1. В рпо аптеки поступил рецепт:

Rp: Platyphyllini hydrotartratis 0, 003

Papaverini hydrochloridi 0, 05

Dibazoli 0, 05

Basis axungicae q.s. ut fiat suppositorium

Da tales doses № 40

Signa. Вводить в прямую кишку по 1 свече 2 раза в день

После изготовления суппозиториев провизор-технолог установил со­ответствие их качества по всем показателям.

• Перечислите показатели качества суппозиториев и назовите методики их определения.

• Производится ли проверка доз для данной лекарственной формы? Ответ обоснуйте.

• Какие физико-химические свойства лекарственных и вспомога­тельных веществ учитываются в процессе изготовления препарата? Ка­ковы особенности введения лекарственных веществ в состав жи­ровой основы? Изложите рациональный вариант технологии препарата в аптеке. Назовите основные группы и ассортимент вспомогательных веществ, применяе­мых в промышленном производстве суппозиториев. Перечислите основные стадии технологического процесса производства суппозиториев методом выливания.

Ответ:

В рецепте прописаны ректальные суппозитории распределительным способом. Суппозитории – это твердая при комнатной температуре и расплавляющаяся или растворяющаяся при температуре тела, дозированная ЛФ для введения в естественные и патологические отверстия организма.

Требования:

- д.б. твердыми при комнатной температуре

- однородными (на срезе)

- д.б. одинаковой формы

- должны деформироваться в течение 15 мин или растворятся в течение 1 часа

Прописана свободнодисперсная система с упруго пластичной дисперсионной средой и дисперсной фазой в виде частиц разной формы (платифиллин, дибазол, папаверин).

Проверка доз обязательна, т.к ЛВ из слизистой кишечника быстро попадают в системный кровоток, минуя печень. (ВРД и ВСД приравниваются к дозам внутривенного введения)

ВРД(плат)= 0,01 (0,03)

ЛРД(плат)= 0,003 ЛСД= 0,003*2=0,006 доза не завышена

ВРД(папав)= 0,2 (0,6)

ЛРД(папав)= 0,05 ЛСД= 0,05*2=0,1 доза не завышена

ВРД(диб)= 0,05 (0,15)

ЛРД(диб)= 0,05 ЛСД= 0,05*2=0,1 доза не завышена

Технология. Метод выливания.

Платифиллин вводят в основу предварительно растворив в воде. Дибазол трудно растворим в воде, папаверина г/хл - медленно, поэтому их вводят в основу по типу суспензии.

ЛВ, растворимые в жирах (ментол, камфара, фенилсалицилат, тимол, фенол) растворяют в основе при методе выливания, при методе выкатывания растирают с частью измельченной основы.

ЛВ, растворимые в воде (новокаин, соли алкалоидов, танин, колларгол, протаргол) обязательно растворяют в минимальном количестве воды, остальные измельчают в присутствии воды. Эмульгируют водные растворы при методе выливания ПАВами, при методе выкатывания – ланолином безводным (1-1,5г на 30г суппозиторной массы).

ЛВ, нерастворимые ни в воде, ни в основе, вводят в основу по типу суспензии в виде мельчайших порошков. Способ измельчения определяется количеством нерастворимой фазы. Для измельчения небольших количеств веществ используют вспомогательную жидкость, значительных количеств – часть расплавленной основы при методе выливания, часть измельченной основы при методе выкатывания.

Основу отвешивают на тарирных весах, переносят в фарфоровую чашку и плавят на водяной бане. В ступке в 5 каплях воды очищенной растворяют платифиллин, добавляют 0,06 ланолина безводного, пестиком перемешивают и отодвигают на край ступки. В ступку отвешивают 2,0 дибазола и 2,0 папаверина, измельчают пестиком. Затем добавляют расплавленую основу, перемешивают, добавляют массу с края ступки, перемешивают и выливают массу в охлажденные формы, смазанные мыльным спиртом или глицерином.

Формы ставят в холодильник до полного отвердевания (15-20мин). Затем формы раскручивают, извлекают суппозитории и каждый заворачивают в вощеную капсулу. Помещают в бумажный пакет. Опечатывают. Оформляют к отпуску.

Этикетка «Наружное» с оранжевой полосой, «Беречь от детей», «Хранить в прохладном месте», «Обращаться с осторожностью». Срок годности 10сут (приказ №214)

Контроль качества

По приказу №214 обязательные виды контроля: органолептический (цвет, запах, форма, однородность на срезе), письменный, контроль при отпуске.

Выборочные виды контроля: химический (качественный и количественный), физический ( по приказу №305 допускается отклонение ±5%), опросный.

В структуре суппозиториев различают основные (лек.в-ва) и вспомогательные (носители или основа) компоненты.

Липофильные основы. В качестве суппозиторных основ ГФ XI рекомендует использовать масло какао, сплавы его с парафином и гидрогенизированными жирами, растительные и животные гидрогенизированные жиры, твёрдый жир, ланоль, сплавы гидрогенизированных жиров с воском, твердым парафином.

