Лекция №5

Морфофункциональная характеристика тромбоцитов в норме. Кинетика тромбоцитов. Понятие о гемостазе. Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз (СТГ). Коагуляционный гемостаз (КГ). Методы оценки функционального состояния СТГ, КГ. Противосвертывающая система крови.

Тромбоциты имеют дисковидную форму, диаметром от 2-5мкм, объемом 5-10мкм3.

• Тромбоциты оказались сложным клеточным комплексом, представленным системами мембран, микротрубочек, микрофиламентов и органелл.

В клетке выделяют несколько зон:

• периферическую,

• золя-гель,

• внутриклеточных органелл.

• На наружной поверхности периферической зоны

располагается покров, толщиной до 50нм, содержащий

• плазматические факторы свертывания,

• энзимы,

• рецепторы, необходимые для активации тромбоцитов, их

адгезии и агрегации.

Мембрана тромбоцитов

• содержит «мембранный фосфолипидный фактор 3»

- фосфолипидную матрицу, формирующую активные коагуляционные комплексы с плазменными факторами свертывания.

• Мембрана богата арахидоновой кислотой,

необходимой для синтеза простагландинов, из метаболитов которых формируется тромбоксан А2, вызывающий мощную агрегацию тромбоцитов.

• Активация фосфолипазы А2 в мембране тромбоцита осуществляется при ее контакте с коллагеном и фактором Виллебранда – обнажающимися при повреждении эндотелия сосудов.

• В липидный бислой мембраны тромбоцитов встроены гликопротеины I, II, III, IV, V.

• Гликопротеин I состоит из субъединиц Iа, Iв, Iс.

• Iа - субэндотелия;

• Iв - фактор свертывания крови IX, выполняет функцию

рецептора для фактора Виллебранда.

• Iс - обеспечивает связывание с адгезивным белком

субэндотелия – фибронектином, а также распластывание пластинки на субэндотелии.

• Гликопротеин II состоит из субъединиц IIа, IIв, необходимых для всех видов агрегации тромбоцитов.

• Гликопротеин IIIа с гликопротеином IIв образуют Са–зависимый комплекс, связывающий на тромбоцитах фибриноген, что обеспечивает дальнейшую агрегацию

тромбоцитов и ретракцию сгустка.

• Гликопротеин V гидролизуется тромбином, поддерживает агрегацию тромбоцитов.

• Снижение в мембране тромбоцитов содержания различных субъединиц гликопротеинов I –V вызывает высокую кровоточивость.

• В зоне золя-геля гиалоплазмы, вдоль края клетки располагается краевое кольцо микротрубочек, контактирующее с микрофиламентом, представляющим сократительный аппарат тромбоцита.

• При стимуляции тромбоцита кольцо микротрубочек, сокращаясь, смещает гранулы к центру клетки, сжимает их, вызывая секрецию содержимого наружу через систему открытых канальцев.

• Сокращение кольца микротрубочек позволяет тромбоциту образовывать псевдоподии, что увеличивает способность к агрегации.

• Зона органелл тромбоцитов содержит плотные гранулы, в которых находятся:

• АДФ, АТФ, Са++, серотонин, норадреналин и адреналин

• Са++ участвует в регуляции адгезии, сокращении, секреции тромбоцита, активации его фосфолипаз, продукции простагландинов. АДФ секретируется в больших количествах при адгезии тромбоцитов к стенке сосуда и способствует прикреплению циркулирующих тромбоцитов к адгезированным.

• Серотонин секретируется тромбоцитом во время «реакции освобождения гранул» и обеспечивает вазоконстрикцию в месте повреждения.

• Альфа-гранулы I типа содержат антигепариновый фактор пластинок 4, фактор роста тромбоцитов, тромбоспондин.

• Антигепариновый фактор тромбоцитов 4 секретируется тромбоцитами под влиянием АДФ, тромбина, адреналина, сопровождая агрегацию тромбоцитов. Тромбоспондин образует комплекс с фибриногеном на поверхности активированных тромбоцитов, необходимый для формирования тромбоцитарных агрегатов.

• Тромбоцитарный ростковый фактор (ТРФ) – полипептид, стимулирующий рост гладких мышц сосудов и фибробластов, восстановление сосудистой стенки и соединительной ткани.

Благодаря его свойствам, кровяные пластинки поддерживают целостность сосудистой стенки. Больные с тромбоцитопенией имеют сниженную устойчивость стенки капилляра, поэтому точечные кровоизлияния в коже появляются вслед за легкими травмами или изменением давления крови.

• Альфа-гранулы II типа содержат лизосомальные энзимы. Большая часть гранул исчезает после адгезии или агрегации тромбоцита.

Тромбоцитопоэз и его регуляция

• Процесс образования тромбоцитов протекает в основном в костном мозге и включает этапы: колониеобразующая единица мегакариоцитарная ( кое-мег ) => промегакариобласт => мегакариобласт => промегакариоцит => зрелый мегакариоцит => тромбоцитогенный мегакариоцит => тромбоциты.

• У человека время полного созревания мегакариоцитов занимает 4-5 дней. Дневная продукция тромбоцитов у человека 66000 +- 14600 в 1мкл крови.

Количество тромбоцитов в крови

• У взрослого 150-375*10 9/л,

• у детей 150-250*10 9/л.

