Иммунитет

Иммуногематология - сравнительно новая отрасль гематологии, которая изучает патогенез различных цитопенических состояний, связанных с появлением в организме антител, повреждающих кровяные элементы. В защитных реакциях организма антитела играют большую роль, которая сводится к разрушению или нейтрализации антигенов. До недавнего времени считали, что антитела образуются лишь в тех случаях, когда в организм попадают чужеродные антигены. Однако И. М. Мечников и его ученик С. И. Метальников экспериментально доказали возможность возникновения при определенных условиях антител, направленных против собственных клеток организма.

По своим специфическим свойствам антитела подразделяют на гетеро-, изо- и аутоантитела. К гетероантителам чувствительны клетки крови животных другого вида. Наличие их в крови человека не вызывает никаких патологических проявлений. Присутствие гетероантител в крови используют с диагностической целью. Примером может служить реакция Пауля - Буннелля при инфекционном мононуклеозе, сущность которой сводится к агглютинации эритроцитов барана гетероантителами сыворотки больного человека.

Изоантитела (или групповые антитела) появляются при переливании несовместимой крови как в отношении групповой принадлежности, так и резус-фактора. При взаимодействии изоантител с групповыми или резус-антигенами возникают посттрансфузионные реакции. Проникновение же резус-антигенов в кровь резус-положительного плода вызывает гемолитическую болезнь новорожденных. Аутоантитела направлены против антигенов, содержащихся в собственных клетках и тканях организма. Появление этих антител связано как с воздействием внешних патогенных факторов (бактерии, вирусы, некоторые медикаменты, ионизирующая радиация и др.), так и с изменением реактивности организма. Различные внешние агенты повреждают кровяные клетки или вступают с ними в комплексное соединение, превращая их в аутоантигены, которые становятся источником образования аутоантител. Последние вызывают разрушение клеток крови лишь в присутствии повреждающего агента (например, амидопирина), к которому сенсибилизирован организм. Лекарственные вещества в подобных случаях играют роль гаптена: сами по себе они не могут вызывать выработку антител, но, соединяясь с белковым компонентом тканей, приобретают все свойства антигена. Вот почему в случаях лекарственных цитопений отмена медикамента приводит к прекращению реакции антиген — антитело, несмотря на то что антитела продолжают оставаться в организме. И только при повторном назначении того же самого лекарства вновь возникает взаимодействие антигена сантителом и появляется гемолитический криз. Следовательно, наличия антител еще недостаточно для возникновения цитопенического синдрома.

Аутоантитела подразделяются на антиэритроцитарные, антилейкоцитарные и антитромбоцитарные. В свою очередь все они могут быть в виде агглютининов, гемолизинов опсонинов и др. Агглютинины по серологической характеристике делят на полные и неполные. Первые соединяются с антигенами независимо от характера среды. Неполные же антитела вызывают агглютинацию только в белковой или коллоидной среде.

