26.Антибиотики: классификация по источнику получения, механизму и спектру действия

Антибиотики — это химиотерапевтические препараты из химических соединений биологического происхождения (природные), а также их полусинтетические производные и синтетические аналоги, которые в низких концентрациях оказывают избирательное повреждающее или губительное действие на микроорганизмы и опухоли.

Принципы классификации антибиотиков.

а) Классификация по происхождению.

Основными продуцентами природных антибиотиков являются микроорганизмы, которые синтезируют антибиотики в качестве средства выживания в борьбе за существование. Животные и растительные клетки также могут вырабатывать некоторые вещества с селективным антимикробным действием . Таким образом, источниками получения антибиотиков являются:

1. Актиномицеты (особенно стрептомицеты) — ветвящиеся бактерии. Они синтезируют 80 % природных антибиотиков ( стрептомицин, гентамицин).

2. Плесневые грибы — синтезируют природные бета-лактамы – пенициллин, цефалоспорин (грибы рода Cephalosporium и Penicillium) и фузидиевую кислоту.

3. Типичные бактерии — например, эубактерии, бациллы, псевдомонады — (бацитрацин, полимиксины и др.)

4. Животные – экторицид

5. Растения - фитонциды

б) Классификация по способам получения антибиотиков

Существует три основных способа получения антибиотиков:

1. биологический синтез (так получают природные антибиотики — натуральные продукты ферментации, когда в оптимальных условиях культивируют микробы-продуценты, которые выделяют антибиотики в процессе своей жизнедеятельности);

2. биосинтез с последующими химическими модификациями (так создают полусинтетические антибиотики). Сначала путем биосинтеза получают природный антибиотик, а затем его первоначальную молекулу видоизменяют путем химических модификаций, например присоединяют определенные радикалы, в результате чего улучшаются противомикробные и фармакологические характеристики препарата;

3. химический синтез (так получают синтетические аналоги природных антибиотиков, например хлорамфеникол/левомицетин). Это вещества, которые имеют такую же структуру, как и природный антибиотик, но их молекулы синтезированы химически.

в) Классификация антибиотиков по химической структуре

По химической структуре антибиотики сгруппированы в семейства (классы):1.бета-лактамы (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы)

2.гликопептиды (ванкомицин, тейкопланин)

3.аминогликозиды (стрептомицин, гентамицин, амикацин)

4.тетрациклины (тетрациклин, доксициклин)

5.макролиды (и азалиды) ( эритромицин, азитромицин)

6.линкозамиды (линкомицин)

7. рифамицины ( рифампицин)

8.полипептиды (полимиксин, бацитрацин)

9.полиены ( нистатин, амфотерицин)

10. дополнительный класс - левомицетин (хлорамфеникол)

11.разные антибиотики (фузидиевая кислота, фузафунжин и др.)

27. Методы определения чувствительности бактерий к антибиотикам. Механизмы формирования и пути преодоления лекарственной устойчивости возбудителей инфекционных болезней. Принципы рациональной антибиотикотерапни. Осложнения антибиотикотерапии.

Методы определения чувствительности бактерий к антибиотикам.

• Метод диффузии в агар. На агаризованную питательную среду засевают исследуемый микроб, а затем вносят антибиотики. Обычно препараты вносят или в специальные лунки в агаре, или на поверхности посева раскладывают диски с антибиотиками («метод дисков»). Учет результатов проводят через сутки по наличию или отсутствию роста микробов вокруг лунок (дисков). Метод дисков — качественныйи позволяет оценить, чувствителен или устойчив микроб к препарату.

• Методы определения минимальных ингибирующих и бактерицидных концентраций, т. е. минимального уровня антибиотика, который позволяет invitroпредотвратить видимый рост микробов в питательной среде или полностью ее стерилизует. Это количественные методы, которые позволяют рассчитать дозу препарата, так как концентрация антибиотика в крови должна быть значительно выше минимальной ингибирующей концентрации для возбудителя инфекции.

• Определение чувствительности бактерий к антибиотикам методом дисков. Исследуемую бактериальную культуру засевают газоном на питательный агар или среду АГВ в чашке Петри.

