6. Етіологія спадкових хвороб.

Аномалії числа хромосом (анеуплоїдії) можуть бути виклика­ні різними причинами. Найважливішим механізмом їх появи вва­жається нерозходження хромосом під час клітинного поділу. В нормі хромосоми повинні поділитися і в анафазі розійтися до протилежних полюсів. Проте, бувають випадки, коли дочірні хромосоми залишаються з'єднаними й обидві відходять до одно­го полюса. Таке явище частіше трапляється під час поділу ста­тевих клітин (мейозу). Тоді на кожну гамету з однією додатко­вою хромосомою припадає інша — без однієї хромосоми. Після запліднення гаметою з нормальним набором хромосом зигота виявляється або трисомною, або моносомною. Якщо нерозходженню піддалися соматичні клітини на ранніх стадіях розвитку зиготи, то це може призвести до мозаїцизму, коли в одному організмі будуть наявні клітини трьох популяцій: нормальні, трисомні й моносомні. Таких осіб називають мозаїками.

Наступним механізмом, який зумовлює геномні мутації, є втрата окремої хромосоми внаслідок так званого анафазного відставання, коли одна із хромосом відстає від інших під час руху до полюса і безслідно гине. Втрата хромосоми на ранніх етапах ембріогене­зу призводить до мозаїцизму: одна клітинна популяція буде нор­мальною, друга — моносомною.

Третім механізмом геномних мутацій є поліплоїдизація, коли в кожній клітині геном збільшується у 2-3 рази. Максимальна кількість хромосом, зареєстрована в людини, — 69 (триплоїдія).

Хромосомними мутаціями (аномаліями, абераціями) називають такі, коли кількість хромосом не змінюється, але порушується їх структура. Жодна перебудова хромосом неможлива без її розри­ву. При цьому розривається і ДНК. Доля пошкоджених хромосом буває різною. Іноді кінці хромосомних фрагментів вдало з'єднуються один з одним, і хромосома знову стає інтактною. Але буває й так, що фрагменти хромосом взагалі не з'єднуються або з'єднуються в точках розриву інших хромосом. Виникають різні типи хромосом­них порушень і перебудов. Найчастіше зустрічаються такі: делеція — випадіння ділянки хромосоми; інверсія — коли фрагмент хромосоми повертається на 180°; кільцювання — коли відриваються обидва кінці хромосоми і вона згортається в кільце; транслокація — обмін генетичного матеріалу між хромосомами. Геномні й хромосомні аномалії вивчають під мікроскопом.

Генні мутації не можна виявити за допомогою мікроскопа, а лише шляхом генетичного аналізу фенотипічних змін. Суть їх у тому, що в ДНК порушується послідовність пуринових і піримідинових основ, тобто порушується хімічна будова генів. Якщо мута­ція сталася в статевій клітині, то дефектний ген передається осо­бинам наступних поколінь. Так виникають спадкові хвороби.

Фактори зовнішнього середовища, здатні викликати мутації, називають мутагенами. їх поділяють на три групи: фізичні, хіміч­ні й біологічні. До найсильніших фізичних мутагенів належать іонізуючі промені. Вони викликають, переважно, хромосомні й геномні мутації. Серед хімічних мутагенів найбільш активні азо­тистий іприт, ефіри метилсульфонових кислот, гідроксиламін, акридинові барвники (трипафлавін), аналоги азотистих основ (5-бромурацил). Усі вони порушують будову ДНК. До біологічних мутагенів відносять віруси кору, корової краснухи, гепатиту.

7.Спадкові,хромосомні та генні хвороби.

Хвороби, які виникають на грунті пошкодження генетичного апарату, називають спадковими. Насправді не всі вони спадкуються. Їх носії або рано помирають, або неспроможні мати нащад­ків. Зараз зареєстровано понад 2000 спадкових хвороб. Число їх неухильно збільшується. Є дві причини цього: вдосконалення діагностики і постійно зростаюча дія мутагенів. Спадкові хворо­би поділяються на дві групи: хромосомні (результат геномних і хромосомних мутацій) і генні (результат генних мутацій).

