Задача № 49

1. На фармацевтическое предприятие поступили субстанции сульфокамфорной кислоты и новокаина для производства раствора Сульфокамфокаина 10% в ампулах состава:

Кислоты сульфокамфорной 49,6

Новокаина – основания 50,4

Воды для инъекций до 1 л

• Какие требования предъявляют к организации производства инъек­ционных лекарственных форм на фармацевтическом предприятии?

• Объясните, как влияет на качество и стабильность растворов ампульное стекло и как это учитывается при их производстве?

• Какие существуют способы обеспечения стерильности при про­мышленном производстве инъекционных растворов? Дайте ха­рактеристику методам стерилизации.

ОТВЕТ.

Одним из условий производства качественной стерильной продукции является выполнение в первую очередь принципов и правил надлежащей производственной практики (GMP- Национальный стандарт России – от 01.01.2010). Производство стерильных ЛС должно выполняться в «чистых» производственных зонах, в которых доступ персонала, оборудования и материалов должен происходить через воздушные шлюзы. В них должна поддерживаться надлежащая степень чистоты, а поступающий вентиляционный воздух должен проходить очистку с использованием фильтров. Различные операции по подготовке компонентов, приготовлению продукта и наполнению сосудов должны выполняться в раздельных зонах внутри «чистого» помещения.

Класс А – локальные зоны для технологических операций, требующих самого минимального риска контаминации, например зоны наполнения, укупорки, вскрытия ампул и фл., смешивания в асептических условиях. Условия класса А предполагают раб. место с ламинарным потоком воздуха.

Класс В – окружающая среда для зоны А в случае приготовления и наполнения в асептических условиях.

Классы С и Д «чистые» зоны для ведения технологических операций, допускающих более высокий риск контаминации при производстве стерильной продукции.

К работающему персоналу также предъявляются высокие требования в отношении личной гигиены и чистоты (запрещается носить ювелир. украшения, пользоваться косметическими средствами). Смена одежды зависит от: при наличии кондиционного воздуха одежду меняют не реже 1 раза в день, а защитную маску каждые 2 часа. Резиновые перчатки меняют после каждого контакта с лицом и других случаях загрязнения. Для получения стерильного воздуха используют системы турбулентной вентиляции, системы с ламинарным потоком воздуха.

Требование к технологическому оборудованию: производственное оборудование не должно отрицательно влиять на качество продукции. Поверхности оборудования не должны вступать в реакцию с продукцией, обладать адсорбционными свойствами и выделять какие-либо вещества. Это достигается применением автомат линий, что позволяет практически полностью исключить физ. труд человека и снизить риск контаминаций. Операция наполнения проводится в помещениях класса чистоты А с соблюдением всех правил асептики. Фактический объем ампул должен быть больше номинального, чтобы обеспечить нужную дозу при наполнении шприца. ГФ XI устанавливает нормы наполнения сосудов.

Инъекционные ЛФ выпускают в сосудах из стекла и пластмассовых упаковках из полимерных материалов (шприцы-ампулы, гибкие контейнеры). Стекло представляет собой расплавленную смесь силикатов, оксидов металлов и некоторых солей. Вводя в состав определенные оксиды, получают стекло с заранее заданными физ-хим свойствами. На поверхности стекла ампул при контакте с инъекционным раствором во время хранения, при стерилизации, в зависимости от марки и значения рН раствора может происходить процесс выщелачивания или растворение верхнего слоя стекла. Это приводит к изменениям свойств ЛВ, в основе которых лежат процессы окисления, гидролиза, восстановления, омыления и др. Чтоб этого избежать добавляют стабилизаторы к растворам ЛВ. Их выбор зависит от природы ЛВ.

Для повышения химической устойчивости в состав стекла вводят оксиды бора и алюминия, оксид магния снижает хрупкость и повышает прочность.

К стеклу для ампул предъявляются следующие требования:

1. прозрачность - для визуального и оптического контроля на отсутствие механических включений;

2. бесцветность - позволяет обнаруживать, кроме механических включений, изменение цвета раствора;

3. легкоплавкость - необходима для запайки ампул (наполненных раствором) при сравнительно невысокой температуре во избежание его нагревания;

4. термическая устойчивость - способность стекла не разрушаться при резких колебаниях температуры, например, выдерживать тепловую стерилизацию; химическая устойчивость, гарантирующая сохранность лекарственного вещества и других компонентов препарата;

5. механическая прочность - для выдерживания нагрузок при обработке ампул в процессе производства, транспортировке и хранении. Последнее требование должно сочетаться с необходимой хрупкостью для легкого вскрытия капилляра ампул.

Стерилизация - это процесс умерщвления в объекте или удаления из него микроорганизмов всех видов, находящихся на всех стадиях развития.

Для стерилизации в соответствии с ГФ XI используют следующие методы:

- термические - паровой и воздушный;

- химические - газовый и стерилизацию растворами;

- стерилизация фильтрованием;

- радиационный метод стерилизации.

Изделия из стекла, фарфора, металла, полимерных материалов перед стерилизацией подвергают предстерилизационнои очистке.

