2. Условия, влияющие на характер токсического действия производственных ядов. Комбинированное, комплексное и сочетанное действие. Отдаленные эффекты действия.

Токсичность - это мера несовместимости вредного, вещества с жизнью. Степень токсического эффекта зависит от биологических особенностей вида, пола, возраста и индивидуальной чувствительности организма; строения и физико-химических свойств яда; количества попавшего в организм вещества; факторов внешней среды (температура, атмосферное давление и др.).

Химическая структура и характер действия ядов. Токсическое действие органических соединений в определенной степени зависит от их строения и свойств.

Известно, что рдзветвление цепи углеродных атомов неэлектролитное действие. Соединения с нормальной углеродной цепью оказывают более выраженный токсический эффект по сравнению со своими разветвленными изомерами. Так, нормальные пропиловый и бутиловый спирты более сильные наркотики, чем соответствующие изопропиловый и изобутиловый; пропилбензол сильнее изопропилбензола, октан - изооктана. Циклические углеводороды, обладающие одной длинной боковой цепью, оказываются более токсичными, чем их изомеры, обладающие двумя или несколькими боковыми цепочками. Например, пары диметилциклогексана действуют слабее, чем пары этилциклогексана.

Замыкание цепи углеродных атомов ведет к увеличению силы действия углеводородов при их ингаляционном поступлении. Пары циклопропана, циклопентана, циклогексана и их гомологов действуют сильнее, чем пары соответствующих метановых углеводородов, пропана, пентана, гексана. Переход от полиметиленового кольца к ароматическому ведет к увеличению силы неэлектролитного действия при ингаляционном пути поступления: пары бензола и толуола действуют соответственно сильнее паров циклогексана и метилциклогексана.

При введении в молекулу гидроксильной группы, увеличивается растворимость и ослабляется сила действия соединения: спирты менее токсичны, чем соответствующие углеводороды.

Введение галогена в молекулу органического соединения почти всегда сопровождается усилением токсичности и появлением новых токсических эффектов, характерных для специфически действующих ядов. Существенное значение в токсичности имеет место присоединения галогена - атом галогена, находящийся в открытой цепи, гораздо более активен, чем связанный с углеродом циклической или ароматической молекулы.

Введение в молекулу нитро - (NO2), нитрозо - (N0) или аминогруппы (NH2) резко изменяет токсические свойства соединения. Для алкилэфиров азотной и азотистой кислот, где группы NO2 и N0 связаны с кислородом, типично сосудорасширяющее и гипотензивное действие (этилнитрит, амилнитрит, этилнитрат, нитроглицерин). Для нитрозосоединений жирного и ароматического ряда, где нитро - или нитрозогруппа связана с углеродом, а также для ароматических аминов характерно действие на ЦНС и метгемоглобинобразование. Особенно высока токсичность нитро - и ами-нопроизводных ароматических углеводородов (нитробензол, анилин, толуидины, ксилидины). Прямой зависимости между силой действия и количеством нитро - и аминогрупп нет. По всей вероятности, общий характер токсического действия амино - и нитро-соединений зависит от сходства их судьбы в организме. Введение в молекулу химического соединения кратных связей (ненасыщенность соединения) приводит к усилению его способности к химическим реакциям и, следовательно, к повышению токсичности.

Более высокой химической активностью обусловлены и раздражающие свойства ненасыщенных соединений, таких как акролеин, дивинил, дивинилацетилен, стирол, винилацетат и многих других.

Видовые различия и чувствительность к ядам. О различной видовой чувствительности к ядам известно давно. Знание особенностей возникновения, развития и протекания интоксикации у животных различных видов очень важно для токсикологов потому, что данные о токсичности тех или иных вредных веществ, получаемые в экспериментальных условиях в опытах на животных, чаще всего экстраполируются на человека. В ряде случаев различия в чувствительности человека и животных к ядам обусловлены особенностями метаболизма, различиями в продолжительности жизни, массой тела и др.