На засеянную поверхность пинцетом помещают на одинаковом расстоянии друг от друга бумажные диски, содержащие определенные дозы разных антибиотиков. Посевы инкубируют при 37 °С до следующего дня. По диаметру зон задержки роста исследуемой культуры бактерий судят о ее чувствительности к антибиотикам.

Механизмы лекарственной устойчивости возбудителей инфекционных болезней. Пути ее преодоления.

Антибиотикорезистентность — это устойчивость микробов к антимикробным химиопрепаратам. Бактерии следует считать резистентными, если они не обезвреживаются такими концентрациями препарата, которые реально создаются в макроорганизме. Резистентность может быть природной и приобретенной.

Природная устойчивость. Некоторые виды микробов природно устойчивы к определенным семействам антибиотиков или в результате отсутствия соответствующей мишени или в результате бактериальной непроницаемости для данного препарата

Приобретенная устойчивость. Приобретение резистентности — это биологическая закономерность, связанная с адаптацией микроорганизмов к условиям внешней среды. К химиопрепаратам адаптируются не только бактерии, но и остальные микробы — от эукариотических форм (простейшие, грибы) до вирусов. Проблема формирования и распространения лекарственной резистентности микробов особенно значима для внутрибольничных инфекций, вызываемых так называемыми «госпитальными штаммами», у которых, как правило, наблюдается множественная устойчивость к антибиотикам (так называемая полирезистентность).

Для борьбы с лекарственной устойчивостью

• в первую очередь — соблюдение принципов рациональной химиотерапии;

• создание новых химиотерапевтических средств, отличающихся механизмом антимикробного действия

• постоянная ротация (замена) используемых в данном лечебном учреждении или на определенной территории химиопрепаратов (антибиотиков);

• комбинированное применение бета-лактамных антибиотиков совместно с ингибиторами бета-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам).

• химиотерапия должна назначаться строго по показаниям

• при этиологически расшифрованных заболеваниях выбор препарата должен определяться с учетом чувствительности возбудителя (антибиотикограмма), выделенного от данного конкретного больного в результате бактериологического исследования;

• лечение должно проводиться строго по схеме, рекомендованной для выбранного химиопрепарата

• длительность приема химиопрепаратов должна составлять, как минимум, 4—5 дней в целях профилактики формирования устойчивости возбудителя к данному препарату, а также формирования бактерионосительства

Осложнения

Токсическое действие препаратов - развитие этого осложнения зависит от свойств самого препарата, его дозы, способа введения, состояния больного и проявляется только при длительном и систематическом применении антимикробных химиотерапевтических препаратов, когда создаются условия для их накопления в организме.

Дисбиоз (дисбактериоз). Антимикробные химиопрепараты, особенно широкого спектра, могут воздействовать не только на возбудителей инфекций, но и на чувствительные микроорганизмы нормальной микрофлоры. В результате формируется дисбиоз, поэтому нарушаются функции ЖКТ, Предупреждение последствий такого рода осложнений состоит в назначении, по возможности, препаратов узкого спектра действия, сочетании лечения основного заболевания с противогрибковой терапией витаминотерапей, применением эубиотиков и т. п.

Отрицательное воздействие на иммунную систему - аллергические реакции. Причинами развития гиперчувствительности может быть сам препарат, продукты его распада, а также комплекс препарата с сывороточными белками. Предупреждение осложнений состоит в тщательном сборе аллергоанамнеза и назначении препаратов в соответствии с индивидуальной чувствительностью пациента.

28.Бактериофаги. Получение, титрование, использование. Взаимодействие фага с бактериальной клеткой. Умеренные и вирулентные бактериофаги. Применение в медицине Внутривидовое типирование бактерий. Методы. Использование в практике.

1. Бактериофаги (фаги) — это вирусы, поражающие бактериальные клетки (в качестве клетки-хозяина). Вирионы фагов состоят из головки, содержащей нуклеиновую кислоту вируса, и более или менее выраженного отростка. Нуклеокапсид головки фага имеет кубический тип симметрии, а отросток — спиральный тип, т. е. бактериофаги имеют смешанный тип симметрии нук-леокапсида.