Иммунитет. Функции и свойства иммунной системы

Иммунология — наиболее перспективная и быстро развивающаяся медико-биологическая дисциплина. Особенность современного этапа иммунологии — изучение молекулярных механизмов иммунных процессов и широкое внедрение достижений иммунологии в медицину. На первых этапах становления иммунологии во времена И.И. Мечникова и Л. Пастера (начало XX в.) под иммунитетом понимали невосприимчивость организма к инфекционным заболеваниям. Однако основополагающие исследования ученых в середине XX в. позволили по-новому взглянуть на эту проблему. Согласно концепции об иммунологическом надзоре, выдвинутой в 50-е годы прошлого столетия известным австралийским ученым, нобелевским лауреатом Ф. Бернетом, главная функция иммунной системы стала рассматриваться с позиции распознавания «своего» и «чужого» (имеется в виду генетически чужеродное). Идея эта необычайно расширила границы иммунологии и доминирует в настоящее время. Функция иммунной системы (а более конкретно — иммунитет) выходит далеко за рамки защиты от инфекционных заболеваний. Противораковый, трансплантационный иммунитет, иммунные взаимоотношения мать-плод, ликвидация пострадиационных последствий, неблагоприятных воздействий экологических факторов, иммунопрофилактика инфекционных и неинфекционных заболеваний и многие другие процессы реализуются иммунной системой. Под иммунитетом, по определению академика Р.В. Петрова, понимают «Способ защиты организма от живых тел и веществ, несущих признаки генетически чужеродной информации (включая микроорганизмы, чужеродные клетки, ткани или генетически изменившиеся собственные клетки, в том числе опухолевые)». Исходя из этого уникальность физиологической роли иммунной системы заключается в контроле генетического постоянства внутренней среды организма в период онтогенетического развития. Всё генетически чужеродное для конкретного организма элиминируется с участием его иммунной системы. Иммунная система высокоспециализирована и обладает целым комплексом уникальных свойств, многие из которых не дублируются в других системах организма. Следующие феномены определяют основные свойства иммунной системы: • высокая специфичность проявляется высокоспецифичным и селективным связыванием антител с конкретным антигеном, индуцировавшим их образование. Лимфоциты с помощью антигенспецифических рецепторов распознают антигенные молекулы, различающиеся 1-2 аминокислотными остатками, и удаляют их из организма. Упрощенная формула иммунной специфичности: «один антиген — одно антитело — один клон лимфоцитов»; • высокая степень чувствительности — иммунокомпетентные клетки осуществляют распознавание антигена на уровне отдельных молекул. Взаимодействие «антиген-антитело» — одна из наиболее высокочувствительных биологических реакций. Тесты, основанные на использовании антител и/или антигенов (иммуноферментные, радиоиммунные и др.), позволяют идентифицировать пикограммовые и близкие к ним количества анализируемого вещества; • иммунологическая индивидуальность — для каждого организма характерен свой, контролируемый генетически тип иммунного ответа. Основной постулат иммуногенетики — «конкретность иммунного ответа»; • клональный принцип организации иммунокомпетентных клеток, проявляющийся в способности всех клеток в пределах отдельного клона отвечать только на одну антигенную детерминанту. Согласно клонально-селекционной теории Ф. Бернета, в иммунной системе формируются клоны лимфоцитов, способные распознать огромное количество вариантов антигенных молекул, составляющих так называемый антигенный репертуар; • иммунологическая память — способность иммунной системы (клеток памяти) отвечать ускоренно и усиленно на повторное введение антигена. Это свойство иммунной системы составляет основу анамнестического ответа на повторный контакт с антигеном (например, при инфекции или вакцинации); • иммунная толерантность — специфическая неотвечаемость на антигены, в том числе на антигены собственного организма (аутоантигены). Нарушение этого свойства приводит к срыву толерантности и формированию аутоиммунной патологии.

Особенности иммунной системы. Особенности иммуннитета

• высокая способность иммунной системы к регенерации — свойство иммунной системы к поддержанию гомеостаза лимфоцитов за счет пополнения пула «наивных» клеток и контроля популяции клеток памяти. Нарушение гомеостаза лимфоцитов (лимфопения) лежит в основе многих заболеваний, в первую очередь иммунодефицитных; • способность клеток иммунной системы к рециркуляции — перемещение клеток через кровеносную и лимфатическую систему обеспечивает единство и целостность иммунной системы. Лимфоциты, моноциты, нейтрофилы и другие клетки способны мигрировать через эндотелий кровеносных и лимфатических сосудов в центральные и периферические органы и ткани иммунной системы, а также в различные ткани в норме и при патологии (чаще воспаление). В циркуляции могут находиться практически все клеточные элементы иммунной системы, в том числе гемопоэтические стволовые клетки; • «двойное распознавание» антигена Т-лимфоцитами — уникальная способность Т-лимфоцита распознавать чужеродные антигенные пептиды в ассоциации с собственными молекулами главного комплекса гистосовместимости (у человека с HLA). Подобный механизм высокоспециализирован и отсутствует в других системах организма; • неразборчивость иммунной системы. Иммунные механизмы не всегда работают во благо: в ряде случаев они могут оказывать иммуноагрессивное действие в собственном организме, вызывая тяжелую патологию: аллергические, аутоиммунные, иммунокомплексные заболевания и др.; • регуляторное действие на другие системы организма. Иммунная система через прямые межклеточные контакты и опосредованно через огромное количество медиаторных молекул (цитокины, хемокины, гормоны тимуса, пептиды и др.) оказывает регуляторное воздействие практически на все системы организма. Нарушение регуляторных механизмов лежит в основе многих заболеваний человека, часто с поражением органов и тканей, формально не включаемых в иммунную систему (например, поражение суставов, печени, кожи, ЦНС и др.). От того, насколько полноценно функционирует иммунная система, зависят многие процессы нормальной жизнедеятельности организма. Эта функция может быть непосредственно не связана с иммунитетом, но в процессе иммунного ответа выработка иммуноцитокинов значительно усиливается, и их действие распространяется на реализацию регуляторных воздействий как внутри, так и за пределами иммунной системы. Современная иммунология большое внимание уделяет изучению роли цитокинов в межсистемных регуляторных процессах. Таким образом, наряду с нервной и эндокринной иммунная система служит одной из интегрирующих систем регуляции, действующих на уровне целого организма.

