Перспективы использования дендритных клеток

Существующие публикации по клиническому использованию дендритных клеток сфокусированы в основном на их применении при лечении опухолей.

Использование дендритных клеток в иммунотерапии онкологических заболеваний обоснованно несколькими причинами:

1. Способностью дендритных клеток мигрировать через ткани и проникать в опухоль, где они захватывают опухолеспецифические АГ, переваривают их и процессируют для эффективной индукции клеточно-опосредованного иммунного ответа;

2. Способностью дендритных клеток активировать Т-лимфоциты в региональных лимфатических узлах и определять их дифференцировку на цитотоксическое действие в отношении опухолевых клеток;

3. Способность дендритных клеток процессировать и представлять одновременно различный спектр антигенов, что позволяет использовать несколько путей индукции антиопухолевого иммунного ответа.

Существуют сообщения о применении дендритных клеток в качестве клеточной терапии при опухолевых заболеваниях: меланома, В-клеточная лимфома, рак предстательной железы, почечно-клеточный рак, а также - при карциномах таких органов как молочной железы, яичников, толстого кишечника, поджелудочной железы, легких.

Имеются сообщения об использовании вакцин на основе дендритных клеток при лечении неоплазий ЦНС. Существование гематоэнцефалического барьера, отсутствие лимфатических сосудов и дендритных клеток в паренхиме ЦНС, а также наличие иммуносупрессивного микроокружения делают головной мозг иммунологически привилегированным органом. Однако при патологических условиях, также как воспаление, опухолевый рост, лимфоциты могут инфильтровать головной мозг и, таким образом, может затрагивать системный иммунный ответ. У пациентов с глиобластомами, как показывает клиническая практика, существенно снижается клеточный иммунитет. Это происходит в основном из-за выработки опухолевыми клетками иммуносупрессивных факторов.

СРЕДИ МЕТОДОВ КЛЕТОЧНОЙ ИММУНОТЕРАПИИ:

1. введение лимфокинактивированных лимфоцитов;

2. введение лимфоцитов, инфильтрующих опухоль;

3. введение цитотоксических лимфоцитов, сенсибилизированных к опухоли;

4. введение облученных опухолевых клеток; Наибольшей способностью обладает метод основанный на:

5. введении дендритных клеток.

Применение дендритных клеток оказалось безопасным для пациентов: не было отмечено ни развития системных аутоиммунных заболеваний, ни хронического воспаления в опухолевой ткани. Кроме того, лечение дендритными клетками приводит к существенному повышению продолжительности жизни, как у животных, так и у людей.

Несмотря на положительные результаты клеточных вакцин на основе дендритных клеток при лечении онкологических заболеваний, до внедрения их в клиническую практику ещё далеко.

Для этого необходимо решить целый ряд вопросов:

- стандартизировать препараты, т.е. приготовление (включая качественный контроль) и хранение;

- формы доставки в организм реципиента;

- определение дозы и путей введения и др.

Одним из важных моментов в разработке эффективных клеточных вакцин является выбор оптимального АГ, против которого будет получен иммунный ответ. После культивирования дендритных клеток с опухолевыми антигенами их вводят в организм реципиента.

В настоящее время существует 3 основных стратегии в отношении представления АГ дендритным клеток с целью их дальнейшего клинического использования:

1. В форме кДНК или мРНК;

2. В форме опухолеспецифических АГ (используются лизаты клеток опухоли или опухолевые клетки, находящиеся в апоптозе);

3. В форме опухолеспецифических пептидов или пептидов с неизвестной последовательностью из аутологичных опухолей.

Такие подходы при разработке клеточных вакцин имеет ряд недостатков:

а) Приготовление лизатов клеток опухоли, опухолевых мРНК и пептидов требует существенного количества биопсийного материала, следовательно, если существуют ограничения во взятии материала, то этот метод органичен в применении.

б) Небольшое количество биопсийного материала позволяет взять мРНК и затем амплифицировать ПЦР. Однако существующие методы переноса генетического материала в дендритные клетки (катионное липидоопосредованная трансфекция, электропорация, баллистическая трансфекция и трансдукция вирусных векторов) не исключают тот факт, что у человека гуморальный ответ к аденовирусу или к вирусу коровьей оспы (или других ранее перенесенных вирусных инфекций или вакцинаций) может отменить действие вакцины.

в) Недостатком использования опухолеспецифических пептидов является их идентификация, которая относиться к группе дорогостоящих исследований.

г) Другой проблемой является развитие аутоиммунных реакций на введение. Известно, что опухолевые клетки экспрессируют разнообразный рецептор АГ, поэтому не исключена возможность перекрестной экспрессии некоторых из них и на нормальных клетках.