• Содержание ниже 150*109 /л р/м - тромбоцитопения.

• В крови циркулирует приблизительно 70% тромбоцитов, в селезенке приблизительно 30%.

• Продолжительность жизни тромбоцитов от 6 до 9 дней.

• Их разрушение происходит преимущественно в костном мозге и меньшей степени в селезенке и в печени.

Тромбоциты и их функции

• Тромбоциты выполняют следующие функции:

• 1) динамическая функция – проявляется в их способности к адгезии, агрегации. Эта функция тромбоцитов направлена на образование тромбоцитарного тромба в сосудах микроциркуляции;

• 2) ангиотрофическая функция – проявляется в том, что они оказывают влияние на структуру и функцию сосудов микроциркуляторного русла, питая эндотелиальные клетки капилляров;

• 3) регуляция тонуса сосудистой стенки – осуществляется за счет серотонина, находящегося в гранулах тромбоцитов, и тромбоксана А2, появляющегося в тромбоцитах из арахидоновой кислоты в процессе агрегации тромбоцитов;

• 4) участие в процессе свертывания крови – осуществляется за счет тромбоцитарных факторов свертывания крови.

Различают собственные тромбоцитарные факторы, находящиеся в гранулах тромбоцитов, и адсорбированные на поверхности мембраны тромбоцита плазменные факторы свертывания крови.

Особенности тромбоцитов у детей

• В первые часы после рождения концентрация тромбоцитов в крови 140-400*10 9/л,

• к 7-9 дню концентрация тромбоцитов снижается до 164- 178*109 /л,

• к концу 2 недели возрастает до первоначальной величины.

• В дальнейшем концентрация тромбоцитов изменяется незначительно.

• Чем младше ребенок, тем больше у него содержание юных форм тромбоцитов.

• При повреждении кровеносных сосудов происходит агрегация тромбоцитов. У новорожденных она выражена слабее, чем у взрослых. Для завершения агрегации требуется больше времени.

• У новорожденных выделение тромбоцитами кровяного фактора 3 и серотонина выражено слабее, чем у взрослых.

В свертывании крови принимают участие много факторов

• Они получили название – факторы свертывания крови.

Содержатся

• в плазме крови,

• форменных элементах (эритроцитах, лейкоцитах, тромбоцитах) и

• в тканях.

По международной номенклатуре они обозначаются арабскими цифрами и латинскими буквами (от слова пластинка). Важнейшими из них являются:

• p1 – тромбоцитарный акцелератор-глобулин. Идентичен фактору V плазмы. Относится к адсорбированным из плазмы факторам;

• p2 – акцелератор тромбина. Ускоряет переход фибриногена в фибрин;

• p3 – тромбопластический фактор, или фосфолипид. Сосредоточен в мембранной фракции. Необходим для образования протромбиназы по внутреннему пути;

• p4 – антигепариновый фактор;

• p5 – фибриноген тромбоцитов. Находится как на поверхности тромбоцитов, так и внутриклеточно. Он играет важную роль в агрегации кровяных пластинок (тромбоцитов);

• р6 – тромбостенин – контрактильный белок, подобный мышечному актомиозину. Обеспечивает движение тромбоцитов и образование псевдоподий. Принимает участие в осуществлении ретракции, адгезии и агрегации;

• p7 – антифибринолитический фактор, связывает плазмин;

• p8 – активатор фибринолиза, действие которого проявляется в присутствии стрептокиназы;

• p9 – фибринстабилизирующий фактор, напоминает по своему действию фактор ХIII плазмы (фибриназу);

• p10 – вазоконстрикторный фактор (серотонин). Вызывает спазм сосудов, стимулирует агрегацию тромбоцитов;

• p11 – АДФ – эндогенный фактор агрегации.

Кроме того, в тромбоцитах обнаруживаются:

• - тромбоксан А2 – производный арахидоновой кислоты, вызывающий агрегацию тромбоцитов и спазм кровеносных сосудов;

• - тромбоглобулин – назначение не установлено. Концентрация его в плазме резко возрастает при ДВС-синдроме;

• - фактор проницаемости сосудов;

• - хемотаксический фактор – усиливает двигательную и фагоцитарную активность лейкоцитов.

• В адгезии и агрегации тромбоцитов особое место отводят специальному белку – тромбоспондину, гликопротеиду с молекулярной массой 420000-450000 Д. Обнаружено, что тромбоспондин может связываться с фибринонектином в присутствии ионов Са2+ или Мg2+. Тромбоспондин может служить рецептором для фибриногена. Кроме того, тромбоспондин на поверхности тромбоцитов может вступать во взаимодействие с гликопротеидами, содержащими большое количество гистидина. Эта реакция играет важную роль в адгезии тромбоцитов к субэндотелию, а также в образовании тромбоцитарных агрегатов.

Огромное значение в адгезии тромбоцитов играет фактор Виллебранда, содержащийся в плазме и α-гранулах пластинок, а также фибронектин. Фибронектин обнаружен как в сосудистой стенке, так и в α-гранулах тромбоцитов. Необходимо отметить, что адгезия резко усиливается при реакции «освобождения» кровяных пластинок, когда фибронектин и фактор Виллебранда покидают тромбоциты и поступают непосредственно в плазму крови.