Врожденный иммунитет. Свойства врожденного иммунитета

Одним из наиболее важных обобщений в иммунологии конца XX и начала XXI в. стало создание научно обоснованного учения о врожденном (от англ. innate immunity), или естественном, природном, и адаптивном (от англ. adaptive immunity), или приспособительном, приобретенном (от англ. acquired immunity), иммунитете. В иммунологической практике чаще используют термины «врожденный» и «адаптивный» иммунитет, врожденные и адаптивные компоненты иммунной системы, врожденный и адаптивный иммунный ответ. Оба варианта иммунитета реализуются через клеточные и гуморальные факторы. Ушли в прошлое такие термины, как «неспецифический иммунитет», «неспецифическая иммунологическая реактивность» и им подобные. Врожденный и приобретенный иммунитет представляет собой две взаимодействующие части одной системы, обеспечивающей развитие иммунного ответа на генетически чужеродные субстанции. Врожденный иммунитет — наследственно закрепленная система защиты многоклеточных организмов от любых патогенных и непатогенных микроорганизмов, а также эндогенных продуктов тканевой деструкции. Как самая ранняя форма иммунной защиты организма, врожденный иммунитет сформировался на начальных этапах эволюции многоклеточных организмов, до появления способности к перегруппировке генов иммуноглобулинов и TCR, а также возможности узнавания «своего» и полноценной иммунной памяти. Доказательством этому служит наличие разнообразных генов врожденной защиты у беспозвоночных животных и растений. Известно, что у беспозвоночных (например, у членистоногих) существуют клеточные элементы, обладающие фагоцитарной функцией, и гуморальные факторы типа противомикробных пептидов, лектинов и др., успешно распознающих и поражающих патогенные микроорганизмы. Все эти компоненты консервативны, наследуются и не подвергаются генетической модификации в течение жизни. Охарактеризованы основные отличительные признаки системы врожденного иммунитета. • Врожденный иммунитет обеспечивает распознавание и элиминацию патогенов в первые несколько минут или часов после их проникновения в организм, когда механизмы адаптивного иммунитета еще отсутствуют. • Функция системы врожденного иммунитета осуществляется через разнообразные клеточные элементы (макрофаги, ДК, нейтрофилы, тучные клетки, эозинофилы, базофилы, NK-клетки, NKT-клетки, некоторые негемопоэтические клетки) и гуморальные факторы (естественные антитела, цитокины, комплемент, белки острой фазы, катионные противомикробные пептиды, лизоцим и др.). Клетки врожденной иммунной системы: • не образуют клонов. Отсутствие клональности в организации врожденной иммунной системы — одно из ее основных отличий от адаптивной иммунной системы. В этом смысле каждая клетка врожденного иммунитета действует индивидуально, тогда как при адаптивном иммунном ответе все клетки в пределах клона (сообщества) подчинены единой генетически детерминированной программе; • не подвергаются негативной и позитивной селекции; • участвуют в реакциях фагоцитоза, цитолиза, в том числе бактериолиза, нейтрализации, выработки цитокинов и др. Распознавание патогенов клетками врожденного иммунитета реализуется через многочисленные рецепторные структуры, такие, как рецепторы-мусорщики (scavenger-рецепторы), маннозные рецепторы, рецепторы комплемента (CRl, CR3, CR4), лектиновые рецепторы и др. Особую группу рецепторов врожденного иммунитета составляют так называемые паттерн-распознающие рецепторы (англ. Pattern-Recognition Receptor — PRR). Они распознают консервативные, общие для многих типов микроорганизмов структуры, так называемые патогенассоциированные молекулярные паттерны (англ. Pathogen-Associated Molecular Patterns — PAMP). В настоящее время интенсивно изучают структуру и функции рецепторов врожденного иммунитета, таких, как Toll-подобные рецепторы (TLR), NOD-1, NOD-2, RIG и др. Рецепторы врожденной иммунной системы эволюционно законсервированы. Toll-рецепторы впервые обнаружены у дрозофил. Toll-подобные (TLR) рецепторы у млекопитающих имеют сходную с ними структуру и функцию. Рецепторы этого семейства широко представлены на различных клетках иммунной системы (моноциты, ДК, лейкоциты и др.), а также на многих клетках организма (фибробласты, эндотелий, эпителий, кардиомиоциты и др.). Система TLR более подробно рассмотрена ниже. Факторы врожденного иммунитета не изменяются в процессе жизни организма, контролируются генами зародышевой линии и наследуются. Активация врожденного иммунитета не формирует продолжительной иммунной памяти, но служит обязательным условием развития адаптивного иммунного ответа. Все перечисленные функции крайне важны для защиты от патогенных микроорганизмов, но недостаточны для жизнедеятельности высокоорганизованных многоклеточных организмов, таких, как позвоночные. Именно у них в процессе эволюции возникли новые иммунные компоненты и сформировалась иммунная система, главной функцией которой стал контроль над генетическим постоянством внутренней среды многоклеточного организма. Перед иммунной системой возникла задача распознать и запомнить «свое». Всё, что антигенно «свое», должно сохраниться, а всё, что антигенно «чужое», подлежит удалению из организма. В условиях многомиллионного разнообразия чужеродных антигенных структур невозможно обойтись небольшим набором генов, передаваемых по наследству (так называемых зародышевых генов — англ. germ line).

