Оценка результатов лабораторного обследования

Низкий уровень кальция на фоне низкого уровня фосфора в крови не характерно для гипопаратиреоза и может быть следствием дефицита витамина Д, мальабсорбции, приема ряда медицинских препаратов (противосудорожные, бисфосфонаты, кальцитонин, химиотерапевтические препараты, др), хронических заболеваний печени.

Низкий уровень кальция в сочетании с высоким уровнем фосфора в крови является диагностическим критерием гипопаратиреоза.

Уровень фосфора в моче при гипопаратиреозе, напротив, снижен, что отражает дефицит ПТГ, который в норме усиливает в почках экскрецию фосфора. Низкий уровень ПТГ при низком кальции и высоком фосфоре в крови и низком фосфоре в моче свидетельствует о гипопаратиреозе в результате дефекта синтеза или секреции ПТГ. Высокий уровень ПТГ , напротив, характерен для резистентности к паратгормону – для псевдогипопаратиреоза.

Если фосфор в моче повышен соответственно высокому уровню фосфора крови, то это означает, что паратгормон работает нормально (нет гипопаратиреоза), и указывает на наличие источника избыточного поступления фосфора в организм (прием препаратов фосфора, распад опухоли, рабдомиолиз). Гипокальцемия и гиперфосфатемия с очень высоким уровнем креатинина и повышенным уровнем паратгормона свидетельствует о наличии патологии почек с развитием хронической почечной недостаточности (см рис 1.).

У пациентов с установленным гипопаратиреозом дальнейшее обследование должно быть направлено на уточняющую диагностику конкретной нозологической формы.

II этап. Диагностика нозологической формы.

Практически всегда гипопаратиреоз у детей является проявлением редкого наследственного заболевания (за исключением послеоперационного гипопаратиреоза). Установить причину развития гипопаратиреоза и определить наследственный синдром необходимо, чтобы правильно выбрать дальнейшую тактику ведения пациента, определить прогноз заболевания и возможность семейного консультирования.

Известные на сегодняшний день синдромы, которые проявляются гипопаратиреозом, суммированы в таблице 1.

Анамнестические данные (в том числе тщательно собранный семейный анамнез) и фенотипические признаки при внимательном осмотре могут служить хорошей диагностической подсказкой.

• Хирургическое лечение в области шеи, щитовидной железы говорит о приобретенном послеоперационном гипопапатиреозе и позволяет не проводить дальнейший диагностический поиск.

• Самой частой причиной гипопаратиреоза у детей после трех лет является аутоиммунное поражение как проявление кандидо-полиэдокринного синдрома – аутоиммунного полигландулярного синдрома 1 типа (АПС 1 типа). Выявление других компонентов АПС 1 типа – хронического кандидоза слизистых, онихомикоза, надпочечниковой недостаточности, алопеции, витилиго и др – является прямым указанием на наличие этого заболевания. Но даже при отсутствии других компонентов манифестация гипопаратиреоза у ребенка после трех лет является поводом для исключения АПС 1 типа и проведения генетической или иммунологической диагностики (исследование на наличие мутаций в гене AIRE или специфических антител к интерферону-омега).

• Характерными признаками синдрома Ди Джорджа являются: гипоплазия нижней челюсти, гипертелоризм, короткий фильтр, низко посаженные ушные раковины, расщелина верхнего неба, пороки сердца (тетрада Фалло, пороки крупных сосудов и др), врожденный иммунодефицит (Т-клеточного звена)

• Характерными признаками псевдогипопаратиреоза 1а являются следующие фенотипические особенности: ожирение, лунообразное лицо, низкорослость, задержка умственного развития, брахидактилия (укорочение 4 и 5 метакарпальных и метатарзальных костей), подкожные кальцификаты, гипотиреоз (резистентность к ТТГ), гипогонадизм (резистентность к гонадотропин-рилизинг гормону), дефицит гормона роста (резистентность к соматолиберину);

• Наличие наружной офтальмоплегии, птоза, кардиомиопатии требует в первую очередь исключения синдрома Кернса-Сейра, относящегося к группе митохондриальных болезней;

• Выявление высокого уровня кальция в моче (гиперкальциурии), высокого кальций-креатининового индекса свидетельствует о дефекте кальций-чувствительного рецептора CASR (активирующие мутации в гене CASR). Учитывая аутосомно-доминантный характер наследования в таком случае необходимо обследовать родителей не только на наличие мутации, но и на субклиническую гипокальцемию и гиперкальциурию.

Определение конкретной нозологической формы гипопаратиреоза позволяет предсказывать течение заболевания, вероятность появления патологии других органов и систем и определять тактику лечения пациента. Установление генетического дефекта при наследственных формах гипопаратиреоза дает возможность определить риск рождения больных детей в семье пациента, проводить дородовую диагностику [BIII].

