2. В аптеку поступил рецепт на изготовление водного извле­чения цветков ромашки:

Rp.: Infusi florum Chamomillae 200 ml

Da Signa. Принимать пo 1/4 стакана 2 раза в день.

• Какой нормативный документ регламентирует условия изготовле­ния лекарственной формы? Обоснуйте вы­бор режима экстракции.

• Предложите аппаратурную схему производства СО₂-экстракта ромашки аптечной.

• Укажите достоинства углекислого газа как экстрагента.

ОТВЕТ.

Изготовление водных извлечений в условиях аптеки регламентирует ГФXI и приказ №308 «Изготовление ЖЛФ в аптеках».

Из цветков ромашки готовят настой, настаивают на кипящей водяной бане в течение 15 мин, охлаждают при комнатной температуре 45 мин. Ромашка содержит эфирные масла, поэтому настои готовят при плотно закрытой инфундирке без перемешивания, фильтруют после полного охлаждения, чтобы избежать потери эфирных масел.

Экстрагирование сжиженными газами. П ринцип работы установки: в экстракторы 1 загружают измельченное сырье через загрузочный штуцер при помощи вакуума. Из экстракторов и испарителей воздух удаляют вакуумированием и заполняют газообразным хладоном из баллона 2.

После достижения равновесия давлений в экстракторы 1 подают сжиженный хладон из напорных емкостей 3. Растворитель проходит сквозь слой сырья, извлекает растворимые компоненты и через фильтр 5 сливается в испаритель 6. В испарителе экстракт подогревается, пары растворителя отделяются и за счет разности давлений поступают в конденсатор 7, охлаждаемый холодильным агрегатом 8, где конденсируются, и растворитель возвращается в напорные емкости 3.

Процесс экстрагирования осуществляется при рабочем давлении 10-65 атм (зависит от давления насыщенного пара экстрагента) и температуре 20-25°С. Многие экстракты, полученные с использованием сжиженных газов, отличаются более высоким содержанием биологически активных веществ, устойчивостью к микробной контаминации. Особенно это относится к сырью, содержащему полифенольные соединения, алкалоиды, гликозиды.

Сжиженные газы хорошо извлекают эфирные, жирные масла и другие гидрофобные вещества (пропан, бутан, хладоны), гидрофильные вещества хорошо извлекаются метиленоксидом, аммиаком. Экстрагирование сжиженными газами проводится под давлением, при снятии которого экстрагент улетучивается, а экстрактивные вещества остаются в чистом виде.

3. Как должна быть сформирована в аптеке розничная цена на про­дукцию фармацевтического предприятия?

• Какие элементы затрат должны быть включены в стоимость чаев из цветков ромашки (аптечной), изготовленных фитоотделом аптеки?

• Предложите и обоснуйте организационную структуру аптеки, занимающейся производством и реализацией продукции из лекарст­венного растительного сырья (чаев, коктейлей, сборов).

Розничная цена: цена поставщика без НДС + торговая надбавка + НДС(10%)

Процентная надбавка прпаратов ЖНВЛП регламентируется приказом РЭК Омской области от 10г №21-9 «Об утверждении предельных оптовых и розничных надбавок к ценам на ЛС,включенные в перечень ЖНВЛП»

Надбавка розничной организации к отпускной цене производителя в зависимости от стоимости: до 50 руб – 30%;

500. - 25%;свыше 500 - 18%.

Розничная цена на экстемпоральную ЛФ складывается: стоимость ингредиентов + стоимости посуды + тариф на изготовление лекарств.

Организационная структура аптеки согласно пр.МЗ №80 от 2003г( правила отпуска) и пр. МЗ № 309 от 97г

( санрежим):

Аптека – зав. аптекой
Отдел гот. ЛФ	Отдел Запасов	РПО (рецептурно-производственный отдел) Зав. Отделом - провизор	Фитобар	Оптика
		Провизор-технолог; Химик-аналитик Провизор-технолог (контролер) Провизор-информатор Фармацевты Фасовщики Санитарка-мойщица	Провизор Фармацевт

4. При проведении аналитического контроля раствора, содержащего калия йодид и калия бромид, провизор-аналитик использовал в качестве реагентов раствор калия перманганата, кислоту серную разведенную и хлороформ:

• Обоснуйте выбор калия перманганата как реагента для обнаруже­ния йодид- и бромид-ионов при совместном присутствии.