Приобретенная иммунная система. Субпопуляции Т- и В-лимфоцитов

В связи с новыми задачами формируется приобретенная (адаптивная) иммунная система с появлением целого ряда новых структур и свойств: • тимус; • клеточные компоненты: антигенраспознающие Т- и В-лимфоциты, антигенпрезентирующие, регуляторные, цитотоксические и другие клетки; молекулы: антитела; • система генов главного комплекса гистосовместимости (у человека HLA — от англ. Human Leukocyte Antigens); • механизм соматической перегруппировки генов TCR и иммуноглобулинов (антител) из первоначально небольшого числа зародышевых генов. В результате этого механизма под влиянием регуляторов генной перегруппировки (RAG1 и RAG2) из первоначального небольшого набора генов зародышевой линии, передаваемых по наследству, в процессе соматической рекомбинации генных сегментов V, D, J и С, кодирующих молекулы антител или TCR, создается огромное разнообразие распознающих элементов, которые охватывают все существующие в природе антигены. После рождения иммунная система человека потенциально способна к узнаванию любого антигена и может дифференцировать антигены, различающиеся одним или несколькими аминокислотными остатками. На уровне тимуса и костного мозга происходит элиминация или блокада (селекция) Т- и В-клеток, потенциально способных реагировать с аутологичными антигенами. Ключевую роль в реакциях адаптивного иммунитета выполняют субпопуляции Т- и В-лимфоцитов, узнающие антигены с помощью антигенраспознающих рецепторов (TCR и BCR соответственно). Т-лимфоциты способны распознавать антиген, только если он представлен антигенпрезентирующими клетками собственного организма с участием молекул главного комплекса гистосовместимости I или II класса. Такими уникальными свойствами в организме обладают только Т-лимфоциты, и в этом смысле они являются истинными иммунокомпетентными клетками (иммуноцитами, по терминологии основателя клонально-селективной теории иммунитета Ф. Бернета). В процессе развития центральных органов иммунной системы в них изначально формируются клеточные элементы с рецепторами к любому антигену, который, поступая в организм, активирует специфичный к нему клон лимфоцитов. Например, до инфекции частота специфических клеток (Т- и В-лимфоцитов) крайне низкая для протективного ответа и составляет примерно 1:10 000-1:100 000 клеток. Однако в течение 1-2 нед после распознавания антигена клетки интенсивно пролиферируют, и их число возрастает примерно в 1000 раз. После созревания они образуют клоны, клетки которых защищают хозяина, вырабатывая антитела, активируя макрофаги, убивая инфицированные клетки и выполняя другие функции. После завершения иммунного ответа антигенспецифические Т- и В-клетки сохраняются как «клетки памяти». Таким образом, - молекулы и рецепторы системы адаптивного иммунитета закладываются на ранних этапах онтогенеза из небольшого набора зародышевых генов; - эта система имеет огромное число антигенраспознающих вариантов (репертуар), достаточное для узнавания своих и чужеродных антигенов в течение жизни. Иными словами, она формируется в течение жизни индивида под действием различных антигенов; - основная особенность приобретенного или адаптированного иммунитета заключается в том, что соматически перегруппировавшиеся гены иммуноглобулинов и TCR не наследуются. Потомство получает от родителей набор только зародышевых генов и затем формирует свой спектр элементов приобретенного иммунитета. Эмбрион, получивший зародышевые гены, начинает «строить» свою иммунную систему. Естественно, что в организме млекопитающих врожденный и адаптивный иммунитет, осуществляющие разные задачи, функционируют координирование. Активация врожденного иммунитета, как правило, служит обязательным условием инициации адаптивного иммунного ответа.

