более раннее появление судорог коррелирует с более тяжелым течением и быстрым прогрессированием. Двигательные нарушения, появляющиеся в 15-18 лет, многообразны: экстрапирамидные (ригидность, дистония), пирамидные расстройства, атаксия, постепенный регресс моторного развития. Через несколько лет больные перестают ходить. Миоклонии наблюдаются реже, чем при других формах НЦЛ. Возраст смерти варьирует от 10 до 43 лет, что может быть связано с типом мутации. Атипичные формы характеризуются более поздним началом заболевания, более медленным его течением, которое иногда расценивают как хроническое. Они могут сопровождаться патологией со стороны сетчатки, деменцией и судорогами. Описана также форма, проявляющаяся нарушениями поведения с последующим (через несколько лет) присоединением неврологической симптоматики в виде двигательных расстройств (как при НЦЛ тип I и НЦЛ тип II). Аутосомно-рецессивный тип наследования.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга при НЦЛ тип I, тип II, тип III выявляет одинаковые изменения: церебральную и церебелярную атрофию, снижение плотности вещества мозга в области таламуса и базальных ганглиев. При НЦЛ тип III эти изменения проявляются при продолжительности заболевания более 4 лет.

ЛЕЧЕНИЕ ЛИЗОСОМНЫХ БОЛЕЗНЕЙ НАКОПЛЕНИЯ

До недавнего времени медицина не располагала эффективными средствами лечения больных с лизосомными болезнями накопления (ЛБН). Терапия носила прежде всего паллиативный характер.

С 90-х годов начата клиническая коррекция ЛБН с помощью практически безопасной и эффективной фермент-заместительной терапии (ФЗТ). Принцип ФЗТ основан на активизации работы мутантного фермента путем введения в организм пациента фермента с нормальной активностью. Модифицированная форма фермента помогает проникать ему в клетки тканей-мишеней, катализируя гидролиз субстратов накопления. Поскольку период полужизни фермента в клетке составляет несколько десятков часов, необходимо проводить ФЗТ в течение всей жизни.

Первым этапом внедрения ФЗТ стала разработка метода лечения болезни Гоше. Препарат, название которого было определено как Цередаза, стали эффективно применять в качестве заместителя мутантного фермента бетта-глюкоцереброзидазы. Чуть позже, с помощью генно-инженерных технологий, был получен Церезим - препарат, также используемый для лечения болезни Гоше. Фармакокенетические свойства этих препаратов аналогичны. Оба они, являясь модифицированными формами глюкоцереброзидазы, катализируют процесс гидролиза глюкоцереброзидов в макрофагах. Клинические испытания Церезима показали его более высокую эффективность по сравнению с Цередазой. Режим дозировки подбирается индивидуально согласно данным клинических наблюдений. Первым результатом является улучшение гематологических и висцеральных параметров, а продолжение лечения останавливает процесс развития заболевания, снижает выраженность костных нарушений и улучшает качество жизни больных. Во всем мире около 2000 больных с болезнью Гоше тип 1 получают внутривенно модифицированную человеческую глюкоцереброзидазу. Начато использование Церезима и для больных с 3 типом болезни Гоше.

С 1997 года в России появился первый положительный опыт применения фермент-заместительной терапии. Лечение проводилось препаратами фирмы Genzyme (Джензайм), США- Цередаза (1997-98 гг.), Церезим (с 1999 г.). С 1999 года еще трех пациентов стали лечить по этой методике. Ограниченность применения препарата в нашей стране обусловлена только его высокой стоимосстью.

В настоящее время фирмой Genzyme закончены клинические испытания методов коррекции болезни Фабри (разработан рекомбинантный препарат Фабразим). В стадии клинических испытаний находятся методы коррекции МПС 1,П, болезни Помпе. Методики и препараты для лечения других ЛБН находятся в стадии разработки.

Ферменто-заместительная терапия может значительно улучшить качество жизни больных, страдающих некоторыми ЛБН. Десятилетний опыт лечения болезни Гоше тому подтверждение.

Вода. Биологическая роль.

Содержание воды в клетке — от 40 до 98% ее массы. Роль воды в клетке:

— обеспечение упругости клетки. Последствия потери клеткой воды — увядание листьев, высыхание плодов;

— ускорение химических реакций за счет растворения веществ в воде;

— обеспечение перемещения веществ: поступление большинства веществ в клетку и удаление их из клетки в виде растворов;

— обеспечение растворения многих химических веществ (ряда солей, Сахаров);

— участие в ряде химических реакций;

— участие в процессе теплорегуляции благодаря способности к медленному нагреванию и медленному остыванию.