• Адгезия и агрегация тромбоцитов, как уже указывалось, зависит от соотношения тромбоксанов, выделяемых из кровяных пластинок, и простациклина, синтезируемого преимущественно эндотелием сосудистой стенки.

• Важная роль в агрегации кровяных пластинок принадлежит фактору, активирующему тромбоциты (ФАТ), который синтезируется лейкоцитами, мононуклеарами, макрофагами, тромбоцитами, сосудистой стенкой.

• Таким образом, тромбоциты, осуществляя адгезию, агрегацию и реакция «освобождения» активно участвуют в образовании и консолидации тромбоцитарной пробки, запускают процесс свертывания крови, чем способствуют остановке кровотечения.

Плазменные факторы свертывания

• Наибольшее значение имеют плазменные факторы. Они обозначаются римскими цифрами.

• Все факторы свертывания крови – белки, за исключением ионов Са2+; большинство из

них являются ферментами, но находятся в крови в неактивном состоянии, активируются

в процессе свертывания крови.

• Как правило, плазменные факторы свертывания крови образуются в печени, и для образования большинства из них необходим витамин К.

Характеристика плазменных факторов свертывания крови

• Фактор I (фибриноген). Образуется в печени. Под влиянием тромбина переходит в фибрин. Принимает участие в агрегации тромбоцитов.

Содержание резко повышается

• при беременности,

• в послеоперационном периоде,

• воспалительных процессах и

• инфекционных заболеваниях,

понижается

• при менструации,

• болезнях печени,

является структурным материалом для заживления ран.

• Ф II – протромбин – глюкопротеид, образуется клетками печени при участии витамина К. Под влиянием протромбиназы переходит в тромбин (фактор IIa).

• Ф III – тканевой тромбопластин – фосфолипид, входит в состав мембран всех клеток, необходим для образования тканевой протромбиназы.

• Ф IV –Са++ содержится в крови, наполовину в виде ионов или комплексов с белками плазмы.

• Ионы Са++ необходимы для всех фаз свертывания, участвует в образовании комплексов факторов свертывания крови, входит в состав протромбиназы. Способствует агрегации тромбоцитов. Связывает гепарин. Принимает участие в ретракции сгустка и образовании тромбоцитарной пробки. Тормозит фибринолиз.

• Ф V и VI – проакцелерин и акцелерин ( акцелератор – глобулин ). Фактор V (проакцелерин). Глобулин. Образуется в печени. Активируется тромбином. Усиливает действие фактора Ха на протромбин (входит в состав протромбиназы), участвует в 1 и 2

фазах гемокоагуляции.

• Ф VII – конвертин синтезируется в печени, при участии витамина «К» требуется для образования тканевой протромбиназы.

• Ф VIII – антигемофильный глобулин А – необходим для формирования кровяной протромбиназы. Дефицит служит причиной гемофилии А.

• Ф IX – фактор Кристмаса ( антигемофильный глобулин В ) – образуется в печени в присутствии витамина «К», требуется в I фазе гемокоагуляции. При дефиците – гемофилия В.

• Ф X – фактор Стюарта – Прауэра. Синтезируется в печени, при участии витамина «К», участвует в формировании и входит в состав тканевой и кровяной протромбиназ.

• Ф XI – плазменный предшественник тромбопластина образуется в присутствии витамина «К» в печени, требуется для образования кровяной протромбиназы, активирует фактор IX. При дефиците- гемофилия С.

• Ф XII – фактор Хагемана – активируется при контакте с чужеродной поверхностью. Является инициатором образования кровяной протромбиназы и всего процесса гемокоагуляции.

• С фактором XI образует комплекс – продукт контактной активации. Фактор XII активизирует калликреинкининовую систему и фибринолиз. Дефицит служит причиной болезни Хагемана.

• Ф XIII – фибринстабилизирующий – содержится в плазме, клетках и тканях. Гликопротеид синтезируется в печени, необходим для образования окончательного (нерастворимого фибрина 1 ). Активируется тромбином и ионами Са++. При дефиците ухудшается регенерация.

• Фактор XIV (фактор Флетчера – прекалликреин). Участвует в активации факторов XII, IX и плазминогена. Переводит кининоген в кинин. Активируется фактором XIIa.

• Фактор XV (фактор Фитцжеральда, Фложек, Вильямса). Высокомолекулярный кининоген. Образуется в тканях. Активируется калликреином. Принимает участие в активации фактора XII и переводе плазминогена в плазмин.

• Основными плазменными факторами свертывания крови являются:

• 1 – фибриноген;

• II – протромбин;

• IV – ионы Са2+.

• Факторы с V по XIII – это дополнительные факторы, ускоряющие процесс свертывания крови – акцелераторы.

Факторы клеточной поверхности

• Помимо плазменных факторов свертывания крови в процессе гемокоагуляции принимают участие факторы клеточной поверхности. К ним относят:

• Тканевой активатор (тканевой тромбопластин).

Липопротеин, входит в состав определенных тканевых клеток, эритроцитов, периваскулярных фибробластов, эпителиальных клеток, глиальных клеток нервной системы.

• При некоторых патологических состояниях тканевой фактор образуется также на поверхности активированных моноцитов и макрофагов, активированного эндотелия сосудов, присутствует в клетках некоторых опухолей.

• Связывание фактора VII с тканевым тромбопластином – ключевая реакция, индуцирующая свертывание крови при гемостазе.

