3.Эпидемиологические исследования специфических генетических факторов.
Описательные исследования и исследования накопления в семьях, которые рассматривались выше, могут предоставить очень полезную, но не прямую информацию о возможных генетических причинах заболеваний и заболеваний, связанных с действием окружающей среды. Если эти исследования предполагают, что заболевание имеет, по крайней мере частично, наследственную основу, дальнейшие исследования могут фокусироваться на риске, связанном со специфическими генетическими факторами такими как, ферменты, рецепторы или структурные белки. Следующие секции представляют прямые и не прямые подходы к изучению взаимосвязи заболевания со специфическими генетическими факторами.
Для того чтобы понимать как прямой, так и не прямой подходы, а также более сложные методы генетического сцепления, вначале мы должны понять, что означает термин сцепление. Сцепление между одним и другим генами возникает вследствие того, что аллели расположенные близко друг к другу на одной и той же хромосоме, обычно передаются потомкам вместе, как группа. Таким образом, если индивидуум наследует определенный аллель, он (или она) также с большей вероятностью будут наследовать другие аллели, находящиеся поблизости на той же самой хромосоме. Эта ситуация называется косегрегацией.
На популяционном уровне рекомбинация или кроссинговер между генами обычно удаляет или снижает дисбаланс, связанный с генетическим сцеплением. Эта рекомбинация обычно создает равновесие, при котором частота, с которой две аллели (различных генов) встречаются вместе, является ни чем иным, как произведением частот, с которым каждая аллель встречается в популяции. Тем не менее, для некоторых пар генов возникает чрезмерное или недостаточное количество комбинаций сочетаний аллелей. Эта ситуация называется дисбаланс сцепления. Подобный дисбаланс сцеплений может присутствовать, если мутация (например, новый аллель) недавно появилась в популяции, или если определенная комбинация аллелей в двух локусах дает преимущество для выживания, по сравнению с другими комбинациями.
3.1.Прямой подход.
При использовании прямого подхода исследователь напрямую изучает возможное увеличение риска, связанное со специфическим фактором, таким как изменение последовательности ДНК или вариабельность ферментативной активности. Используя когорные исследования, исследователь сравнивает риск среди тех, у кого имеются специфические особенности последовательности ДНК или ферментативной активности, с риском среди аналогичной группы без подобного варианта.
Следуя принципам для когортных исследований, и определяя «воздействие» как наличие определенного генотипа, исследователь отслеживает две группы индивидуумов – одну с наличием данного генетического варианта, и другую без данного генетического варианта, а затем определяет последующую частоту возникновения заболевания. Исследователь затем рассчитывает риск для каждой группы, а также отношение риска, которое измеряет увеличение (или снижение) риска, связанное с данным генетическим вариантом. Как и других когортных исследованиях, пациенты не должны страдать заболеванием в момент начала наблюдения, и должны быть полностью сравнимыми друг с другом, за исключением наличия варианта генотипа, интересующего исследователя.
С другой стороны, исследователь может использовать дизайн исследования по типу случай-контроль для того, чтобы изучить взаимосвязь между риском заболевания и специфическими генетическими факторами. В данном типе исследования по типу случай-контроль «воздействие» - это генетический фактор, который интересует исследователя.
Как и в других типах исследования по типу случай-контроль, к случаям относят людей с заболеванием, интересующим исследователя, а контроли отбираются из популяции (из той популяции, из которой происходят и больные). После выявления групп случая и контрольной группы, исследователь сравнивает частоту генетического фактора среди случаев, и частоту генетического фактора в контроле. Отношение шансов - шансы наличия генетического фактора деленного на шансы генетического фактора в группе контроля – дает примерную оценку отношения риска. Если у случаев имеется увеличенная частота данного генетического фактора, исследователь должен принять во внимание возможность, что это увеличение частоты может быть вторичным в результате самого заболевания или его лечения, а не обязательно являться причиной заболевания. Эта возможность может появиться, например, если изучается взаимосвязь между определенной мутацией и риском развития лейкемии, если данная мутация выявляется в клетках крови, полученных у пациентов после проведения химиотерапии, поскольку определенные химиотерапевтические препараты являются мутагенными.
Также как и с другими типами эпидемиологических исследований, ученые должны аккуратно интерпретировать результаты генетических эпидемиологических исследований. Они должны рассмотреть возможность ошибок отбора, влияние третьих переменных и ошибочной классификации при интерпретации результатов генетической эпидемиологии, поскольку эти ошибки могут оказать воздействие на результаты генетической эпидемиологии точно так же, как они воздействуют на результаты в других типах исследований. Возможность ошибок отбора должна всегда приниматься во внимание, особенно в исследованиях по типу случай-контроль, если контрольная группа отбирается не из той же самой популяции, в которой были выявлены больные. Вероятность влияния третьих переменных также должна рассматриваться, особенно если такими факторами является раса или этническая группа, поскольку эти факторы связаны с риском большого количества заболеваний и могут быть сцеплены с генетическими маркерами.