Симбиотическая теория происхождения и эволюции клеток основана на двух концепциях, новых для биологии. Согласно первой из этих концепций, самое фундаментальное разграничение в живой природе - это разграничение между прокариотами и эукариотами, т.е. между бактериями и организмами, состоящими из клеток с истинными ядрами - протистами, животными, грибами и растениями. Вторая концепция состоит в том, что источником некоторых частей эукариотических клеток была эволюция симбиозов, т.е. формирование постоянных ассоциаций между организмами разных видов. Предполагается, что три класса органелл - митохондрии, реснички и фотосинтезирующие пластиды – произошли от свободно живущих бактерий, которые в результате симбиоза были в определенной последовательности включены в состав клеток прокариот - хозяев. Эта теория в большой мере опирается на неодарвинистские представления, развитые генетиками, экологами, цитологами и другими учеными, которые связали Менделевскую генетику с дарвиновской идеей естественного отбора. Она опирается также на совершенно новые или недавно возрожденные научные направления: на молекулярную биологию, особенно на данные о структуре белков и последовательности аминокислот, на микро палеонтологию, изучающую наиболее ранние следы жизни на Земле, и даже на физику и химию атмосферы, поскольку эти науки имеют отношение к газам биологического происхождения. Все организмы, состоящие из клеток, могут быть сгруппированы в пять царств: царство прокариот (Monera, куда относятся бактерии) и четыре царства эукариот (Protoctista, Animalia, Fungi, Plantae). Протоктисты - это эукариотические организмы, не относящиеся к животным, грибам или растениям. В царство протоктистов входят водоросли, протозои, слизевики и другие эукариотические организмы неясной принадлежности. Протисты определены более ограничительно - как одноклеточные эукариоты. Согласно традиционному представлению о 8 прямой филиации, такие клеточные органеллы, как митохондрии и пластиды, возникли путем компартментализации самой клетки.

Инвагинационная гипотеза происхождения эукариотической клетки исходит из того, что предковой формой был аэробный прокариот. Он содержалнесколько геномов, каждый из которых прикреплялся к клеточной оболочке. Корпускулярные органеллы, имеющие ДНК, а также ядро,возникли в результатевпячивания и отшнуровки фрагментов оболочки вместе с геномом с последующей функциональной специализацией в ядро, митохондрий, хлоропласты, усложнением ядерного генома, развитием цитоплазматических мембран. Этагипотеза удовлетворительно объясняет наличие 2 мембран в оболочке ядра, митохондрий и хлоропластов. Она встречается с трудностями в объясненииразличий в деталях процесса биосинтеза белка в корпускулярных органеллах ицитоплазме эукариотической клетки. В митохондриях и хлоропластах этотпроцесс в точности соответствует таковому в современных прокариотических клетках. Прямая филиация. Традиционный взгляд на происхождение и эволюцию эукариотических клеток заключается в том, что все живые организмы произошли прямым путем от единственной предковой популяции в результате накопления мутаций под действием естественного отбора.Точечные мутации, дупликации, делеции и другие наследственные изменения, как известно игравшие роль в эволюции животных и растений, ответственны и за дифференцировку эукариотических клеток из прокариотических- теория прямой филиации. т.е. представление о несимбиотическом происхождении клеток. Возможно, зеленые водоросли являются потомками родоначальников всех растений. Многие особенности этих водорослей наводят на мысль, что они и растения имеют общего предка. Филогения животных сложнее, но концепция прямой филиации вероятно приложила также и к их путям эволюции. Губки очевидно произошли от протистов, независимо от остальных групп животных. Итак, покрайней мере для животных и растений гипотеза, по которой сложные эукариотические организмы развились из более просто устроенных эукариот путем накопления отдельных мутаций под действием естественного отбора, вполне правомерна. Эволюционные новшества опираются на сохранение высокосовершенных благоприятных генов. Итак, новые организмы с повышенной способностью контролировать свою среду обитания развивались больше благодаря сохранению дупликации и рекомбинации высокоадаптированных генов, чем путем приобретения новых свойств в результате простых, случайных точечных мутаций. Гипотеза прямой филиации не позволяет объяснить происхождение эукариот от прокариот. Например, хиатус между неспособными к митозу цианобактериями, и такими формами с вполне развитым митозом, как красные водоросли, трудно понять с позиций прямой филиации, но он естественно вытекает из симбиотической теории.