• Прокоагулянтный фосфолипид.

Кислый фосфолипид, находится на поверхности активированных тромбоцитов и тканевых клеток. Функционирует как компонент комплекса фактор IX

– фактор VIIIa – фосфолипид, активирующий фактор X, и комплекса фактор Ха – фактор Vа – фосфолипид, активирующий протромбин. Выполняет также функцию липидного компонента тканевого фактора.

• Тромбомодулин.

Служит участком связывания тромбина на поверхности эндотелиальных клеток. Тромбин, связанный с тромбомодулином, приобретает способность активировать протеин С.

Факторы, предупреждающие свертывание крови в сосуде

• гладкая поверхность эндотелия, препятствующая включению внутреннего пути формирования активной протромбиназы.

• мономолекулярный слой белка, адсорбированный на поверхности эндотелия, отталкивает факторы свертывания и тромбоциты, также предупреждая свертывание крови.

Мощные антикоагулянты образуются при фибринолизе, которые

• тормозят действие тромбина,

• нарушают агрегацию тромбоцитов,

• образуют несвертывающиеся комплексы с фибриногеном и фибрин-мономером.

Расщепление сгустка крови осуществляется системой ферментов, активными компонентами которой являются

• плазмин –протеолитический фермент, расщепляющий нити фибрина, фибриноген,

• факторы свертывания крови V, VII, XII и

• протромбин.

• Плазмин – протеаза, тромболитическое действие обусловено его сродством к фибрину. Под влиянием плазмина от фибрина путем гидролиза отщепляются растворимые пептиды, которые в дальнейшем расщепляются пептидазами.

• Плазмин понижает свертываемость крови за счет влияния на другие факторы свертывания: фибриноген, факторы V, VIII, XII и протромбин.

• В плазме крови содержится неактивная форма – белок плазминоген. Существует несколько механизмов его активации:

• Высвобождение белкового тканевого активатора из эндотелиальных клеток на участке формирующегося тканевого сгустка.

• Фактор XII при взаимодействии с калликреином и кининогеном активируют плазминоген.

• Лизосомальные ферменты поврежденной ткани.

• Урокиназа, образующаяся в почках и выделяющаяся с мочой, активирует плазминоген.

• Активатором плазминогена является стрептокиназа бактерий.

Активный плазмин блокируется антиплазминами. Наиболее активными являются:

– L2 – антиплазмин (L2 – глобулин ), способный нейтрализовать 2/3 всего плазмина;

– L2 - макроглобулин.

Продукты, образующиеся в ходе фибринолиза тормозят агрегацию тромбоцитов и формирование волокон фибрина, тормозят фибринолиз.

• Лизис кровяных сгустков продолжается в течение нескольких дней. Выброс тканевых активаторов фибринолиза усиливается под влиянием физических нагрузок, адреналина, норадреналина.

Тромбоцитарные факторы свертывания

Одним из важных является

• фактор 3 – тромбоцитарный тромбопластин – фосфолипид, находящийся в мембране кровяных пластинок и их гранул. Освобождается после разрушения тромбоцитов и используется в I фазе свертывания.

• фактор 4 – антигепариновый - связывает гепарин и ускоряет процесс гемокоагуляции;

• фактор 5 – свертывающий фактор или фибриноген определяет адгезию и агрегацию тромбоцитов;

• фактор 6 – тромбостенин – обеспечивает уплотнение и сокращение кровяного сгустка;

• фактор 10 – сосудосуживающий (серотонин, который адсорбируется тромбоцитами из крови). Суживает поврежденные сосуды, уменьшает кровопотерю;

• фактор 11 – фактор агрегации (является АДФ и обеспечивает скучивание тромбоцитов в поврежденном сосуде ).

Эритроцитарные факторы свертывания

• В эритроцитах найдены почти все факторы, которые содержатся в тромбоцитах, за исключением тромбостенина.

• Форма эритроцитов удобна для прикрепления нитей фибрина, а их очень пористая поверхность катализирует процесс гемокоагуляции.

Лейкоцитарные факторы свертывания

• Le имеют в своем составе тромбопластический и антигепариновый факторы,

• естественные антикоагулянты (гепарин базофилов),

• активаторы фибринолиза.

• Число Le по сравнению с эритроцитами невелико, поэтому их роль в гемостазе у здоровых людей незначительна.

Тканевые факторы свертывания

• Существенную роль в гемостазе играют ткани, особенно стенки сосудов.

Все ткани и органы содержат:

• очень активный тромбопластин (фосфолипиды клеточных мембран),

• антигепариновый фактор,

• естественные антикоагулянты,

• соединения, подобные плазменным факторам V, VII, X, XIII,

• вещества, вызывающие адгезию и агрегацию тромбоцитов,

• активаторы и ингибиторы фибринолиза.

При повреждении сосудов и прилежащих тканей все эти вещества контактируют с кровью и активно участвуют в ее свертывании и последующем фибринолизе.

Процесс свертывания крови и его значение

У здорового человека кровотечение из мелких сосудов при их ранении останавливается за 1-3 мин.

