2.4. Гиперпролактинемический гипогонадизм

Гиперпролактинемический гипогонадизм (ГГ) - клинический синдром, обусловленный избытком пролактина, включающий той или иной степени гипогонадизм и патологическое отделяемое из молочных желез (необязательный признак) (табл. 2.3).

Табл. 2.3. Гиперпролактинемический гипогонадизм (ГГ)

Окончание табл. 2.3

Понятия гиперпролактииемия и ГГ не являются синонимами. Гиперпролактинемия (повышение сывороточного уровня пролактина) подразделяется на физиологическую (при беременности, лактации, у новорожденных), бессимптомную (биохимическую) и патологическую.

Этиология

Этиологическая классификация ГГ представлена в табл. 2.4. Он может быть самостоятельным заболеванием, а также результатом другой гипоталамо-гипофизарной патологией или носить симптоматический характер.

Ранее существовала концепция, рассматривающая идиопатические формы ГГ (аденома отсутствует), микропролактиномы и макропролактиномы как стадии единого процесса, при котором снижение или отсутствие ингибирующего влияния гипоталамуса на секрецию пролактина приводит сначала к гиперплазии пролактотрофов, а затем к формированию микро- и макроаденом гипофиза.

Табл. 2.4. Этиология гиперпролактинемического гипогонадизма

В настоящее время доминирует гипотеза первично гипофизарного поражения (аденомы), которая возникает вследствие соматической мутации; конкретная мутация до настоящего времени не идентифицирована. Этиология идиопатического ГГ, при котором отсутствуют аденома гипофиза и другие видимые причины повышения уровня пролактина, неизвестна.

Причиной развития гиперпролактинемии и ГГ в сочетании с другими гипоталамо-гипофизарными заболеваниями, как правило, является нарушение анатомических взаимоотношений гипофиза и гипоталамуса, в результате которого происходит сдавление ножки гипофиза, приводящее к нарушению поступления в него дофамина, ингибирующего продукцию пролактина. Любые факторы, приводящие к сни-

жению продукции дофамина, начиная от приема ряда медикаментов, заканчивая многими соматическими и эндокринными заболеваниями могут обусловить развитие симптоматического ГГ и гиперпролактинемии.

Пролактин может циркулировать в различных молекулярных формах, при этом пролактин с большей, чем в норме (23 кДа) молекулярной массой (макропролактин) не обладает биологической активностью и представляет собой либо комплекс пролактин-антитело к пролактину, либо димеры и тетрамеры пролактина.

Макропролактинемия не сопровождается явной симптоматикой, не требует лечения и обычно выявляется случайно (бессимптомная, биохимическая гиперпролактинемия).

Патогенез

В основе патогенеза ГГ лежит гиперсекреция пролактина, который блокирует циклическое выделение гонадолиберина, что приводит к снижению цикличности выделения ЛГ, ФСГ, гиполютеиновой дисфункции яичников, ановуляции, гипоэстрогении.

Ряд симптомов обусловлен экстрагенитальным действием пролактина: увеличение конверсии углеводов в жиры способствует ожирению; стимуляция продукции дегидроэпиандростерона надпочечниками ведет к развитию «мягкой» гиперандрогении, и, наконец, гиперпролактинемия способствует формированию синдрома остеопении, влияя на обмен витамина D, что усугубляется дефицитом эстрогенов. Пролактин вызывает лактацию и понижает либидо. Развивающийся на фоне гиперпролактинемии дефицит эстрогенов вызывает диспареунию и способствует еют место у большинства пациенток, но эти жалобы редко предъявляются активно.

5. Эректильная дисфункция является основной жалобой у мужчин; может выявляться олигоспермия; гинекомастия и галакторея встречаются крайне редко.

6. Неврологическая симожирению.

Эпидемиология

Пролактинома является наиболее частой функционирующей аденомой гипофиза. Аутопсийные исследования обнаружили микропролактиномы у 10 % умерших. Микропролактиномы встречаются в несколько раз чаще, чем макропролактиномы, при этом в большей степени у женщин. Макропролактиномы встречаются с одинаковой частотой у лиц обоего пола. Суммарно патологическая и биохимическая гиперпролактинемия встречается в 1 случае на 500 человек взрослого населения. Гиперпролактинемия обнаруживается примерно у 8 % женщин с олигоменореей. Средний возраст женщин при дебюте заболевания - 25-30 лет, мужчин - 45-50 лет.

Клинические проявления

Клиническая картина значительно варьирует от бессимптомного течения даже в случае значительно повышения уровня пролактина, до развернутой симптоматики (аменорея, галакторея, бесплодие). Наиболее частыми симптомами ГГ являются:

1. Нарушения менструального цикла варьируют от опсоолигоменореи до аменореи, чаще всего вторичной.

2. Бесплодие (первичное и вторичное) является одной из основных жалоб при ГГ, а устранение бесплодия для многих женщин является основной целью лечения. При гинекологическом осмотре могут выявляться гипоплазия матки, отсутствие симптома «зрачка», симптома «натяжения» слизи. У заболевших в допубертатном периоде могут отмечаться гипоплазия клитора, малых половых губ.

