deti_2015_1

В зависимости от нозологического варианта, вызвавшего ППР, показано дополнительное обследование для исключения других проявлений заболевания.

При объемных образованиях головного мозга, локализующихся в хиаз- мально-селлярной области, необходимо исключить гипопитуитаризм.

Протокол дополнительного обследования девочек с синдромом Мак- Кьюна—Олбрайта—Брайцева:

УЗИ щитовидной железы для исключения ее узлового поражения;

уровни свободного T4, ТТГ для исключения тиреоидной автономии;

уровни СТГ, пролактина, ИФР-1 в крови для исключения акромегалии и гиперпролактинемии;

оральный тест на толератность к глюкозе (оральный глюкозотолерантный тест, ОГТТ) с определением уровня СТГ (по показаниям — при повышенном уровне СТГ и/или ИФР-1);

МРТ головного мозга для исключения аденомы гипофиза (по показаниям — при отсутствии подавления СТГ при пробе или при гиперпролактинемии);

сцинтиграфия костей для уточнения распространенности фиброз- но-кистозной дисплазии;

мультиспиральная КТ (по показаниям);

исключение синдрома Кушинга (определение уровней АКТГ, кортизола, ДГЭАс крови, кортизола мочи).

Лечение

Терапевтическая тактика определяется этиологическим вариантом ППР. Целью лечения при ППР является, с одной стороны, препятствие прогрессированию костного возраста и, следовательно, профилактика низкорослости; с другой стороны, препятствие прогрессированию полового развития, что поможет психологической и социальной адаптации пациентов.

Лечение гонадотропинзависимого ППР

Для лечения всех вариантов гонадотропинзависимого ППР существует эффективное средство — аналоги ГнРГ пролонгированного действия, которые десенсибилизируют гипофиз к стимулирующему воздействию собственного ГнРГ. Эффективность лечения в отношении увеличения конечного роста доказана для мальчиков и девочек младше 6 лет. В группе девочек 6—8 лет достоверного улучшения ростового прогноза не получено. Вопрос о назначении терапии в данной группе пациентов решается индивидуально с учетом психологической составляющей.

290

Ведение пациентов с преждевременным половым развитием

В России на сегодняшний день для использования у детей с ППР зарегистрированы 3 препарата из группы аналогов ГнРГ пролонгированного действия: Диферелин 3,75 мг, Люкрин 3,75 мг и Декапептил-депо 3,75 мг. Все препараты имеют сходную эффективность и безопасность (CIII). Они назначаются в/м 1 раз в 28 сут в дозе 1,875 мг для детей весом менее 15 кг и 3,75 мг для детей с весом более 15 кг.

Непременным условием терапии аналогами ГнРГ пролонгированного действия является непрерывность терапии, ведение календаря и соблюдение режима инъекций (BII).

Оценка эффективности лечения проводится не раньше чем через 3 мес от его начала, а затем каждые 6 мес (BII). Оценка результата лечения проводится только по совокупности клинических и лабораторных показателей (CIII).

Протокол ведения пациентов, получающих терапию аналогами ГнРГ пролонгированного действия:

оценка полового развития — 1 раз в 6 мес;

антропометрия — 1 раз в 6 мес;

рентгенография кистей — 1 раз в год, при высоких темпах роста и прогрессии полового развития — 1 раз в 6 мес;

определение уровня гормонов в крови: ЛГ, ФСГ, Т или Э2 — 1 раз в 6 мес (анализы проводятся за 1—3 дня до очередной инъекции препарата);

проба с ГнРГ — через 6 мес от начала терапии и при прогрессии полового развития (анализы проводятся за 1—3 дня до очередной инъекции препарата);

УЗИ органов малого таза у девочек — 1 раз в 6 мес.