• Этот первичный гемостаз почти целиком обусловлен сужением сосудов и механической закупоркой их агрегатами тромбоцитов и получил название сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, который складывается из ряда последовательных процессов:

Остановка кровотечения за счет сосудисто- тромбоцитарного механизма гемостаза осуществляется следующим образом:

1) Рефлекторный спазм поврежденных сосудов. Обеспечивается сосудосуживающими веществами, освобожденными из тромбоцитов (серотонин, адреналин, норадреналин). Спазм приводит к временной остановке или уменьшению кровотечения.

2) Адгезия тромбоцитов (приклеивание к месту травмы). В месте повреждения стенка сосуда становится заряженной положительно. Отрицательно заряженные тромбоциты прилипают к обнажившимся волокнам коллагена базальной мембраны. Адгезия завершается за 3-10 сек.

3) Обратимая агрегация. Стимулятором является «внешняя» АДФ, выделяющаяся из поврежденного сосуда и «внутренняя» АДФ, освобождающаяся из тромбоцитов и эритроцитов. Образуется рыхлая тромбоцитарная пробка, пропускающая через себя плазму крови.

При травме тканей происходит спазм сосудов за счет:

1) рефлекторного их сокращения – кратковременный первичный спазм;

2) действия биологически активных веществ на стенку сосудов (серотонин, адреналин, норадреналин, тромбоксан А2), которые освобождаются из тромбоцитов и поврежденных тканей. Этот спазм вторичный (более продолжителен).

• Одновременно при травме происходит формирование тромбоцитарной пробки, закрывающей просвет поврежденного сосуда. В основе ее образования лежит способность тромбоцитов прилипать к чужеродной поверхности (адгезия), склеиваться друг с другом (агрегация) и легко разрушаться, выделяя различные биологически активные вещества (реакция «освобождения»). В результате этих процессов из тромбоцитов выделяются тромбоцитарные факторы. Они способствуют:

• 1) спазму сосудов;

• 2) запускают процесс свертывания крови, в результате которого образуется фибрин. Нити фибрина оплетают тромбоциты, в результате чего образуется фибрин-тромбоцитарная структура – тромбоцитарная пробка. Из тромбоцитов выделяется особый

белок – тромбостенин, под влиянием которого происходит сокращение тромбоцитарной пробки, образуется тромбоцитарный тромб. Он прочно закрывает просвет микрососуда, и кровотечение останавливается.

4) Необратимая агрегация тромбоцитов (тромбоцитарная пробка непроницаемая для крови). Эта реакция возникает под влиянием тромбина, изменяющего структуру тромбоцитов. Следы тромбина образуются под влиянием тканевой тромбиназы, которые появляются через 5-10 сек. после повреждения сосуда. Тромбоциты при этом сливаются в гомогенную массу. Тромбин разрушает мембрану тромбоцитов и их содержание освобождается в кровь. Выделяются все пластиночные факторы и новые количества АДФ, увеличивающие размеры тромбоцитарного тромба.

• Освобождение фактора 3 дает начало образованию тромбоцитарной протромбиназы – включению механизмов коагуляционного гемостаза. На агрегатах тромбоцитов образуется небольшое количество нитей фибрина, в сетях которой задерживаются эритроциты и Le.

5) Ретракция тромбоцитарного тромба – уплотнение и закрепление в поврежденных сосудах за счет сокращения тромбостенина. В результате образования тромбоцитарной пробки кровотечение из микроциркуляторных сосудов останавливается за несколько минут.

Сосудисто-тромбоцитарные реакции обеспечивают гемостаз лишь в микроциркуляторных сосудах, однако тромбоцитарные тромбы не выдерживают высокого давления и вымываются. В таких сосудах гемостаз может быть достигнут путем образования фибринового тромба.

• Его образование осуществляется ферментативным коагуляционным механизмом, протекающим в 3 фазы.

Фаза I. Формирование протромбиназы.

• Различают внешнюю (тканевую) и внутреннюю (кровяную) систему.

• Внешний путь запускается тканевым тромбопластином, который выделяется из стенок поврежденного сосуда и окружающих тканей.

• Во внутренней системе фосфолипиды и другие факторы поставляются самой кровью.

• Тканевая система (тканевая протромбиназа) образуется за 5-10 сек.

тромбоцитарная

• 5-10 мин. протромбиназы

эритроцитарная

Толчком для образования тканевой протромбиназы служит повреждение стенок сосудов с выделением из них в кровь тканевого тромбопластина. В формировании тканевой протромбиназы участвуют плазменные факторы VII, V, X, и Ca++.

Тканевая протромбиназа приводит к образованию небольших количеств тромбина, которые достаточны лишь для агрегации тромбоцитов с освобождением их пластиночных факторов, а также для активации факторов V и VIII.

• Кровяная протромбиназа образуется медленнее. Инициатором ее образования являются обнажающиеся при повреждении сосуда волокна коллагена.

• Начальной реакцией является активация фактора Хагемана при контакте с данными волокнами. После этого он с помощью активированного им калликреина и кинина активирует фактор XI, образуя с ним комплекс- продукт контактной активации. К этому времени происходит разрушение эритроцитов и тромбоцитов, на фосфолипидах которых завершается образование комплекса фактор XII + фактор XI.

• Эта реакция самая продолжительная, на нее уходит 5-7 мин. из 5-10 мин. всего времени свертывания. Под влиянием фактора XI активизируется фактор IX, который реагирует с фактором VIII и Ca. Образующийся кальциевый комплекс, адсорбируется на фосфолипидах образуя последний комплекс фактор X +фактор V + Ca++ и завершение образования кровяной протромбиназы.