Пример различной видовой чувствительности можно привести на основании данных Г. Н. Красовского об изоэффективных дозах (ДЕ50) ацетофоса для человека и животных, установленных по активности холинэстеразы крови.

Влияние пола в формировании токсического эффекта не является однозначным. К некоторым ядам более чувствительны женщины, к другим - мужчины. Это в первую очередь обусловлено специфическими признаками поражения (влияние на гонады мужчин или женщин, эмбриотоксическое действие). Отмечается большая чувствительность женского организма к действию некоторых органических растворителей, например бензола. Установлено, что во время беременности опасность отравления повышается и отмечается более тяжелое ее течение. Некоторые яды, например соединения бора, марганца, обладают избирательной токсичностью в отношении гонад мужского организма.

Влияние возраста на проявление токсического эффекта при воздействии на организм различных ядов не является одинаковым. Одни яды оказываются более токсичными для молодых, другие - для старых; токсический эффект третьих не зависит от возраста.

В опытах на животных показано, что молодые особи более чувствительны к нитриту натрия, сероуглероду, кониозоопасной пыли; взрослые - к аллиловому спирту, диэтиловому эфиру, гранозану; старые животные к аминазину, фтору, дихлорэтану.

Индивидуальная чувствительность к ядам выражена довольно значительно и зависит от особенностей течения биохимических процессов у разных лиц (так называемая биохимическая индивидуальность). Как указывалось выше, в превращении ядов непосредственное участие принимает большая группа ферментов. Активность этих ферментных систем различна у разных лиц.

Индивидуальная чувствительность определяется и состоянием здоровья. Например, лица с заболеваниями крови более чувствительны к действию кроветворных ядов, с нарушениями со стороны нервной системы - к действию нейротропных ядов, с заболеваниями легких - к действию раздражающих веществ и пылей. Снижению сопротивляемости способствуют хронические инфекции, например туберкулез.

На чувствительность организма к ядам оказывает влияние и характер труда. При тяжелой физической работе усиливаются процессы дыхания и кровообращения, что ведет к ускоренному поступлению яда в организм.

Интермитирующее воздействие вредных веществ. На производстве, как правило, не бывает постоянных концентраций вредных веществ в воздухе рабочей зоны в течение всего рабочего дня. Они либо постепенно увеличиваются, снижаясь за обеденный перерыв, и вновь увеличиваясь к концу рабочего дня, либо оказываются колеблющимися в зависимости от хода технологических процессов. Концентрации воздействующих веществ могут колебаться от нуля до превышающих предельно допустимые, т. е. в таких случаях имеет место интермиттирующее воздействие вредных веществ.

Слово «интермиттирующее», в точном смысле подразумевающее «перемежающееся» или «прерывистое», используется в токсикологии для обозначения действия концентраций вредного вещества колеблющихся во времени.

Из физиологии известно, что максимальный эффект наблюдается в начале и в конце воздействия раздражителя. Переход от одного состояния к другому требует приспособления, а потому частые и резкие колебания раздражителя ведут к более сильному воздействию его на организм, однако эффект усиления зависит и от других причин. Например, прерывистая затравка парами хлороформа вызывает более существенные сдвиги безусловного двигательного рефлекса, чем вдыхание воздуха с постоянной концентрацией этого яда. Вместе с тем подобные же опыты с этанолом не обнаруживают четких различий при двух режимах воздействия. Главную роль при интермиттирующем действии ядов играет сам факт колебаний концентраций в крови, а не накопление веществ. Расчет накопления чужеродного, медленно метаболизирующего вещества в организме при различной частоте перерывов экспозиции показывает, что при одной и той же концентрации в воздухе в организме накапливается тем больше вещества, чем больше суммарная экспозиция. Даже очень частые перерывы при одной и той же суммарной экспозиции не могут создать различия в накоплении больше чем в 2 раза по сравнению с непрерывной экспозицией, следовательно, накопление вещества при одинаковой концентрации мало зависит от режима частоты смен экспозиций и перерывов, если суммарная экспозиция одинакова. В конечном итоге колебания интенсивности химического фактора, как на высоком, так и на низком уровне воздействия ведут к нарушению процессов адаптации.