Ккритериям эффективности терапии относятся следующие параметры:

скорость роста — снижение до возрастной нормы;

отсутствие прогрессии полового развития или регресс вторичных половых признаков;

прогрессия костного возраста не более чем на 1 год за 1 год (оценка проводится 1 раз в год, при необходимости — через 6 мес);

базальный уровень ЛГ и стероидных гормонов (тестостерон для мальчиков, эстрадиол для девочек) может служить критерием эффективности только в том случае, если изначально определялся повышенный уровень этих гормонов; умеренно повышенный уровень ФСГ не является признаком неэффективности терапии;

через 3—6 мес от начала терапии в сомнительных случаях проводится

проба с ГнРГ, критерием эффективности лечения является отсутствие выброса ЛГ во время пробы более 4 ед/л.

В случае недостаточного подавления секреции гонадотропинов на фоне лечения проводится коррекция терапии. Возможно увеличение

291

дозы препарата в 2 раза или сокращение интервала между инъекциями до 21 дня.

Считается доказанным, что длительная терапия аналогами ГнРГ пролонгированного действия не оказывает негативного влияния на набор веса и минеральную плотность костной ткани у детей с ППР (BII).

На сегодняшний день не существует четких критериев, определяющих сроки отмены терапии (CIII). Каждый случай рассматривается индивидуально, с учетом следующего:

достижение пубертатного возраста (девочки — 10—12 лет, мальчики — 11—13 лет);

достижение костного возраста 12—13 лет для девочек, 14 лет для мальчиков;

снижение скорости роста менее чем до 2 SD для данного костного возраста;

достижение роста, соответствующего костному возрасту (конечный прогнозируемый рост, близкий к целевому);

психологическая готовность ребенка и родителей.

Хирургическое или лучевое лечение объемных образований головного мозга у детей с ППР проводится только по неврологическим показаниям, определяемым нейрохирургом. Гонадотропинзависимое преждевременное половое развитие хорошо поддается терапии аналогами ГнРГ пролонгированного действия вне зависимости от нозологического варианта и не является показанием к хирургическому лечению.

Лечение гонадотропин-независимого ППР

Все варианты ППР, обусловленные объемными образованиями надпочечников и гонад, лечатся хирургически (см. протокол ведения пациентов с опухолями надпочечников и гонад).

Мальчики с ХГЧ-секретирующими герминативно-клеточными опухолями получают лечение у онкологов по соответствующим протоколам.

При врожденной дисфункции коры надпочечников применяют глюкокортикоиды (см. протокол ведения пациентов с ВДКН). Необходимо помнить о возможной трансформации гонадотропин-независимого ППР в гонадотропинзависимое при костном возрасте, близком к пубертатному. Для диагностики данного состояния используется стандартная проба с ГнРГ (см. выше). При доказанном гонадотропинзависимом характере ППР возможно применение аналогов ГнРГ пролонгированного действия с разрешения локального этического комитета и при наличии информированного согласия родителей (CIII).

Не существует единых общепринятых схем терапии гонадотро- пин-независимых форм ППР (синдром Мак-Кьюна—Олбрайта—Брай- цева и тестотоксикоз). На сегодняшний день нет препаратов, у кото-

292

Ведение пациентов с преждевременным половым развитием

рых среди показаний было бы преждевременное половое развитие. Проводятся научные и клинические исследования по лечению мальчиков с тестотоксикозом и девочек с синдромом Мак-Кьюна—Олбрай- та—Брайцева ингибиторами ароматазы 2 и 3 поколений (анастрозол, летрозол, эксеместан) в сочетании с антиандрогенами (ципротерон, бикалутамид) у мальчиков и антиэстрогенами (тамоксифен, торемифен, фулвестрант) у девочек. Данное лечение проводится только с разрешения этического комитета при наличии информированного согласия родителей и только в специализированных научных центрах.

Литература

1.Дедов И. И., Семичева Т. В., Петеркова В. А. Половое развитие: норма и патология. — М.: Колор Ит Студио, 2002.

2.Дедов И. И., Петеркова В. А. Руководство по детской эндокринологии. М.: Универсум паблишинг, 2006.