Фаза II. Появление протромбиназы свидетельствует о начале II фазы свертывания крови – образование тромбина ( 2-5 сек.)

• Протромбиназа адсорбирует протромбин и превращает его в тромбин при участии факторов V, X и Ca++.

Фаза III. Превращение фибриногена в фибрин в 3 этапа.

• тромбин

1). Фибриноген → фибрин-мономер

Ca

2). Фибрин-мономер → полимеризация и образование фибрин - полимера (растворимый фибрин «S» ).

3). Образуется окончательный нерастворимый фибрин «1» при участии фактора XIII и фибриназы тканей, тромбоцитов и эритроцитов. Завершается образование кровяного тромба.

• Таким образом, свертывание крови представляет собой цепной ферментативный процесс, в котором на матрице фосфолипидов последовательно активируются факторы свертывания и образуются их комплексы.

• Фосфолипиды клеточных мембран выступают как катализаторы взаимодействия и активации факторов свертывания, ускоряя течение гемокоагуляции.

Коагуляционный механизм гемостаза

• Процесс свертывания крови (гемокоагуляция) заключается в переходе растворимого белка плазмы крови фибриногена в нерастворимое состояние – фибрин. В результате процесса свертывания кровь из жидкого состояния переходит в студнеобразное, образуется сгусток, который закрывает просвет поврежденного сосуда.

Противосвертывающие механизмы

Физиологические антикоагулянты поддерживают кровь в жидком состоянии и ограничивают процесс тромбообразования.

К ним относятся:

• антитромбин III,

• гепарин,

• протеины С и S,

• альфа-2-макроглобулин,

• нити фибрина.

• Антитромбин III (L-2-глобулин). На его долю приходится 75% всей антикоагулянтной активности крови. Является основным плазменным кофактором гепарина, ингибирует активность тромбина, факторов Xa, IXa, VIIa, XIIa. Концентрация в плазме 240мг/мл.

• Гепарин – сульфатированный полисахарид. Образует комплекс с антитромбином III, трансформируя его в антикоагулянт немедленного действия, активирует неферментный фибринолиз.

• Протеины С и S синтезируются в печени при участии витамина К. Протеин «С» инактивирует активированные факторы VIII и V. Протеин S резко снижает способность протромбина активировать факторы VIII и V.

В результате свертывания крови образуется сгусток. Он состоит из нитей фибрина и осевших в них форменных элементов крови, главным образом, эритроцитов.

• Кровяной сгусток закрывает просвет поврежденного сосуда. Сгусток, прикрепленный к

стенке сосуда, называется тромбом.

• Тромб или сгусток в дальнейшем подвергается двум процессам:

1) ретракции (сокращению) и

2) фибринолизу (растворению).

• Ускорение процесса свертывания крови называется гиперкоагуляцией,

• замедление этого процесса – гипокоагуляцией.

Фибринолиз

• Ретракция обеспечивает уплотнение и закрепление тромба в поврежденном сосуде, что возможно лишь при достаточном количестве тромбоцитов за счет их сократительного белка тромбостенина. Сгусток сжимается до 25-50% своего объема. Ретракция заканчивается в течение 2-3 часов после образования сгустка.

• Одновременно, но с меньшей скоростью начинается фибринолиз – расщепление фибрина, составляющего основу тромба.

• Главная функция - реканализация закупоренного сгустка сосуда.

• Система фибринолиза имеет внутренний и внешний механизмы активации.

Внутренний механизм осуществляется ферментами самой крови, а внешний – тканевыми активаторами. Расщепление фибрина осуществляется протеолитическим ферментом плазмином, который находится в плазме в виде профермента плазминогена. В плазме крови находится кровяной проактиватор плазминогена, требующий активации кровяной лизокиназой, которой является фактор Хагемана. Активация происходит как в месте повреждения сосуда, так и в кровотоке под влиянием адреналина. Нити фибрина обладают антитромбинным действием, благодаря адсорбции на них до 85-95% тромбина крови, что помогает сконцентрировать тромбин в формирующемся сгустке и предотвратить его распространение по току крови. В норме эндотелиальные клетки неповрежденной сосудистой стенки препятствуют адгезии тромбоцитов на ней.

Эффекту противодействия адгезии тромбоцитов способствуют:

• гепариноподобные соединения, секретируемые тучными клетками соединительной ткани;

• простациклин, синтезируемый эндотелиальными и гладкомышечными клетками сосуда,

• активация протеина «С» на эндотелии сосуда.

• Снижение или утрата продукции простациклина участком эндотелия может быть одной из причин агрегации кровяных пластинок и вести к образованию тромба.

• Гепариноподобные соединения эндотелия и гепарин крови усиливают антикоагуляционную активность антитромбина III.

Тромбомодулин – рецептор тромбина на эндотелии сосудов взаимодействуя с тромбином, активирует белок «С», обладающий способностью высвобождать тканевой активатор плазминогена из стенки сосуда.

• Дефицит белка «С» сочетается с повышенной свертываемостью крови, наклонностью к тромбозам.

В крови находятся и другие стимуляторы фибринолиза:

• урокиназа,

• трипсин,

• кислая и щелочная фосфатазы,

• калликреинкининовая система,

• комплемент С.