При отсутствии дополнительных клинических компонентов, которые позволяют предположить этиологию ХНН, необходимо:

1. Всем пациентам с изолированным гипопаратиреозом неясной этиологии, возникшей после 1 года, рекомендуется исследование гена AIRE для исключения аутоиммунного полигландулярного синдрома 1 типа (вначале – на частую для российской популяции мутации R257X, при отсутствии этой мутации – секвенирование гена) или исследование антител к интерферону-омега [BII]

2. В зависимости от наличия дополнительных компонентов или особенностей семейного анамнеза провести генетические исследования для выявления мутаций в известных генах, ответственных за развитие синдромов, проявляющихся гипопаратиреозом. Решение о клиническом значении генетического исследования и его необходимости к каждом конкретном случае принимают совместно специалист-эндокринолог, генетик и родители. (см Табл 1.) [BIII]

Наблюдение за пациентом с гипопаратиреозом

1. Контроль кальция ионизированного и оценка адекватности терапии 1 раз в 2-4 недели

2. Обследование с учетом причины гипокальцемии для выявления новых компонентов синдрома или коррекции уже назначенной терапии дополнительных компонентов совместно с другими специалистами [BII]

Примеры:

• При аутоиммунном полигландулярном синдроме 1 типа кортизол, АКТГ, проба с АКТГ (синактеном), ТТГ, свТ4, АлТ, АсТ, глюкоза, клинический анализ крови, а также – другие исследования - по показаниям.

Пациенты с редкими наследственными вариантами гипопаратиреоза должны наблюдаться не только по месту жительства, но и в специализированных медицинских центрах, имеющих опыт наблюдения за пациентами с редкой эндокринной патологией.

Лечение гипокальцемии:

Экстренные мероприятия при остром состоянии

Показания: генерализованные судороги, выраженные мышечные спазмы, потеря сознания, ларингоспазм, нарушения сердечного ритма.

Лечение: Глюконат кальция 10% в/в болюсно 10 мл (или у новорожденного - 1,0 мл/кг), вводить медленно в течение 5-10 минут. Затем продолжить в/в капельное введение в дозе 3-6 мл/кг/сут (максимум 8,8 ммоль/л в сутки) до нормализации уровня кальция. После купирования тяжелых симптомов гипокальцемии по возможности надо стремиться к переводу с парентерального на энтеральное введение кальция. Не допускать попадания раствора в подкожно-жировую клетчатку, что приведет к некрозу тканей с необходимостью пластической коррекции в дальнейшем!

Контроль терапии проводится на основании уровня кальция в сыворотке крови, ЭКГ. Возможно развитие брадикардии на фоне введения кальция.

Постоянная поддерживающая терапия

При гипопаратиреозе и псевдогипопаратиреозе любой этиологии основным методом лечения являются препараты гидроксилированного витамина Д (альфакальцидол, кальцитриол). Подбор дозы производится строго индивидуально на основании измерений уровня кальция крови 1 раз в 3 дня. Стартовая доза препарата зависит от уровня ионизированного кальция (менее 0,8 ммоль/л – 1 – 1,5 мкг, при 0,8 – 1,0 ммоль/л – 0,5 – 1 мкг в сутки) [BIII]

Не существует ограничений по минимальной или максимальной дозе витамина Д. Критерии адекватной дозы – уровень кальция не выше середины границы нормы (1,2 ммоль/л) в течение 10 дней; после подбора адекватной дозы контроль уровня кальция проводится постоянно 1 раз в 2- 4 недели, на основании которого корректируется доза препарата.

Дополнительными в лечении являются препараты кальция в дозе 500-3000 мг в сутки для обеспечения достаточного поступления кальция в организм [BIII].

При гипомагнезиемии необходим также пероральный прием магния глицерофосфата в дозе 0,2 ммоль/кг 3 раза в день. При отсутствии эффекта от таблетированных форм, тяжелых побочных реакциях в виде диареи рекомендуются внутримышечные инъекции 50% раствора сульфата магния.