Взаимосвязь врожденного и приобретенного иммунитета. Учение об антигене

В историческом аспекте клиническая иммунология имеет дело с заболеваниями, вызванными нарушениями приобретенного иммунитета (иммунодефициты, аутоиммунная патология, аллергопатология, лимфопролиферативные заболевания и др.). Однако в последнее время активно выявляются и изучаются заболевания с преимущественными дефектами компонентов врожденного иммунитета, включая патологию рецепторов врожденного иммунитета, комплемента, цитокинов и их рецепторов, системы нормальных киллеров и многие другие. Чаще всего такие заболевания проявляются в форме воспаления различного уровня — от системного до локального. Тем не менее в настоящее время целесообразно оба типа иммунного реагирования рассматривать в комплексе, делая акценты на наиболее важных сторонах каждого из них. В связи с этим по мере изложения материала мы приводим не только индивидуальные особенности врожденного и приобретенного иммунитета, но и общие закономерности их функционирования. Компоненты врожденного и приобретенного иммунитета тесно связаны по многим параметрам: • дендритные клетки (ДК), макрофаги и другие клетки врожденного иммунитета презентируют антиген Т- и В-лимфоцитам; • ДК через различные сочетания TLR и секретируемые цитокины определяют направление развития иммунного ответа по клеточному или гуморальному пути; • компоненты комплемента крайне важны для развития и функционирования В-лимфоцитов; • цитокины, вырабатываемые Т-клетками, макрофагами, тучными клетками, оказывают взаиморегулирующее действие; • естественные киллеры (NK-клетки) уничтожают в организме клетки, лишившиеся молекул главного комплекса гистосовместимости класса I («утраченное свое»). Таким образом, физиологическое значение иммунной системы состоит в обеспечении иммунологической индивидуальности организма в течение его жизни за счет иммунного распознавания с участием компонентов врожденного и приобретенного иммунитета. Иммунная система тесно взаимодействует с другими системами организма, оказывая регуляторное влияние на многие жизненно важные функции организма. Следует заметить, что в клинической практике разработка методов оценки наиболее важных компонентов врожденной иммунной системы, диагностики их роли в иммунопатогенезе заболеваний человека, методов их иммунотерапии находится на начальном этапе. Учение об антигене Учение об антигене — один из ключевых разделов общей иммунологии. В данной главе мы рассмотрим некоторые свойства веществ как антигенов, имеющие значение в первую очередь для решения проблем клинической иммунологии. Основная функция иммунной системы связана с распознаванием («сканирование») огромного количества белковых и других структур, поступающих в организм. Естественно, что среди них преобладают структуры, связанные с патогенными и непатогенными микроорганизмами. Однако широк спектр белковых и других молекул, происходящих от представителей других или того же вида. Все эти вещества, чужеродные по отношению к конкретному индивиду, объединены таким понятием, как «антиген». Антигенами называют вещества, несущие признаки генетически чужеродной информации, которые при попадании в организм способны вызывать иммунный ответ, направленный на их удаление. Чтобы выступать в качестве антигена, вещество должно обладать такими признаками, как чужеродность, антигенность, иммуногенность, специфичность.