Масло какао в настоящее время в фармакопеях ряда стран остаётся официнальной фармакопейной основой. Оно состоит из смеси триглицеридов: тристеарина, трипальметина, триолеина, трилаурина, триарахина.

Для улучшения структурно-механических свойств и способности к высвобождению лек.в-ва. К маслу какао добавляют различные вспомогательные в-ва: лецитин, белый воск, крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, аэросил, пальмовое масло.

Гидрогенизированные жиры позволяют создать суппозиторные основы, лишенные недостатков масло какао.

В промышленном производстве суппозиториев используется основа Нижегородского химико-фармацевтического завода, в состав которой входит 30% масла какао, 49-60%гидрированного подсолнечного масла и 10-21% парафина; ланолевая основа, состоящая из 60-80%ланоля, 10-20% кулинарного жира и 10-20% парафина.

Из известных зарубежных липофильных основ особый интерес представляют основы витепсол, эстаринум, лазупол.

Гидрофильные основы.

Полиэтиленгликоль (ПЭГ) конденсированный полимер этиленоксида и воды.

Желатин-глицериновые и мыльно-глицериновые основы значительно реже используются в производстве суппозиториев, хотя и включены в фармакопеи ряда стран.

Суппозитории в промышленном производстве изготавливают способами выливания расплавленной массы в формы и прессования на специальном оборудовании.

Наиболее часто применяемый способ – это выливание расплавленной массы в формы.

Суппозитории должны иметь однородную массу, одинаковую форму и обладать твердостью, обеспечивающей удобство применения. Однородность определяют визуально на продольном срезе по отсутствию вкраплений. На срезе допускается наличие воздушного стержня или воронкообразного углубления.

Среднюю массу определяют взвешиванием 20 суппозиториев с точностью до 0,01г. Отклонения в массе не должна превышать +5% и только 2 суппозитория могут иметь отклонение+_7,5%

Для суппозиториев, изготовленных на липофильных основах, определяют темпер. плавления по методу ( ГФ XI вып 1) кот. не должна превышать 37⁰С. Если нет др. указаний в частных статьях. Если определение темп.плав. затруднительно. То определяют время полной деформации согласно приложению. Время полной деформации д.б не более 15 мин., если нет др. указаний в частных статьях.

Для суппозиториев, изготовленных на гидрофильных основах, определяют время растворения. Для этого один суппозиторий помещают на дно сосуда вместимостью 100 мл. содержащего 50 мл воды, через каждые 5 мин взбалтываем, свеча должна растворится в теч. 1 часа, если нет др. указаний в частных статьях.

Определение количественного содержания и однородность дозирования действующих веществ д.б. указаны в частных статьях.

При изготовлении суппозиториев могут применяться антиоксиданты - бутилокситолуол, бутилоксианизол, регуляторы рН - лимонная кислота, ПАВ - эмульгатор N1, эмульгатор Т-1, эмульгатор Т-2, твин-80, спирты шерстного воска, аэросил и другие вспомогательные вещества, разрешенные для медицинского применения.

2. Для подтверждения подлинности дибазола и папаверина гидрохлорида применяют реакцию на хлорид-ион, но в различных условиях. При анализе дибазола препарат растворяют в воде, прибавляют раствор аммиака, образующийся осадок отфильтровывают и в фильтрате, подкисленном разведенной кислотой азотной, открывают хлорид-ион:

Дайте обоснование выбору данной методики и условиям ее проведения.

В чем ее отличие от способа обнаружения хлорид-иона в препарате папаверина гидрохлорида?

Ответ: Папаверина г/х умеренно растворим в воде, еще и медленно, поэтому требуется нагревание, растворение проводят в присутствии ацетата натрия, также как и в дибазоле необходимо отделить осадок и далее в фильтрате обнаруживать хлорид-ион. Подкисление кислотой азотной требуется для повышения чувствительности обнаружения хлорид-иона.

Гидролиз дибазола проводят в присутствии раствора аммиака для нейтрализации выделяющейся кислоты.

В соответствии с химической структурой предложите испытания, позволяющие дифференцировать эти лекарственные вещества.

Ответ:

Bendazole hydrochloride** (Dibazolum) Бендазола гидрохлорид (Дибазол) Белый или белый со слегка сероватым или желтоватым оттенком кристаллический порошок. Гигроскопичен. Т.пл. 182-186С. По растворимости отличается от гидрохлоридов других органических оснований тем, что умеренно растворим в воде. Он легко растворим в этаноле и трудно растворим или практически нерастворим в других органических растворителях.