Термические методы стерилизации

Паровой метод стерилизации осуществляют насыщенным водяным паром при избыточном давлении 0,11 МПа (1,1 кгс/кв. см) и температуре 120 град.С; 0,20 МПа (2 кгс/кв. см) и температуре 132град. С.

Стерилизацию проводят в паровых стерилизаторах. Для достижения максимальной эффективности процесса стерилизации необходимо полное удаление воздуха из стерилизационной камеры и обрабатываемых объектов, а также правильное размещение последних, обеспечивающее свободное проникновение к ним пара.

Стерилизация паром при температуре 120⁰С рекомендуется для растворов лекарственных веществ. Время стерилизационной выдержки зависит от физико - химических свойств препарата, объема раствора и используемого оборудования.

Стерилизацию растворов лекарственных веществ для инъекций проводят в герметично укупоренных, предварительно простерилизованных флаконах или ампулах.

Жиры и масла в герметично укупоренных сосудах стерилизуют при 120⁰С в течение 2 ч.

Этим методом стерилизуют также изделия из стекла, фарфора, металла, перевязочные и вспомогательные материалы (вата, марля, бинты, фильтровальная бумага, пергамент, спецодежда и др.). Время стерилизационной выдержки при температуре 120⁰С - 45 мин, при 132⁰С - 20 мин. Для стерилизации изделий из резины следует использовать первый из указанных режимов.

Эффективность этого метода стерилизации зависит от температуры, времени, степени теплопроводности стерилизуемых объектов и правильности расположения их внутри стерилизационной камеры для обеспечения свободной циркуляции горячего воздуха.

Воздушный метод используют для стерилизации термостойких порошкообразных веществ (натрия хлорида, окиси цинка, талька,белой глины и др.).

Изделия из стекла, металла, силиконовой резины, фарфора, установки для стерилизующего фильтрования с фильтрами и приемники фильтрата стерилизуют при 180⁰С в течение 60 мин или при 160⁰С в течение 2,5 ч.

Допускается использование более высоких температур нагрева при соответствующем уменьшении времени стерилизационной выдержки, обеспечивающих стерильность и сохранность объекта. Режим должен быть обоснован и указан в нормативно - технической документации.

Контроль параметров и эффективности термических методов стерилизации осуществляют с помощью контрольно - измерительных приборов, химических и биологических тестов.

Химические методы стерилизации

Для газовой стерилизации используют окись этилена или ее смесь с различными флегматизаторами: бромистым метилом, двуокисью углерода, хладонами (фреонами) и др.

Метод рекомендован для изделий из резины, полимерных материалов, стекла, металла.

Контроль параметров и эффективности газовой стерилизации осуществляют с помощью контрольно - измерительных приборов, химических и биологических тестов.

Для химической стерилизации растворами используют перекись водорода и надкислоты.

Эффективность стерилизации растворами зависит от концентрации активно действующего вещества, времени стерилизационной выдержки и температуры стерилизующего раствора.

Химическую стерилизацию растворами проводят в закрытых емкостях из стекла, пластмассы или емкостях, покрытых неповрежденной эмалью, при полном погружении изделия в раствор на время стерилизационной выдержки. После этого изделие должно быть промыто стерильной водой в асептических условиях.

Метод рекомендуется для изделий из полимерных материалов, резины, стекла, коррозионно- стойких металлов.

Стерилизация фильтрованием

Растворы термолабильных веществ стерилизуют фильтрованием с помощью мембранных и глубинных фильтров, задерживающих микроорганизмы и их споры. Мембранные фильтры характеризуются ситовым механизмом задержания и постоянным размером пор при эксплуатации. Максимальный диаметр пор стерилизующего мембранного фильтра не превышает 0,3 мкм.

Глубинные фильтры характеризуются сложным механизмом задержания (ситовым, адсорбционным, инерционным) и в большинстве случаев непостоянным размером пор. При стерилизации фильтрованием перед стерилизующим фильтром помещают один или несколько префильтров. Поры префильтрата больше пор фильтра или равны им.

Глубинные фильтры и префильтры, содержащие асбестовые и стеклянные волокна, как правило, не должны применяться для стерилизации лекарственных средств, вводимых парентерально. В случае их использования после них должен быть установлен стерилизующий мембранный фильтр.

Стерилизацию фильтрованием и розлив раствора проводят в асептических условиях. Эффективность стерилизации фильтрованием проверяют прямым посевом пробы фильтрата в питательную среду.

Радиационный метод стерилизации

Облучение объектов в конечной упаковке производят на гамма - установках, ускорителях электронов и других источниках ионизирующего излучения дозой 25 кГр (2,5 Мрад) или другими дозами в зависимости от конкретных условий (микробная обсемененность продукции до стерилизации, радиорезистентность контаминантов, величина коэффициента надежности стерилизации).

Радиационный метод стерилизации может быть рекомендован для изделий из пластмасс, изделий одноразового использования в упаковке, перевязочных материалов, некоторых лекарственных средств и других видов медицинской продукции.