Свойства антигена. Антигенность и специфичность антигена

Чужеродность — основополагающее свойство антигена по отношению к организму, в который антиген попадает. В связи с этим выделяют следующие антигены по отношению к организму: аутологичные (собственный, аутоантиген), сингенные (изологичный, как правило, среди генетически однородных линий животных), аллогенные (гомологичный, среди представителей одного вида), ксеногенные (гетерологичный, среди представителей разных видов). Антигенность молекулы определяется ее способностью вызывать иммунный ответ в конкретном организме. Иммуногенность — это способность антигена сформировать иммунитет (иммунологическую память). Эти определения сложно разграничить, однако антигенность подразумевает способность молекул быть распознанными рецепторами иммунокомпетент-ных клеток индивидуально, т.е. это свойство определяет специфичность иммунного ответа. Большинство антигенов (преимущественно белковой природы) способно вызывать формирование иммунологической памяти. Это важно в отношении антигенов микроорганизмов, обусловливающих невосприимчивость к инфекции, — насколько иммуногенна та или иная вакцина? Иммуногенность антигена можно усилить за счет более эффективной его переработки и презентации иммунокомпетентным клеткам, присоединения иммуностимулирующих компонентов и т.д. Высока зависимость иммуногенности от генотипических особенностей организма, от размера молекулы, ее конформации, разнообразия эпитопов. Еще одно свойство антигена — толерогенность. Это способность антигена вызывать развитие неотвечаемости (анергии) или иммунной толерантности. Как правило, толерогены — вещества с низкой молекулярной массой, не образующие агрегатов, не презентируемые АПК. Специфичность — одна из наиболее важных характеристик антигена, отличающая его от других антигенов. Специфичность определяют структурные особенности антигена, в частности структура антигенной детерминанты, или эпитопа. Практически в любой молекуле антигена есть несколько антигенных детерминант, или эпитопов, определяющих ее специфичность. Иммунная система через TCR или антитело распознает не весь антиген, а часть молекулы, определяемую как доминантный эпитоп. Поиск эпитопов, распознаваемых иммунной системой, — крайне важная задача вакцинологии. Выявление эпитопов аутоантигенов открывает пути к более эффективной диагностике аутоиммунных патологий и созданию новых подходов к их лечению. Эпитоп — участок молекулы антигена из нескольких аминокислотных остатков, специфически взаимодействующий с антигенсвязывающим центром (паратоп) антигенраспознающих рецепторов Т- или В-лимфоцитов, а также с вариабельным регионом (активный центр) антител. Существуют линейные и конформационные эпитопы. Линейные эпитопы образованы последовательностью аминокислотных остатков, конформационные эпитопы — отдаленными остатками белковой молекулы антигена, сближающимися при образовании третичной структуры. Антигены многообразны по химической природе, но в наибольшей степени в качестве антигенов выступают белки и гликопротеины с молекулярной массой больше 10 кДа. Отдельные аминокислоты не являются антигенами, но полипептиды размером 8-10 аминокислотных остатков — это уже антигены. В зависимости от конкретных условий антигенными свойствами обладают полисахариды, фосфолипиды и некоторые другие молекулы. Особое место среди антигенов занимают вещества, назывемые гаптенами. Это низкомолекулярные химические соединения, например динитрохлорбензол, некоторые лекарственные средства (антибиотики лактамы, сульфаниламиды и др.). Гаптены, в отличие от антигенов, выработку антител непосредственно не индуцируют, но реагируют с антителами, образующимися в ответ на иммунизацию гаптеном, связанным с иммуногенным (белковым) носителем. Реагирование иммунной системы на гаптены — распространенная ситуация, хотя в ряде случаев они служат причиной развития аллергических реакций немедленного или замедленного типа. В зависимости от способности вовлекать в иммунный ответ Т-лимфоциты выделяют тимусзависимые и тимуснезависимые антигены. Большинство природных антигенов принадлежит к группе тимусзависимых. Это значит, что полноценное развитие иммунного ответа на такие антигены развивается только при подключении Т-лимфоцитов, т.е. происходит в результате взаимодействия Т- и В-лимфоцитов.