• Рассмотрите последовательность выполнения испытаний с указа­нием результата каждой операций.

• Напишите схемы реакций на каждом этапе испытаний. Приведите способы обнаружения иона калия.

ОТВЕТ.

Бромиды и иодиды обнаруживают реакцией окисления галогенидов до свободных галогенов, используя различные окислители. Образующиеся галогены извлекают хлороформом и наблюдают окраску хлороформного слоя.

Калия перманганат является сильным окислителем, способным определить суммарное соединение веществ (перевести оба аниона в молекулярную форму соответствующего галогена). Серную кислоту используют для создания оптимальной среды, т.к. именно в этой среде увеличивается окислительная сила перманганата калия (увеличивается стандартный потенциал).

1.Бромид и иодид ионы при одновременном присутствии определяют следующим образом: к 1-2 каплям р-ра в пробирке + по 15-20 капель воды, разведенной серной кислоты и хлороформа, а затем 2-3 капли 1% р-ра калия перманганата. При встряхивании хлороформный слой окрашивается в розово-фиолетовый цвет (йодид-ион):

2KMnO₄ + 10KI + 8 H₂SO₄ 2 MnSO₄ +5I₂+ 6 K₂SO₄ +8 H₂O

При дальнейшем прибавлении р-ра перманганата калия и встряхивании содержимого пробирки розово-фиолетовое окрашивание исчезает вследствие окисления йода до йодат-иона по реакции:

2KMnO₄ + I₂ + 3 H₂SO₄ 2 MnSO₄ +5HIO₃+ K₂SO₄ +3 H₂O

Одновременно возникает желто-бурое окрашивание хлороформного слоя (бромид-ион):

2KMnO₄ + 10KBr + 8 H₂SO₄ 2 MnSO₄ +5Br₂+ 6 K₂SO₄ +8 H₂O

2.С нитратом серебра оба препарата выпадут в осадок.По растворимости в аммиаке-йодит серебра-нерастворим; бромид-растворим,особенно при нагревании.

3.Препарат + конц.серная кислота и нагреть: выделяются молекулярные бром и йод,пары отличаются по цвету,йод даст реакцию на крахмал.

Соли калия окрашивают бесцветное пламя газовой горелки в фиолетовый цвет.

Катион калия можно обнаружить с винной кислотой в уксусной среде по образованию белого кристаллического осадка:

KBr +COOH-(H-C-OH)₂-COOH  COOK-(H-C-OH)₂-COOH↓ + HBr

Соли калия в уксуснокислой среде (рН 4-6) образуют с гексанитрокобальтом (III) натрия желтый кристаллический осадок:

2KBr + Na₃ [Co(NO₂)₆]  K₂ Na [Co(NO₂)₆]↓ + 2NaBr

При действии щелочами на полученный осадок происходит превращение в темно-бурый осадок гидроксида кобальта:

K₂ Na [Co(NO₂)₆]+ 3NaOH  Co(OH)₃↓ + 2KNO₂ +4 NaNO₂

Осадок постепенно приобретает розовую окраску – образование гидроксида кобальта.

Задача №46

1. На фармацевтическое предприятие поступили партия крапивы листьев «ангро» и субстанция анальгина для производства готовых лекарственных средств. Предварительно в лаборатории ОКК был проведен контроль качества поступившего сырья и субстанции. Какой нормативный документ регламентирует качество сырья? Приведите латинские названия листьев крапивы, производящего растения и семейства. Дайте определение понятию «Листья»?

При исследовании внешних признаков и микроскопии листьев крапивы было подтверждено их соответствие стандарту?