3. Патологическая галакторея редко бывает первым симптомом ГГ (не более чем в 20 % случаев). Ее выраженность варьирует от обильной и спонтанной до единичных капель при сильном надавливании. Фиброзно-кистозная мастопатия и рак молочной железы у пациенток с ГГ встречаются не чаще, чем в среднем в популяции. Типична жировая инволюция молочной железы, не соответствующая возрасту.

4. Снижение либидо, аноргазмия, фригидность, сухость во влагалище имптоматика при макроаденомах (хиазмальный синдром, головные боли, паралич черепно-мозговых нервов).

7. Прочие возможные симптомы: умеренное ожирение (около 80 % пациенток), избыточный рост волос на лице, вокруг сосков и по белой линии живота (25 % пациенток), депрессивные расстройства.

Диагностика

1. Подтверждение наличия гиперпролактинемии при гормональном исследовании у пациента с соответствующей клинической симптоматикой. Однократное обнаружение в крови повышенного уровня пролактина еще не позволяет установить диагноз ГГ. Сам по себе уровень пролактина может косвенно свидетельствовать о генезе ГГ. Так, при уровне пролактина более 3000 мЕд/л, как правило, имеет место адено-

ма гипофиза. При идиопатическом и медикаментозном ГГ он существенно ниже.

2. Исключение симптоматических форм ГГ (определение функционального состояния щитовидной железы, исключение синдрома поликистозных яичников, печеночной и почечной недостаточности, нервно-рефлекторных и медикаментозных влияний).

3. МРТ головного мозга с целью визуализации аденомы или установления идиопатического характера ГГ.

Дифференциальная диагностика

♦ Гормонально неактивные аденомы гипофиза (см. п. 2.3) и синдром «пустого» турецкого седла (см. п. 2.8). При ГНАГ уровень пролактина, как правило, повышен лишь умеренно. Кроме того, такие аденомы не уменьшаются на фоне терапии дофаминомиметиками.

♦ Гормонально-активные опухоли гипофиза (соматотропинома, пролакто-соматотропинома).

♦ Симптоматическая гиперпролактинемия (первичный гипотиреоз, употребление наркотиков и т.д.).

♦ Макропролактинемию можно заподозрить по отсутствию специфической клинической картины и подтвердить с помощью определения макропролактина.

♦ Соматическая патология (почечная недостаточность и проч.).

♦ Физиологическая галакторея (может сохраняться до 2-3 лет после рождения ребенка и окончания грудного вскармливания).

♦ Нервно-рефлекторная галакторея и гиперпролактинемия (астеноневротическое расстройство с элементами канцерофобии, при котором пациентки постоянно проверяют наличие отделяемого из молочных желез и этой самопальпацией рефлекторно поддерживают галакторею).

Лечение

1. Медикаментозная терапия агонистами дофамина показана при микро- и макропролактиномах, а также при идиопатическом ГГ. Стимулируя гипофизарные дофаминергические рецепторы, они блокирут синтез и выделение пролактина, уменьшают частоту митозов в пролактотрофах, ингибируют рост пролактинсекретирующих аденом гипофиза. Нормализация секреции пролактина у большинства больных приводит к восстановлению циклической активности

гипоталамуса, повышению продукции гонадотропных гормонов, восстановлению двухфазного менструального цикла и фертильности. Кроме того, происходит значительное уменьшение размера истинных пролактином, в связи с этим медикаментозная терапия эффективна и при макропролактиномах даже с хиазмальным синдромом и другой неврологической симптоматикой. При лечении бесплодия дофаминомиметики (бромокриптин или каберголин) отменяют после наступления беременности:

- бромокриптин является первым препаратом из этой группы и его отличает неселективность воздействия на рецепторы дофамина и короткий период полувыведения. Его применяют, начиная с 1,25 мг 1-3 раза в день во время еды с дальнейшим увеличением дозы до 2,5 мг 2-4 раза в день. Однократная доза бромокриптина ингибирует секрецию пролактина в среднем на 12 ч. Побочные явления (тошнота, ортостатическая гипотензия, запор) обычно кратковременны и исчезают при уменьшении дозы.

- каберголин является селективным агонистом дофаминовых D2-рецепторов; вызывает значительно более длительное и эффективное подавление продукции пролактина, в связи с чем, может приниматься 1-2 раза в неделю в дозе 0,25-2 мг (при необходимости до 4,0 мг и более).

2. Хирургическое лечение показано при макропролактиномах, резистентных к дофаминомиметикам. Зачастую, такие аденомы в итоге, по данным иммуногистохимического исследования, оказываются не истинными пролактиномами, а ГНАГ или смешанными опухолями.

Прогноз

При истинных микро- и макропролактиномах терапия дофаминомиметиками эффективна в подавляющем большинстве случаев, как в плане уменьшения размеров опухоли, так и в плане нормализации уровня пролактина и фертильности. Длительные (более 5 лет) ремиссии после прекращения лечения наблюдаются у 5-10 % больных. После наступления менопаузы самопроизвольная ремиссия гипепролактинемии наступает у 1/3 пациенток. Нередко ремиссия развивается после родов.