Відомо близько 300 хромосомних хвороб. Нижче наведена коротка характеристика найбільш розповсюджених із них.

Х вороба Дауна відома з 1866 р. як різновид розумової відста­лості. Розрізняють три генетичних варіанти хвороби: класичний, транслокадійний і на грунті мозаїцизму. Класичний варіант зу­мовлений каріотипом 47.+21, тобто це трисомія за 21 парою. Такий каріотип утворюється під час поділу статевих клітин, якщо хромосоми 21 пари не розходяться і в анафазі відходять до одно­го й того ж полюса. Такі хворі низькі на зріст, у них широке плоске обличчя, широке перенісся, косий розріз очей (монголізм), напіввідкритий рот, прирослі мочки вух, плоска потили­ця. Кінцівки короткі, пальці часто зрощені, на долонях одна по­перечна лінія ("мавпяча") замість однієї поздовжньої і двох по­перечних. Частота хвороби зростає з віком батьків. У сім'ї буває, як правило, один хворий, повторні випадки нечасті. Тривалість життя хворих скорочена. Третина їх помирає до кінця першого року життя, ще половина — до кінця третього року, а ті, що вижили, старіють раніше, ніж здорові люди. Хворі з класичною хворобою Дауна безплідні, тому вона не передається спадково. Частота класичного варіанту — 1-2/1000.

Транслокаційний варіант хвороби Дауна пов'язаний із транслокацією 21 хромосоми на іншу хромосому (в жінок — на 13-15, у чоловіків — на 22). Дві хромосоми фактично зливаються в одну, тому загальна кількість їх не збільшується. Транслокації можуть передаватися спадково.

Ще один варіант — мозаїцизм 46/47, який виникає в резуль­таті нерозходження хромосом на початкових етапах ембріональ­ного розвитку. Мозаїцизм дає стерті, слабо виражені симптоми хвороби.

Синдром Кляйнфельтера описаний як гіпогонадизм у чолові­ка. Частота його — 1 / 700. Хворі з класичним варіантом мають каріотип 47,ХХУ. Причина його виникнення — нерозходження Х-хромосом під час поділу статевих клітин. Пізніше були знайдені каріотипи з більшою кількістю Х-хромосом (ХХХУ, ХХХХУ). Чим більше зайвих Х-хромосом, тим важча клінічна картина. Харак­терні ознаки синдрому — високий зріст, гінекомастія, атрофія яєчок, жіночий тип оволосіння лобка, високий голос, безпліддя, остеопороз, розумова відсталість. Частота синдрому зростає з віком матері, але не залежить від віку батька.

Ч астіше все ж трапляється не класичний варіант, а мозаї­цизм 46,ХУ/47,ХХУ. Цим можна пояснити стерті й рудиментарні форми синдрому.

Синдром Тернера — це гіпогонадизм у жінок. Частота його — 1/1250. Каріотип — 45,ХО. Він виникає при нерозходженні Х-хромосом у процесі мейозу. Тоді одна дочірня статева клітина буде містити дві Х-хромосоми, а друга — жодної. При заплід­ненні їх із нормальними ооцитами утворяться жіночі організми з трисомією або моносомією (синдромом Тернера). Хворі мають коротку шию, широку грудну клітку, короткі товсті ноги, вкоро­чені пальці, а також фізичні вади: стеноз аорти, незарощення міжшлуночкової перегородки, підковоподібну нирку. Обов'язко­во наявні такі ознаки, як недорозвиток статевих органів, відсут­ність грудних залоз, аменорея, інфантилізм. Характерно, що не страждає або мало страждає інтелект. Тому діагноз встановлю­ють не в ранньому дитинстві, а через багато років, коли виявля­ють відставання росту і статевий інфантилізм. Частина хворих із синдромом Тернера — мозаїки 46,ХХ/45,ХО.

С индром Х-трисомії зустрічається з частотою 1/1000. Каріо­тип — 47,XXX. Характерні ознаки — інфантилізм, аменорея, депігментація ділянок шкіри і волосся, розумова відсталість. Спри­яють виникненню синдрому старший вік матері, сифіліс, алкого­лізм. Описано сім'ї, де Х-трисомія передається по спадковості.