Таблица 1. Этиология гипопаратиреоза

Нозология		Клинические особенности	Ген	Тип наследования
	НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ВАРИАНТЫ
	С низким паратгормоном (ПТГ)
Аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типа		хронический кожно-слизистый кандидоз, надпочечниковая недостаточность, алопеция и др аутоиммунные нарушения	AIRE	АР
Синдром ДиДжорджа, Велокардиофасциальный синдром, CATCH22 синдром		аплазия тимуса и паращитовидных желез, пороки сердца, пороки лицевого скелета	Делеция 22q11, делеция 10p3	В основном – спорадические случаи, редко АД
Семейный изолированный гипопаратиреоз		Нет других проявлений	PTH, GCM2, preproPTH	АД, АР
Синдром Бараката, или HRD-синдром		нейросенсорная тугоухость, аномалии почек	GATA3	АД
Синдром Кенни –Каффи или Саньяд-Сакати		задержка умственного развития, низкорослость, микроцефалия, врожденные аномалии органа зрения	ТВСЕ	AH
Митохондриальная энцефалопатия (MELAS синдром)		лактат-ацидоз, инсультоподобные состояния	Дефекты митохондриальной ДНК
Гипомагнезиемия		Нефрокальциноз с гиперкальциурией и гипермагнезиурией; Патология органа зрения (колобома, миопия, нистагм);	Claudin16, 19, TRPM6	АР, АД
Синдром Кернса-Сейра		Наружная офтальмоплегия, кардиомиопатия, птоз, сахарный диабет	Дефекты митохондриальной ДНК	материнское наследование
	С нормальным или низким паратгормоном (ПТГ)
Аутосомно-доминантная гипокальцемия		Гиперкальциурия	CаSR	АД
	С высоким паратгормоном (ПТГ)
Псевдогипопаратиреоз 1а (Остеодистрофия Олбрайта)		Ожирение, лунообразное лицо, низкорослость, задержка умственного развития, брахидактилия (укорочение 4 и 5 метакарпальных и метатарзальных костей), подкожные кальцификаты	GNAS	АД
Псевдогипопаратиреоз 1b			Дефекты метилирования GNAS	АД
Остеопетроз (мраморная болезнь)			TNFSF11, CA2, CLCN7, OSTM1, CLCN и др	АР, АД
	ПРИОБРЕТЕННЫЕ ВАРИАНТЫ
Послеоперационный гипопаратиреоз		Последствия тиреоидэктомии, паратиреоидэктомии	-	-

Рисунок 1. Алгоритм первичного обследования пациента с гипокальцемией

Са – кальций, Са++ - кальций ионизированный, Р – фосфор, ПТГ – паратгормон, ХПН – хроническая почечная недостаточность, Mg – магний, CASR – кальций-чувствительный рецептор

Список литературы

1. Справочник детского эндокринолога/Дедов ИИ, Петеркова ВА, Ширяева ТЮ, Безлепкина ОБ, Карева МА, Кураева, Нагаева ЕВ, Орлова ЕМ, Стребкова НА. – М: Литтера, 2011 – 528 с.

2. Calcium and Bone Disorders in Children and Adolescents Endocrine Development, Vol. 16 Editor(s): Allgrove J.  Shaw N., Karger,  2009

3. Upadhyay J, Steenkamp DW, Milunsky The syndrome of hypoparathyroidism, deafness, and renal anomalies. M.Endocr Pract. 2013 Nov-Dec;19(6):1035-42

4. Lima K, Abrahamsen TG, Wolff AB, Husebye E, Alimohammadi M, Kämpe O, Følling I.

Eur J Endocrinol. Hypoparathyroidism and autoimmunity in the 22q11.2 deletion syndrome.

2011 345-52.

5. Mantovani G. J Clinical review: Pseudohypoparathyroidism: diagnosis and treatment.

Clin Endocrinol Metab. 2011 Oct;96(10):3020-30

6. Husebye ES Functional autoantibodies cause hypoparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2009 Dec;94(12):4655-7

7. Bassett AS, McDonald-McGinn DM, Devriendt K, Digilio MC, Goldenberg P, Habel A, Marino B, Oskarsdottir S, Philip N, Sullivan K, Swillen A, Vorstman J; Practical guidelines for managing patients with 22q11.2 deletion syndrome.

International 22q11.2 Deletion Syndrome Consortium.J Pediatr. 2011 Aug;159(2):332-9

8. Katsanos KH, Elisaf M, Bairaktari E, Tsianos EV. Severe hypomagnesemia and hypoparathyroidism in Kearns-Sayre syndrome. Am J Nephrol. 2001 Mar-Apr;21(2):150-3

9. Hannan FM, Thakker RV. Calcium-sensing receptor (CaSR) mutations and disorders of calcium, electrolyte and water metabolism. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2013 Jun;27(3):359-71

10. Díaz-Soto G, Mora-Porta M, Nicolau J, Perea V, Halperin I, Puig-Domingo M.Horm Efficacy and safety of long term treatment of unresponsive hypoparathyroidism using multipulse subcutaneous infusion of teriparatide. Metab Res. 2012 Sep;44(9):708-1

11. Husebye ES, Perheentupa J, Rautemaa R, Kämpe O Clinical manifestations and management of patients with autoimmune polyendocrine syndrome type I.. J Intern Med. 2009 May;265(5):514-2

12. Cusano NE, Rubin MR, Sliney J Jr, Bilezikian JP. Mini-review: new therapeutic options in hypoparathyroidism. Endocrine. 2012 Jun;41(3):410-4

13