Комбинированное действие промышленных ядов. Человек в различных условиях современного промышленного и сельскохозяйственного производства все чаще и чаще подвергается воздействиям сложного комплекса неблагоприятных факторов. Комбинированное действие вредных веществ - это одновременное или последовательное действие на организм нескольких ядов при одном и том же пути поступления. Различают несколько видов комбинированного действия ядов.

1. Аддитивное действие – феномен суммированных эффектов, индуцированных комбинированным воздействием. При этом суммарный эффект смеси равен сумме эффектов действующих компонентов.

2. Потенцированное действие (синергизм) - усиление эффекта, действие больше, чем суммация.

3. Антагонистическое действие - эффект комбинированного воздействия, менее ожидаемого при простой суммации.

4. Независимое действие - комбинированный эффект не отличается от изолированного действия каждого яда. Преобладает эффект наиболее токсичного вещества.

Примером аддитвного действия является наркотическое действие смеси углеводородов. Часто встречаются комбинации веществ с независимым действием (бензол и раздражающие газы, смесь взрывных газов и пылей в рудниках и т. п.). Потенцирование отмечено при совместном действии сернистого ангидрида и хлора, алкоголь повышает опасность отравлений анилином, ртутью, цианамидом кальция и другими производственными. ядами.

Комплексным принято называть такое воздействие, когда яды поступают в организм одновременно, но разными путями (через дыхательные пути с вдыхаемым воздухом, желудок с пищей и водой, кожные покровы). В связи с нарастающим загрязнением вредными веществами окружающей человека среды значение этого пути поступления ядов возрастает.

Комбинированное действие вредных веществ – это одновременное или последовательное действие на организм нескольких веществ при одном и том же пути поступления.

Комбинированное действие веществ может приводить к нескольким случая

Комбинированное воздействие может происходить как при однократном (остром), так и при хроническом воздействии ядов. При однократном действии аддитивный эффект наблюдается у веществ наркотического действия и у раздражающих газов: хлора и оксидов азота, оксидов азота и сернистого газа, сернистого газа и аэрозолей серной кислоты.

Причиной синергизма может быть торможение одним веществом процессов биотрансформации или метаболизма другого вещества. Так, усиление токсического эффекта наблюдалось при комбинированном воздействии некоторых пар фосфорорганических препаратов (подавление холинэстеразы одним веществом и торможение вследствии этого детоксикации другого). Хлорофос и карбофос, хлорофос и метафос, карбофос и тиофос дают эффект потенцирования.

Антагонизм может иметь место при совместном воздействии однотипных по механизму действия вредных веществ. Так, высокие концентрации этилового спирта заметно снижают токсический эффект метилового за счет конкуренции этих спиртов при их метаболизме в организме. При этом в большей степени метаболизируется этиловый спирт, преимущественно расходуя окислитель и исключает возможность летального синтеза формальдегида и муравьиной кислоты из метанола.

Для вопросов охраны окружающей среды большое значение имеет комплексное воздействие веществ, когда они поступают в организм одновременно, но разными путями (через дыхательные пути с вдыхаемым воздухом, через желудок с пищей и водой, через кожные покровы).

При нормировании вредных веществ в случае их комбинированного действия предложена формула

Эта формула получила широкое распространение, хотя она отвечает лишь случаю аддитивности.

Одновременное или последовательное действие на организм факторов различной природы (химических, биологических, физических) называется сочетанным действием. Кратко рассмотрим влияние различных факторов на проявление токсического эффекта, вызванного воздействием химических соединений.

В общем случае повышение и понижение температуры усиливает токсический эффект воздействия веществ, хотя и не во всех случаях. В связи с этим высказывались рекомендации о введении поправок к ПДК, учитывающих изменения температуры.

Повышенная влажность воздуха усиливает эффект ряда веществ вследствие образования аэрозолей и гидролиза, способствует нарушению теплоотдачи, увеличивая чувствительность к воздействию вредных веществ