Синдром Леша—Найхана и болезнь Гирке

В некоторых случаях гиперэкскреция уратов (более 600 мг мочевой кислоты за 24 ч) может носить вторичный характер, т. е. быть следствием заболеваний, характеризующихся усилением обмена в тканях (например, рак или псориаз).

У ряда пациентов идентифицированы дефекты ферментных систем, например ФРПФ-синтетазы (устойчивость к ингибированию конечными продуктами и повышенная активность), гипоксантин-гуанин—фосфорибозилтрансферазы (ГГФРТ) (уменьшение количества фермента или его полное отсутствие, синдром Леша—Найхана). К этой же категории можно отнести недостаточность глюкозо-6-фосфатазы (синдром Гирке). Имеется также группа больных с идиопатической гиперурикемией, которую следует рассматривать как гетерогенную до тех пор, пока не будет выяснена молекулярная основа метаболических дефектов.

Синдром Леша—Найхана (полное отсутствие ГГФРТ) наследуется как сцепленный с X-хромосомой рецессивный признак. Болезнь характеризуется корковым параличом, сопровождающимся хореоатетозом, судорогами, стремлением к членовредительству и тяжелой гиперурикемией. Кроме того, наблюдается образование камней мочевой кислоты. Матери больных детей гетерозиготны и мозаичны в отношении ГГФРТазной недостаточности, у них часто обнаруживается гиперурикемия, но без неврологических симптомов. Частичная недостаточность ГГФРТазы, вызванная мутациями соответствующего гена, встречается и у мужчин. Для таких больных характерна тяжелая гиперурикемия, не сопровождающаяся существенными неврологическими нарушениями.

Избыточное образование пуринов у пациентов с недостаточностью ГГФРТ связано с увеличенной внутриклеточной концентрацией ФРПФ, что по-видимому является результатом уменьшения потребления ФРПФ на пути регенерации пуриновых нуклеотидов. Биохимическая основа неврологических отклонений при синдроме Леша—Найхана неизвестна.

Избыточное образование пуринов и гиперурикемия при болезни Гирке — явление вторичное. Оно обусловлено повышением активности гексозомоно-фосфатного шунта и увеличением образования рибозо-5-фосфата, из которого синтезируется ФРПФ. Для больных с недостаточностью глюкозо-6-фосфатазы характерен хронический молочнокислый ацидоз, приводящий к повышению порога секреции уратов почками; это способствует накоплению уратов в организме.

Все известные дефекты ферментных систем (за исключением глюкозо-6-фосфатазной недостаточности, для которой соответствующих данных не получено) приводят к повышению внутриклеточной концентрации ФРПФ; избыточная продукция пуринов при глюкозо-6-фосфатазной недостаточности, вероятно, также обусловлена этим обстоятельством. Вполне возможно, что и другие нарушения обмена пуринов, приводящие к гиперурикемии, в конечном счете связаны с повышением внутриклеточного уровня ФРПФ.