25. Стволовые клетки эмбриона и взрослого организма. Механизмы коммитирования стволовых клеток. Значение микроокружения для самоподдержания популяции стволовых клеток. Терапевтическое клонирование.
Стволовая клетка – это клетка, обладающая способностью постоянно делиться и давать потомство, которое созревает в зрелые функционирующие клетки различных органов и тканей. Свойства стволовых клеток:
1)Отсутствие специализации
2)Способность к самообновлению
3)Способность порождать специализированные типы клеток.
Классификация стволовых клеток:
Тип |
Описание |
Пример |
Тотипотентные |
Каждая клетка может дать целый организм |
Клетки эмбриона на 1-3 день развития |
Плюри-потентные |
СК могут порождать любые зрелые клетки |
Клет ки эмбриона на 5-14 день развития |
Мульти-потентные |
СК могут порождать зрелые клетки ограниченного спектра |
Мезенхима зародыша, кровь из пуповины |
Полипотентные |
СК порождают клетки одной ткани |
СК во взрослом организме |
Разновидности ск
Эмбриональные стволовые клетки извлекают из 5-6 дневного эмбриона. Они обладают способностью формировать любые типы клеток организма человека.
Эмбриональные зародышевые клетки происходят из той части зародыша, которая формирует во взрослом организме гаметы.
Стволовые клетки взрослого организма сохраняются во взрослом организме, порождая ограниченное количество дифференцированных клеточных типов в течении его жизни
Эмбриональные стволовые клетки:
1) Мульти- или плюрипотентные: дифференцируются в любые типы клеток
2) Источник один: Можно получать из эмбрионов в большом количестве
3) В принципе могут отторгаться, хотя это еще не наблюдалось.
Стволовые клетки взрослого организма:
1) Полипотентные: дифференцируются в ограниченный ряд клеточных типов
2) Источники разные
3) Трудно выделять, количество ограничено
4) Не подвергаются иммунному отторжению, если аутологичны
Коммитирование - программирование клеточных делений и выведение клеток на определенный путь дифференцировки.
Сигнальные пути плюрипотентных ЭСК: Wnt-сигналинг,
Smad-каскад, JAK-STAT сигналинг.
Транскрипционный фактор SOX2:
-Относится к HMG-белкам семейства DNA-BP
-Предотвращает дифференцировку ЭСК
-Является хабом для многих генов, активных у ЭСК
-Функционирует в составе комплекса с Oct4 или Oct1 на
энхансерной последовательности Fgf4
-При активации маркеров плюрипотентности кооперирует с
другими транскрипционными факторами (например, с Nanog).
Транскрипционный фактор OCT3/4:
-Поддерживает плюрипотентность ЭСК всех линий
-Тесно связан с рядом целевых генов, вовлеченных в поддержание стволовости
-Регуляторные элементы целевых генов расположены рядом с точками связыванияf Sox2
-Рассматривается как ключевой фактор системы самоподдержания стволовости клеток
Транскрипционный фактор Nanog:
-Содержит домен гомеобокса
-Подавляет сигналлинг LIF и BMP
-Повышенный уровень предотвращает включение LIF
и фидерного слоя
-Функционирует совместно с Oct4 , Sox2 и другими
транскрипционными факторами.
Транскрипционный фактор LIF:
-Относится к семейству цитокинов
-Необходим для поддержания плюрипотенотности in vitro
в присутствии сыворотки
-Связывается на плазмалемме с гетеродимерным
рецептором, состоящим из LIFR и gp130
-При его связывании активируется сигнальный путь Jak/Stat
-Активированный Stat3 поддерживает плюрипотентность
В регуляции дифференцировки СК играют эпигенетические механизмы модификации гистонов путем метилирования, ацетилирования, фосфорилирования, АДФ-рибозилирования, убиквитинирования, связанны с существованием минорных форм Н1. Это приводит к выключению генов в ряду поколения. Дифференцировка клеток связана с пространственным расположением и модификацией гистонов.