Papaverini hydrochloridum – Папаверина гидрохлорид 6,7-диметокси-1(3’,4’-диметокси-бензил)-изохинолина гидрохлорид Белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса Растворимость: Умеренно растворим в воде, растворим в хлороформе, МР в спирте, ПНР в эфире. pH водной вытяжки 3-4,5

Дополнительные методы подтверждения бендазола гидрохлорида:

1.УФ-спектр поглощения 0,002%-ного раствора бендазола гидрохлорида в этаноле (с добавлением 0,1 моль/л раствора натрия гидроксида). Он имеет максимумы поглощения при 244, 275, 281 нм и минимумы поглощения при 230, 259 и 279 нм.

2. При действии на слабокислый раствор препарата 0,1 моль/л раствором йода; образуется характерный красновато-серебристый осадок полийодида бендазола гидрохлорида.

3.Бендазола гидрохлорид дает цветную реакцию со спиртовым раствором кобальта нитрата, в результате которой появляется голубое окрашивание.

4.На хлорид-ион с нитратом серебра.

Количественное определение. 1. Метод неводного титрования в безводной уксусной кислоте c добавлением раствора ртути (II) ацетата (или в смеси муравьиной кислоты и уксусного ангидрида), титрант - 0,1 моль/л раствор кислоты хлорной, индикатор - кристаллический фиолетовый.

HClO₄+CH₃COOHCH₃COOH₂⁺ +ClO₄^-

R₃N+CH₃COOH[R₃NH]⁺ +CH₃COO^-

CH₃COOH₂⁺ + CH₃COO^-  2CH₃COOH

R₃N+ HClO₄[R₃NH]⁺ * ClO₄^-

2. Метод алкалиметрии в спиртовых растворах (индикатор фенолфталеин).

Применение. Бендазола гидрохлорид  синтетический аналог алкалоида папаверина. Оказывает сосудорасширяющее, спазмолитическое и гипотензивное действие. Применяют его внутрь в качестве спазмолитического средства при спазмах кровеносных сосудов и гладкой мускулатуры внутренних органов.

Папаверина гидрохлорид

При добавлении водного раствора аммиака открывается хлорид-ион.Гидроксид аммония-слабое основание,не способен выделять хлорид-ион из папаверина.В осадок выпадет основание дибазола.

Подлинность:

1. УФ спектр - 3 максимума.

2. ИК спектр – в таблетках. Спектр должен полностью совпадать с рисунком из статьи.

3. С к. H₂SO₄, t  фиолетовое окрашивание.

При добавлении к папаверину гидрохлориду сильных окислителей и последующем нагревании образуются различно окрашенные продукты:

4. Реакция нитрования с концентрированной азотной кислотой: Папаверин + к.HNO₃  желтый  оранжевый (по ГФX).

НеГФ:

1. С цветными реактивами (по OCH₃-группам):

а. Папаверин г/хл + реактив Фреде (молибдат аммония в концентрированной серной кислоте). При его обработке уксусным ангидридом и концентрированной серной кислотой после нагревания на водяной бане появляется жёлтое окрашивание с зелёной флуоресценцией.

б. Окрашенные продукты образуются также при взаимодействии папаверина г/хл с реактивом Марки. При последующем добавлении бромной воды и раствора аммиака появляется фиолетовый осадок, который после растворения в этаноле окрашивает раствор в фиолетово-красныый цвет. Реакция является специфичной для папаверина и используется при его фотоколориметрическом определении. Сущность этой реакции заключается в том, что после обработки папаверина реактивом Марки образуется сульфат метиленбиспапаверина, который легко окисляется, приобретая окрашивание. С увеличением концентрации этанола цвет раствора изменяется от фиолетово-красного до фиолетово-синего:

в. Папаверин г/хл + мурексид / к.H₂SO₄  коричневое

2. С общеалкалоидными реактивами (например, осадки образуются при взамимодействии с реактивами Драгендорфа и Майера).

3. Папаверина г/хл + Br_aq  C₂₀H₂₀O₄NBr·HBr – жёлтый осадок бромпапаверина.

4. Папаверина г/хл + I₂  С₂₀H₁₉O₄N·I₂·HI – образуются кристаллы красно-бурого цвета, которые отличаются от кристаллов дибазола( надо поменять среду: использовать спиртовый раствор йода).

Количественное определение.

1. Неводное титрование. Препарат растворяют в муравьиной кислоте и добавляют уксусный ангидрид. Титруют HClO₄. Индикатор: кристаллический фиолетовый, титруют до ярко-желтой окраски.

НеГФ:

2. Алкалиметрия в спиртоводной среде (или вместо спирта можно взять хлороформ) NaOH 0,1 М. Индикатор ФФ.

3. Аргентометрия по методу Фаянса.

4. Меркуриметрия.

5.Спектрофотометрия (реакция с реактивом Марки); ВЭЖХ.

Применение: Папаверин широко применяют как спазмолитическое средство при спазмах гладких мышц органов брюшной полости (при пилороспазме, холециститах, спастических колитах, спазмах мочевыводящих путей), бронхов (обычно в сочетании с другими бронхолитическими средствами), а также при спазмах периферических сосудов (эндартериите и др.) и сосудов головного мозга.