3.Pasquino A. M., Pucarelli I., Accardo F. Long-Term Observation of 87 Girls with Idiopathic Central Precocious Puberty Treated with Gonadotropin-Releasing Hormone Analogs: Impact on Adult Height, Body Mass Index, Bone Mineral Content, and Reproductive Function J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:190—195.

4.Arrigo T., Cisternino M., Galluzzi F. et al. Analysis of the factor saffecting auxological response to GnRH agonist treatment and final height outcome in girls with idiopathic central precocious puberty. Eur J Endocrinol 1999; 141:140—144.

5.Baens R., Lee P. A. Long term results of treatment of GnRHa therapy in central precocious puberty: height, gonadal function, bone density. 3rd International Symposium on GnRH Analogues in Cancer and Human Reproduction, 1993.

6.Bertelloni S., Baroncelli G. I., Lala R. et al. Long-term outcome of male-limited gonadotropin-independent precocious puberty. Horm Res 1997; 48:235—239.

7.Bertelloni S., Baroncelli G. I., Ferdeghini M. et al. Final height, gonadal function and bone mineral density of adolescent males with central precocious puberty after therapy with gonadotropin-releasing hormone analogues. Eur J Pediatr 2000; 159: 369—374.

8.Carel J. C., Eugster E. A., Rogol A. Consensus statement on the use of gonadotro- pin-releasing hormone analogs in children. J Pediatrics 2009; 123:752—762.

9.Cassio A., Bal M. O., Orsini L. F. et al. Reproductive outcome inpatients treated and not treated for idiopathic early puberty: long-term results of a randomized trial in adults. J Pediatr 2006; 149:532—536.

10.Comite F., Cutler G. B. Jr., Rivier J. et al. Short-term treatment of idiopathic precocious puberty with a long-acting analogue of luteinizing hormone-releasing hormone. N Engl J Med 1981; 305:1546—1550.

11.Feuillan P. P., Jones J. V., Barnes K. et al. Reproductive axis after discontinuation of gonadotropin releasing hormone analog treatment of girls with precocious

293

puberty: long term follow-up comparing girls with hypothalamic hamartoma to those with idiopathic precocious puberty. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:44—49.

12.Lebrethon M. C., Bourguignon J. P. Management of central isosexual precocity: diagnosis, treatment and outcome. Curr Opin Pediatr 2000; 12:394—399.

13.Ng S. M., Kumar Y., Cody D. et al. Cranial MRI scans are indicated in all girls with central precocious puberty. Arch Dis Child 2003; 88:414—418.

14.Pescovitz O. H., Comite F., Hench K. et al. The NIH experience with precocious puberty: diagnostic subgroups and response to shortterm luteinizing hormone-re- leasing hormone analogue therapy. J Pediatr 1986; 108:47—54.

15.Preece M. A., Pan H., Ratcliffe S. G. Auxological aspects of male and female puberty. Acta Pediatr Suppl 1992; 383:11—13.

16.Silveira L. G., Noel S. D., Silveira-Neto A. P. Mutations of the KISS1 Gene in Disorders of Puberty. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:2276—2280.

17.Stratakis C. A., Vottero A., Brodie A. et al. The aromatase excess syndrome is associated with feminization of both sexes and autosomal dominant transmission of aberrant P450 aromatase gene transcription. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:1348—1357.

18.Chan Y., Fenoglio-Simeone K., Paraschos S. Central Precocious Puberty due to Hypothalamic Hamartomas Correlates with Anatomic Features but not with Expression of GnRH, TGF, or KISS1. USA Horm Res Paediatr 2010; 73:312—319.

294

Список сокращений

296

Ведение детей и подростков с первичной хронической надпочечниковой недостаточностью

Методология

Методы, использованные для сбора/селекции доказательств:

поиск в электронных базах данных.

Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств

Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрейновскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE. Глубина поиска составила 5 лет.

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

консенсус экспертов;

оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой (табл. 1).

Таблица 1. Рейтинговая схема для оценки силы рекомендаций

Методы, использованные для анализа доказательств:

обзоры публикуемых метаанализов;

систематические обзоры с таблицами доказательств.