Большинство фагов содержат кольцевую двунитчатую ДНК, и лишь некоторые — РНК или однонитчатую ДНК. Фаги, как и другие вирусы, обладают антигенными свойствами и содержат группоспецифические (по ним делятся на серотипы) и типо-специфические антигены. Взаимодействие бактериофага с клеткой происходит в соответствии с основными типами взаимодействия, характерными для всех вирусов, — продуктивная (литическая), абортивная вирусная и латентная (лизогения, вирогения) инфекция, а также вирус-индуцированная трансформация.

По характеру взаимодействия фага с клеткой все бактериофаги делятся:

• на вирулентные (литические), вызывающие продуктивную инфекцию и лизис бактериальной клетки;

• умеренные, вызывающие латентную инфекцию и ассоциацию генома вируса с бактериальной хромосомой. Умеренные фаги, в отличие от вирулентности, не вызывают гибели бактериальных клеток и при взаимодействии с ней переходят в неинфекционную форму фага, называемую профагом. Профаг — геном фага, ассоциированный с бактериальной хромосомой. Профаг, ставший частью хромосомы клетки, при ее размножении реплицируется синхронно с геномом бактерии, не вызывая ее лизиса, и передается по наследству от клетки к клетке в неограниченном числе поколений. Бактериальные клетки, содержащие в своей хромосоме профаг, называются лизогенными.

2.Типирование Специфичность фагов послужила основанием для их наименования по видовым и родовым названиям чувствительных к ним бактерий. Так, например, фаги, лизирующие стрептококки, называются стрептококковыми, лизирующие холерные вибрионы -холерные, стафилококки — стафилококковыми. По признаку специфичности выделяют поливалентные бактериофаги, лизирующие культуры одного семейства или рода бактерий, моновалентные (монофаги) — лизирующие культуры только одного вида бактерий, а также отличающиеся наиболее высокой специфичностью — типовые бактериофаги, способные вызывать лизис только определенных типов (вариантов) бактериальной культуры внутри вида бактерий.Наборы таких типоспецифических фагов используются для дифференцировки бактерий внутри вида — это метод фаготи-пирования бактерий. С помощью этого метода можно установить источник и пути передачи инфекционного заболевания, т. е. провести его эпидемиологический анализ, поскольку он позволяет сравнивать фаготипы (фаговары) чистых культур бактерий, выделенных в ходе бактериологического исследования от больного и от окружающих его лиц — возможных бактерионосителей.

Получение Фаги получают индукцией из лизогенных культур или из объектов, содержащих соответствующие бактерии, при культивировании на жидкой питательной среде с последующим выделением из культуральной жидкости путем фильтрования через бактериальные фильтры. Каждая фаговая частица, размножаясь на бактериальном газоне, образует на поверхности выросшей культуры стерильное пятно («бляшка», или негативная колония фага). Таким образом, по количеству стерильных пятен можно подсчитать количество фаговых частиц в единице среды (титр фага).

3. Фаги могут применяться в качестве диагностических препаратов для установления рода и вида бактерий, выделенных в ходе бактериологических исследования. Однако чаще всего их используют для лечения и профилактики некоторых инфекционных заболеваний (перорально или местно). Активность фага выражают числом частиц фага, содержащихся в 1 мл или 1 таблетке. Лечебное и профилактическое действие фагов основано на их литической активности.

Отличительной чертой бактериофагов как терапевтических средств является почти полное отсутствие у них побочного действия, что позволяет назначать эти препараты различным возрастным группам без каких-либо ограничений, и возможность назначения поливалентных бактериофагов до получения результатов бактериологического исследования. Препараты диагностических бактериофагов вводить категорически запрещается. В настоящее время в России для фаготерапии и фагопрофилактики производятся и используются:

• поливалентный сальмонеллезный бактериофаг;

• моновалентные бактериофаги — брюшнотифозный, дизентерийный, протейный, синегнойный, холерный, стафилококковый, стрептококковый, коли-фаг (кишечной палочки);

• комбинированные препараты поливалентных бактериофагов — колипротейный, пиобактериофаг (включающий стафилококковые, стрептококковые, клебсиеллезные, эшерихиозные, протейные и синегнойные бактериофаги) и др.