Регулятором фибринолиза служат ткани, особенно стенки сосудов, которые содержат тканевые лизокиназы, поступающие в кровь и превращающие кровяной проактиватор в активатор.

• Часть тканевых активаторов неспособна выделяться в кровь и действует локально, обеспечивая фибринолиз в тканях. Часть тканевых активаторов поступает в кровь. Особенно много тканевых лизокиназ и активаторов сосредоточено в микроциркуляторных руслах, где они синтезируются и депонируются.

• В каждой фазе фибринолитического процесса имеются свои ингибиторы:

• антилизокиназы,

• антиактиваторы,

• антиплазмины

Фибринолиз протекает в 3 фазы.

• В I фазу образуется кровяной активатор плазминогена.

• Во II фазе плазминоген переходит в плазмин.

• В III фазе плазмин расщепляет фибрин до пептидов и аминокислот.

• Естественным стимулятором фибринолиза является внутрисосудистое свертывание или ускорение этого процесса. У здоровых людей активация фибринолиза вторична, в ответ на усиление гемокоагуляции.

Альтернативные механизмы гемокоагуляции

• Одновременно с основными механизмами свертывания крови в организме имеются и дополнительные пути, активирующие процесс гемокоагуляции.

• Наиболее активным считается макрофагально-моноцитарный механизм гемокоагуляции.

• В физиологических условиях эта группа клеток не продуцирует факторов свертывания крови и фибринолиза. Однако при воздействии эндотоксина, вирусов, бактерий, компонентов комплемента, продуктов тканевого распада, некоторых липопротеидов, биологически активных аминов происходит активация тканевых макрофагов и моноцитов.

Антикоагулянты

• В крови содержатся вещества, замедляющие процесс свертывания крови – ингибиторы

(антикоагулянты).

• Они делятся на две группы:

• первичные (самостоятельно синтезируемые в печени, легких и других органах). К первичным ингибиторам относятся антитромбин III и гепарин, обеспечивающие 80 % антикоагулянтной активности крови, а также антитромбин IV (α - 2 макроглобулин), дающий 10 % антикоагулянтной активности, протеин С и протеин S.

• Наиболее изученными первичными антикоагулянтами являются антитромбин-III (AT-III) и гепарин.

Первичные антикоагулянты

• Антитромбин – III – гликопротеид, мигрирующий с α - 2 глобулинами и локализован преимущественно в интиме крупных сосудов. Его биосинтез осуществляется в печени и в эндотелиальных клетках.

• AT-III тормозит активность тромбина, факторов IХa, Ха, ХIа, ХIIа, плазмина, урокиназы и калликреина.

• Гепарин – относится к серосодержащим кислым мукополисахаридам (гликозаминогликан), синтезируется в базофильных клетках крови и тканей, а также в тучных клетках соединительной ткани.

• Гепарин содержится почти во всех тканях организма и является антикоагулянтом прямого и широкого спектра действия.

Гепарин проявляет свой антикоагулянтный эффект на факторы гемокоагуляции непосредственно в крови. Гепарин тормозит процесс образования протромбиназы, блокирует превращение протромбина в тромбин, препятствует взаимодействию тромбина с фибриногеном, т.е. тормозит протекание всех фаз процесса гемокоагуляции.

Антикоагулянтный эффект гепарина объясняется его способностью образовывать комплексные соединения с тромбогенными белками – протромбином, тромбином, фибриногеном. Разрушение гепарина осуществляется ферментом гепариназой. Антикоагулянтное действие гепарина проявляется в присутствии его кофактора – AT-III.

• Гепарин усиливает ингибирующий эффект AT-III. Изучено несколько механизмов инактивации тромбина AT-III и гепарином:

1) AT-III взаимодействует с тромбином (медленный процесс), затем к комплексу присоединяется гепарин, что ускоряет нейтрализацию энзима;

2) гепарин взаимодействует с тромбином, обеспечивая его быстрое связывание с AT-III;

3) гепарин взаимодействует с AT-III, ускоряя его связывание с тромбином.

• Протеин С – образуется в печени и секретируется в кровь в неактивном виде – профермента. Представлен в крови несколькими формами, обозначаемыми α, β, γ.

• Протеин С является гликопротеидом, углеводный компонент которого представлены гексозой, N-ацетилглюкозамином и N-ацетил-нейраминовой кислотой. Активация неактивной формы протеина С осуществляется комплексом тромбомодулин-тромбин. Антикоагулянтные свойства активного протеина С связаны с тем, что он инактивирует активные плазменные факторы Va и VIIIa и этим тормозит образование тромбина и фибрина в процессе свертывания крови.

• Протеин S – образуется эндотелиальными клетками печени, тромбоцитами и является витамин-К-зависимым белком. Он является кофактором протеина С, так как в его присутствии ускоряется процесс инактивации фактора VIIIa. Необходимо отметить, что фактор Виллебранда защищает фактор VIIIa от инактивации активированным протеином С.

Вторичные антикоагулянты

• вторичные (образуются в процессе свертывания крови и фибринолиза).

• К вторичным ингибиторам относятся, прежде всего, отработанные факторы свертывания (фибрин, активные факторы XIa и Va, фибринпептиды А и В, отщепляемые от фибриногена), а также продукты фибринолиза, в частности антитромбин VI.