Тимуснезависимые антигены. Аутоантигены и аллергены

Тимуснезависимые антигены (ТН-антигены) активируют непосредственно В-клетки без помощи Т-клеток. В зависимости от способа активации В-лимфоцитов выделяют две группы ТН-антигенов: антигены 1-го типа (ТН1-антигены) и антигены 2-го типа (ТН2-антигены). ТН1-антигены -вызывают поликлональную активацию В-лимфоцитов. Примером таких антигенов может служить липополисахарид (ЛПС) клеточной стенки грамотрицательных бактерий. ТН2-антигены представлены крупными полисахаридными молекулами с повторяющимися антигенными детерминантами (например, фиколл, декстран, флагелин бактерий); они вызывают перекрестное сшивание антигенраспознающих рецепторов В-лимфоцитов и активацию этих клеток, однако при этом требуется цитокиновая помощь. В результате этих взаимодействий В-лимфоциты дифференцируются в плазматические клетки, синтезирующие IgM и IgG2, не формируют длительной иммунной памяти. ТН-антигены активируют преимущественно Bl-клетки, локализованные в основном в полостях тела (брюшной и плевральной) и lamina propria. Аутоантигенами называют антигены собственного организма, на которые в норме иммунного ответа не развивается. В процессе развития организма формируется иммунная толерантность к собственным антигенам. Некоторые аутоантигены в норме не контактируют с иммунокомпетентными клетками и находятся в так называемых забарьерных (иммунопривилегированных) тканях (например, ткани глаза, яичек, головного мозга, волосяных фолликулов и др.). Срыв толерантности к аутоантигенам или нарушение «забарьерности» приводит к развитию аутоиммунной патологии. Аллерген — антиген, вызывающий образование IgE и развитие аллергической иммунной реакции. Обычно аллергены — безвредные белки, но у определенной категории людей они вызывают тяжелейшие атопические заболевания. До сих пор нет четкого определения вещества как аллергена. Существует мнение, что аллергены могут обладать ферментативной (протеазной) активностью, имеют сложную пространственную структуру, характерные особенности гликозилирования молекулы и др. Во всяком случае главное свойство аллергенов — способность активировать Тh2-лимфоциты и направлять дифференцировку В-лимфоцитов в IgE-продуцирующие клетки. Разнообразие аллергенов рассматривается в разделах, касающихся аллергопатологии. Особое место в клинической иммунологии отводят веществам, обозначаемым как суперантигены. Как правило, это продукты жизнедеятельности микроорганизмов, с помощью которых реализуется их способность уклоняться от иммунной защиты. Взаимодействуя с V-доменом р-цепи TCR, суперантигены осуществляют поликлональную активацию Т-клеток, и на этом фоне «теряется» антигенспецифическая активность Т-лимфоцитов. Кроме того, известно, что избыточная активация лимфоцитов (феномен, индуцированный активацией клеточной смерти) приводит к апоптозу и в конечном счете к иммунодефициту. Большинство суперантигенов имеет бактериальную и вирусную природу. К ним относят энтеротоксины стафилококков, компоненты вирусов (вирусы Эпштейна-Барр, бешенства, вирус иммунодефицита человека), микобактерий и др. С суперантигенами связывают запуск аутоиммунной патологии. Иммунная система подвержена воздействию молекул, обозначаемых как митогены, вызывающих поликлональную активацию иммунокомпетентных клеток. Их действие осуществляется через поверхностные структуры Т- и В-лимфоцитов, и поэтому эти молекулы обозначаются как Т-митогены (фитогемагглютинин, конканавалин А и др.) и В-митогены (полисахариды, ЛПС, митоген лаконоса и др.). В реакциях врожденного иммунитета распознаются совершенно другие структуры, а именно общие для многих типов микроорганизмов (РАМР).