Описание методов, использованных для анализа доказательств

При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в ее валидности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу вытекающих из нее рекомендаций.

297

На процессе оценки, несомненно, может сказываться и субъективный фактор. Для минимизации потенциальных ошибок каждое исследование оценивалось независимо, т. е. по меньшей мере двумя членами рабочей группы. Какие-либо различия в оценках обсуждались уже всей группой в полном составе.

Таблицы доказательств

Таблицы доказательств заполнялись членами рабочей группы.

Методы, использованные для формулирования рекомендаций:

консенсус экспертов.

Индикаторы надлежащей практики (Good Practice Points — GPPs)

Рекомендуемая надлежащая практика базируется на клиническом

опыте членов рабочей группы по разработке рекомендаций.

Экономический анализ

Анализ стоимости не проводился, и публикации по фармакоэкономике не анализировались.

Метод валидизации рекомендаций:

внешняя экспертная оценка;

внутренняя экспертная оценка.

Описание метода валидизации рекомендаций

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензи-

рованы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать прежде всего то, насколько интерпретация доказательств, лежащих в основе рекомендаций, доступна для понимания.

Получены комментарии со стороны врачей первичного звена и участковых педиатров в отношении доходчивости изложения рекомендаций и оценки важности рекомендаций как рабочего инструмента повседневной практики.

Предварительная версия будет также направлена рецензенту, не имеющему медицинского образования, для получения комментариев с точки зрения пациентов.

Консультации и экспертная оценка

Последние изменения в настоящих рекомендациях были в предварительной версии представлены для дискуссии на Конгрессе эндокринологов 20—22 мая 2013 г. (Москва), на конференции детских эндокринологов 22—23 июня 2013 г. (Архангельск). Предварительная версия выставлена для широкого обсуждения на сайте ЭНЦ, для того чтобы лица, не участвующие в конгрессе и конференциях, имели возможность принять участие в обсуждении и совершенствовании рекомендаций.

Рабочая группа

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации будут повторно проанализированы членами рабочей группы с целью удостовериться, что все замечания и комментарии экспертов приняты во

298

Ведение детей и подростков с первичной хронической надпочечниковой недостаточностью

внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму.

Сила рекомендаций (A—E, I—III) приводится при изложении текста рекомендаций.

Определение и этиология

Определение

Надпочечниковая недостаточность (НН) — синдром, обусловленный дефицитом синтеза и секреции кортизола в коре надпочечников.

Взависимости от уровня поражения в системе гипоталамус—гипо- физ—надпочечники НН бывает первичной (обусловленной патологией самих надпочечников) и центральной — вторичной (связанной со сниженной секрецией адренокортикотропного гомона гипофиза [АКТГ]) или третичной (связанной с нарушением секреции кортикотропин-ри- лизинг-гормона [КРГ] в гипоталамусе).

Данные рекомендации посвящены хронической первичной надпочечниковой недостаточности (ХПНН).

Вбольшинстве случаев (но не всегда) дефицит глюкокортикоидов (кортизола) сочетается с дефицитом минералокортикоидов (альдостерона). При отсутствии заместительной терапии надпочечниковая недостаточность является смертельно опасным заболеванием. Пациент, страдающий ХПНН, нуждается в постоянной заместительной терапии глюкокортикоидами (и, в большинстве случаев, минералокортикоидами).

Этиология

Хроническая первичная надпочечниковая недостаточность — этиологически гетерогенное заболевание (табл. 2). Поражение надпочечников может развиться в результате воздействия внешних факторов — кровоизлияние (чаще у детей до 1 года), инфекционные заболевания (туберкулез), опухолевые поражения (лимфома, метастазы), адреналэктомия (при опухолях надпочечников, болезни Кушинга). У детей причиной ХПНН чаще является одно из наследственных заболеваний, сопровождающихся нарушениями эмбриогенеза, деструкцией надпочечников или дефектами стероидогенеза.

Таблица 2. Этиология ХПНН

299