Для подтверждения присутствия витамина К₁ в сырье аналитик приготовил извлечение из сырья (экстрагент гексан), упарил извлечение в соответствии с методикой и нанес на хроматографическую пластинку. После подсушивания провел хроматографирование в системе бензол-петролейный эфир. При просматривании хроматограммы в УФ-свете была обнаружена зона адсорбции с желто-зеленым свечением. Числовые показатели были в пределах нормы. Данные исследований были внесены в протокол анализа.

Проанализируйте полученные результаты и сделайте заключение о качестве листьев крапивы и возможности ее дальнейшего использования в производстве. Поясните свое решение.

При проведении качественного анализа аналитик отметил характерное свечение витамина К. Приведите формулу витамина К₁ и поясните, почему вещества такого строения способны флюоресцировать в УФ-свете?

К какой фармакологической группе относят сырье - «Листья крапивы»?

Ответ: Качество сырья регламентирует ГФХI том 2 ст.25. Листья крапивы FOLIA URTICAE DIОICAE. крапива двудомная - Urtica dioica, сем. крапивных - Urticaceae.

Ли́ст — наружный орган растения, основной функцией которого является фотосинтез. Для этой цели лист, как правило, имеет пластинчатую структуру, чтобы дать клеткам, содержащим специализированный пигмент хлорофилл в хлоропластах, получить доступ к солнечному свету. Лист также является органом дыхания, испарения и гуттации (выделения капель воды) растения. Листья могут задерживать на себе воду и питательные вещества, а у некоторых растений выполняют и другие функции.

Внешние признаки. Цельное сырье. Листья цельные или частично измельченные, простые, черешковые, длиной до 20 см и шириной до 9см (у основания), яйцевидно - ланцетовидные и широкояйцевидные, заостренные, при основании обычно сердцевидные, края остро- и крупнопильчатые с изогнутыми к вершине зубцами. Поверхность листа шершавоволосистая, особенно много волосков по жилкам листа.Черешки листьев длиной 7-8 см, округлые или полуокруглые в сечении, с бороздкой на верхней стороне черешка, покрытые волосками. Цвет листьев темно - зеленый, черешков - зеленый. Запах слабый. Вкус горьковатый.

Микроскопия. При рассмотрении листа с поверхности видны клетки верхнего эпидермиса - многоугольные или слабоизвилистые, нижнего - сильноизвилистые. Устьица окружены 3- 5 клетками эпидермиса (аномоцитный тип), встречаются в основном на нижней стороне листа. В клетках эпидермиса часто встречаются цистолиты в виде продолговато - округлых образований с зернистой структурой и небольшим пятном в центре - ножкой. Волоски с обеих сторон листа, трех типов: ретортовидные, жгучие и головчатые. Ретортовидные волоски одноклеточные, имеют расширенное основание и вытянутую заостренную верхушку. Жгучие волоски состоят из многоклеточного основания и крупной конечной клетки, которая оканчивается легко обламывающейся головкой. Головчатые волоски мелкие с двух-, реже трехклеточной головкой на одноклеточной ножке. В крупных жилках расположены клетки с мелкими друзами оксалата кальция, образующими характерные цепочки.

Кровоостанавливающее средство.

Согласно ГФ ХI том 2 ст.25 сырье листья крапивы соответствует требованиям по внешним признакам, микроскопии и качественным показателям.

Флуоресценция (свечение) наблюдается за счет присутствия системы сопряженных двойных связей.

Витамин К₁

2. При определении примеси «аминоантипирин» в одной из серий анальгина по методике ГФ появилось оранжевое окрашивание. Дайте обоснование причинам изменения его качества по данному показателю в соответствии со свойствами. Предложите другие испытания, характеризующие его качество.

Приведите русское, латинское и рациональное название лекарственного вещества.

Охарактеризуйте физико-химические свойства (внешний вид, растворимость, спектральные и оптические характеристики) и их использование для оценки качества.

В соответствии с химическими свойствами предложите реакции идентификации и методы количественного определения. Напиши­те уравнения реакций

Антипирин-предшественник анальгина.Проводят нитрование-оранжевое окрашивание.Есть свободное место в пиразолоновом цикле,в анальгине такого места нет.Необходимо сравнение со стандартным раствором.

1)Средство, действующее на ЦНС; Ненаркотический анальгетик.