Адъюванты. Маркеры клеток иммунной системы

Для усиления иммунного ответа часто используют адъюванты (от латинского «adiuvare» — помогать) — вещества, неспецифически повышающие иммуногенность антигена. Эффекты адъювантов обусловлены по крайней мере двумя механизмами: созданием депо антигена и активацией антигенпрезентирующих клеток, приводящей к выработке цитокинов, которые регулируют направление дифферецировки Т-хелперов. Неорганические соли (гидроксид алюминия, фосфат кальция) создают депо антигена в малых гранулах. Эти адъюванты широко применяются в вакцинах, содержащих дифтерийный и столбнячный анатоксин для индукции антител. Классическим является адъювант Фрейнда. В состав полного адъюванта входит суспензия убитых микобактерий в ланолиновом или вазелиновом масле. Неполный адъювант не содержит микобактерий. Открытие TLR объяснило действие многих бактериальных продуктов, в том числе и адъюванта Фрейнда на активацию ДК, макрофагов и индукцию синтеза ими цитокинов. Новое поколение адъювантов основано на применении очищенных бактериальных компонентов, включая синтетические агонисты TLR (CpG-мотивы, монофосфорил-липид А). Связывание различных TLR ДК может регулировать иммунный ответ в направлении ТЫ или Th2. Сами цитокины, связанные с антигеном, действуют как эффективные адъюванты. Использование цитокинов в качестве адъювантов целесообразно у людей с иммунодефицитами, у которых обычные вакцины неэффективны. Применение определенного набора цитокинов позволит вызвать иммунный ответ Thl- (при действии ИЛ-12, ИЛ-18, ИФН-у) и Th2-типа (выработка антител) — при действии ИЛ-4. Маркеры клеток иммунной системы Клетки иммунной системы гетерогенны как по поверхностным маркерам, так и по функциям. Многие клеточные элементы сходны по морфологическим признакам, но различить их можно только по маркерам клеточной мембраны. Маркеры — поверхностные молекулы, в первую очередь белковой природы, характеризующие стадию дифференцировки клетки и ее принадлежность к определенной популяции или субпопуляции. Под фенотипом клетки понимают совокупность всех поверхностных маркеров и рецепторов. В настоящее время создана единая номенклатура поверхностных антигенов (маркеров) клеток иммунной системы, выявляемых с помощью моноклональных антител. Систематическое проведение международных рабочих совещаний специалистов по типированию клеток иммунной системы дало возможность сопоставить специфичность моноклональных антител, полученных исследователями в разных странах, в отношении конкретных маркеров. Достаточно подробно охарактеризованные общепринятые маркеры стали обозначаться символом CD (сокращение от англ. Cluster of Differentiation). К 2009 г. описано 339 молекул CD, и число их продолжает увеличиваться. Для идентификации поверхностных маркеров клеток в крови, других биологических жидкостях, тканях, в культурах in vitro применяются моноклональные антитела, конъюгированные с флюорохромами (например, флюоресцеином и фикоэретрином), и анализируются методом проточной цитофлюорометрии.