Х ромосомні хвороби виникають не тільки при збільшенні чи зменшенні кількості хромосом, але й внаслідок порушення їх будови. Синдром "котячого крику" — один із небагатьох добре вивчених делеційних синдромів.

Дефект, що лежить в його ос­нові, полягає у вкороченні короткого плеча 5 хромосоми. Дити­на з цим синдромом має грубі фізичні і психічні вади: мікроце­фалію, монголізм, розумову відсталість, гіпогонадизм, м'язову атонію. Через недорозвиток гортані крик таких дітей нагадує нявкання кішки, тому й сам синдром отримав таку назву.

Молекулярні спадкові хвороби спричиняються генними мута­ціями. У 1941 р. Бідл і Татум сформулювали дуже плідну концеп­цію, відому під назвою "один ген — один білок". На її основі

було виявлено генетичні дефекти, внаслідок яких порушуються синтез ферментів та обмін речовин і змінюються властивості живого організму, тобто виникає генна патологія.

В організмі людини нараховують до 10000 ферментів. Дефек­ти відомі лише для 200. Ми майже нічого не знаємо про дефекти ферментів, пов'язаних із процесами поділу клітин (мітозу і ме­йозу), ферментів, які забезпечують синтез білків, нуклеїнових кислот, нейромедіаторів, цитохромів, ліпідів. Значно краще вивче­ні дефекти ферментів, які мають відношення до розщеплення і перетворення амінокислот (рис. 17) та вуглеводів.

Д обре відомий патогенез фенілкетонурії. В організмі людини амі­нокислота фенілаланін під впливом ферменту фенілаланінгідроксилази перетворюється в тирозин,

а потім — у меланін, тироксин, адреналін. При відсутності фенілаланінгідроксилази фенілаланін не може перетворитися в тирозин, він нагромаджується в тканинах і перетворюється в фенілпіровиноградну і фенілоцтову кислоти. Сам фенілаланін і обидві кислоти дуже токсичні для головного мозку на стадії його формування. У результаті виникає розумова відсталість. Діти народжуються зовні здоровими, нормально набирають масу, а в другому півріччі в них виявляють відставання в психічному розвит­ку. Потім приєднуються інші симптоми: фізичний недорозвиток, за­тримка прорізування зубів, затримка мови, судоми, парези. У таких дітей зменшується утворення меланіну, адреналіну і тироксину. Тому в них світле волосся, голубі очі й артеріальна гіпотонія. Хвороба передається за аутосомно-редесивним типом. Патологічний ген ло­калізований у 12 хромосомі. Частота хвороби — 1/20000.

А льбінізм розвивається внаслідок відсутності пігменту мела­ніну. Він може бути загальним і місцевим (наприклад, очним). Хвороба зумовлена дефіцитом ферменту тирозинази, яка пере­творює тирозин у меланін. Передається за аутосомно-рецесив- ним типом, частота її — 1 /20000.

Алкаптонурія — також результат блокування обміну тирозину на рівні гомогентизинової кислоти. Через низьку активність від­повідної оксидази ця речовина не піддається подальшим перетво­ренням, нагромаджується в організмі й виділяється із сечею. У лужному середовищі сеча темніє. Відкладання гомогентизинової кислоти у сполучній тканині дає темне забарвлення — охроноз.

І з генних захворювань, пов'язаних з порушенням вуглеводного обміну, добре вивчена галактоземія. Вона розвивається тому, що галактоза не може перетворитися в глюкозу через відсутність відповідного ферменту.

В організмі нагромаджується доблоковий метаболіт — галактозо-1-фосфат. Він відкладається в різних орга­нах (кришталику, печінці, мозку, нирках) і порушує їх функцію. Симптоми хвороби проявляються дуже рано: через кілька днів від початку годування молоком (втрата апетиту, діарея, жовтяниця, збільшення селезінки, асцит). Дуже характерні катаракти, що розвиваються на третьому тижні життя. Затримуються ріст і ро­зумовий розвиток. Можливий смертельний кінець.