Анальгин (метамизол-натрий)

Metamizole Sodium

Применяют анальгин при болях различного происхождения (головная боль, невралгия, радикулиты, миозиты), лихорадочных состояниях, гриппе, ревматизме, хорее.

Назначают внутрь, в/м или в/в.

Проявляет восстановительные свойства, которые используют для выполнения ряда цветных реакций с окислителями и количественного определения окислительно-восстановительными методами.

Основные свойства обусловлены наличием 2 гетероатомов азота. За счет наличия в 4 положении остатка сульфита натрия образует водные растворы нейтральной реакции (на лакмус). Основные свойства ослаблены вследствии сопряженности с фенильным радикалом.

Подлинность

1 Реакции с общеалколоидными реактивами: реактив Люголя, Драгендорфа, Майера и др. (кислотные свойства)

2 Анальгин - соль, вступает в реакции обмена с катионами металлов (характерно с нитратом серебра) (кислотные свойства)

-СН₂-SO₂-Ag  - помутнение раствора.

С меди сульфатом дает зеленое окрашивание

3 Анальгин - легко окисляется даже слабыми кислотами (реакции окисления-восстановления)

В контроле качества используется раствор хлорида железа (III), раствор йода, раствор нитрата серебра, раствор нитрита натрия в кислой среде.

FeCl₃ - синий, переходящий в зеленый, желтый и, наконец, обесцвечивается со временем.

С AgNO₃ - окисляется практически мгновенно - осадок свободного серебра (сероватый).

Продукты реакции нестабильны, меняется окраска во времени как с хлоридом железа.

Для анальгина - используются окислители - гексацианоферрат калия

K₃[Fe(CN)₆]  K₄[Fe(CN)₆] + FeCl₃ - берлинская лазурь.

4. Фармакопейная реакция на анальгин - с KJO₃ - образуется комплексная соль:

KJO₃  KJ/J₂ (реактив Люголя) - образуется бурый осадок + продукты окисления анальгина

5. Реакции с цветными реактивами: концентрированной азотной кислотой, смесью азотной и серной кислотами, 0,5% раствором ванадата аммония в концентрированной серной кислоте, 1% раствором парадиметиламинобензальдегидом в разбавленной HCl

6 Реакции на натрий:

а. С пикриновой кислотой - игольчатые кристаллы желтого цвета.

б. Окрашивание пламени в желтый цвет.

7. При нагревании с минеральными кислотами выделяется оксид серы и формальдегид, которые обнаруживают по запаху. При добавлении к раствору железа хлорида (|||) появляется темно-красное окрашивание.

8. Образование азокрасителя после осаждения 30% раствором натрия гидроксида.

9. Реакция на серу. Серу обнаруживают путем прокаливания в смеси карбонатов натрия и калия в течение 10 минут. Плав охлаждают, растворяют в азотной кислоте и фильтруют. Образовавшийся сульфат ион обнаруживают с помощью бария хлорида.

SO4 + BaCl₂ BaSO4

Количественное определение

1.Йодиметрия - метод основан на окислительных свойствах иода. Определение выполняют методом прямого титрования йодом в слабокислой среде вводно-спиртовой среде (до окисления серы). Конечную точку титрования можно установить по избытку титрованного раствора йода (желтое окрашивание).

2. Анальгин можно определить по сульфат - иону, который образуется в результате окисления 3% раствором пероксида водорода. Затем титруют раствором бария хлорида.

3. Ацидиметрия – метод основан на слабых основных свойствах препарата.

Титрант –0,1М хлорная кислота в ледяной уксусной кислоте. Индикатор – кристаллический фиолетовый.

4. Физико-химические методы: УФ, ИК, ВЭЖХ фотокалориметрия. Спектрофотометрия в ультрафиолетовой области для определения анальгина в лекарственных формах.

Пожелтение (особенно водных растворов) связано с воздействием температуры, кислорода, света, воздуха, процессом гидролиза и др. при этом образуются примеси 4-оксиаминофеназона, N’,N’-метиленбисаминофеназона, 4-метиламинофеназона.