Особенности свертывающей системы крови у детей

• Кровь плодов до 4-5 мес. лишена способности к свертыванию, что объясняется отсутствием в плазме фибриногена.

• Фибриноген появляется в плазме крови на 17-20 неделе в количестве 6,2 мг/л. К рождению его содержание на 10-30% меньше, чем у взрослых и достигает N взрослых в течение 2-4 дней после рождения, N взрослых (приблизительно 41,4 мг/л).

• Протромбин появляется на 21-22 неделе внутриутробного развития. К рождению уровень протромбина составляет приблизительно 90% от N взрослых.

• Фактор V появляется в конце 4 месяца. На 29-32 неделе содержание повышается до 37% N взрослых. У плодов развивается и противосвертывающая система крови.

• Гепарин определяется с 21-22 недели, его концентрация повышается после 7 месяцев и оказывается почти в 2 раза большей, чем у взрослых. К рождению концентрация гепарина снижается и оказывается близкой к N взрослых.

• В период новорожденности концентрация факторов свертывания II, VII, IX, X, XI и XIII ниже, чем у взрослых. Отмечается недостаточность тромбоцитарных факторов. Содержание антитромбопластинов и антитромбиновая активность крови у новорожденных ниже, чем у взрослых. Фибринолитическая активность плазмы крови в раннем онтогенезе может быть разной: по одним – относительно низкая, по другой – высокая.

• Таким образом, выработка отдельных факторов свертывающей и противосвертывающей систем в раннем онтогенезе развивается неодновременно. Для новорожденных детей характерна низкая концентрация многих факторов системы свертывания крови.

Характерны большие индивидуальные различия содержания отдельных факторов. Время свертывания крови у новорожденных приблизительно такое же, как у взрослых ( 5-5,5 мин. при определении способом Бюркера ). Продолжительность кровотечения соответствует N взрослых ( 2-4 мин. по способу Дюка ).

• В течении 1 года содержание большинства факторов свертывания увеличивается. У детей от 1 года до 7 лет уровень протромбина в среднем приблизительно соответствует уровню взрослых (87- 120%). Концентрация факторов V и VII ниже, чем у взрослых (76% и 89% соответственно ). Количество фибриногена в плазме крови приблизительно 2,58 г/л ( от 2,5 до 3,75 г/л ).

• Активность фактора XIII составляет 84% активности взрослых.

Концентрация прокоагулянтов и антикоагулянтов, свойственные взрослым, устанавливаются лишь к концу пубертатного периода. Несмотря на это, скорость свертывания крови у детей мало отличается от взрослых.

Лекция №6 Основные этапы иммуногенеза. Органы, ткани, клетки, молекулы и функциональная организация иммунной системы

ИС – важное звено в сложном механизме адаптации человеческого организма, ее действие прежде всего направлено на сохранение антигенного гомеостаза, нарушение которого может быть обусловлено проникновением в организам чужеродных антигенов или спонтанной мутацией.

ИС по структуре многокомпонентна, но функционально выступает как единое целое, определяя клеточное и гуморальное постоянство организма. Основной рабочий орган ИС – лейкоцит, а ее специфических реакций – лимфоцит.

ИС имеет

а) мультивариантную регуляцию, многократное дублирование функций компонентами, ее составляющими

б) многокомпонентность

в) открытую систему функционирования

Органы ИС подразделяются на центральные и периферические, а также выделяют забарьерные органы, куда запрещен доступ иммунокомпетентных клеток (ЦНС, семенники, глаза, паренхима тимуса и при беременности – плод) и внутрибарьерные (кожа).

К центральным относятся

а) вилочковая железа (тимус), в ней происходит созревание и дифференцировка Т-лимфоцитов, установлено, что чем дольше функционирует вилочковая железа, тем дольше живет организм

б) красный костный мозг (medulla ossea rubra), осуществляющий продукцию иммунокомпетентных клеток из стволовой полипотентной клетки.

Особенности центр.органов – инволюция с возрастом, лимфоцитопоэз не зависит от антигенных стимулов, удаление органов ведет к значительным дефектам в ИО.

К периферическим – селезенка, ЛУ (500-600 отдельных ЛУ), миндалины и скопления лимфоидной ткани, локализованной в полых органах ЖКТ (пейеровы бляшки, аппендикс), дыхательной и мочеполовой систем. Кроме того, лимфоидная ткань диффузно расположена в слизистых оболочках внутренних органов (ЖКТ, бронхи). Периф.орг. сохраняются на протяжении всей жизни, лимфоцитопоэз явл. антигензависимым, удаление вызывает не столь значительные изменения.

Сроки закладки органов ИС: 4-5 неделя эмбриогенеза – костный мозг и тимус, 5-6 ЛУ, селезенка, центры размножения в лимфоидных узелках появляются после рождения.

Костный мозг. Кардинальная особенность костного мозга состоит в том, что он служит основным источником стволовых кроветворных элементов как для миелоидного (кроветворного), так и для лимфоидного ростков дифференцировки. Костный мозг оценивается как первичный орган иммунной системы, поскольку является источником В-клеток для вторичных лимфоидных образований периферии — в основном для селезенки и в меньшей степени для лимфатических узлов.

Костный мозг локализован во внутренней полости трубчатых костей и представляет собой тканевое объединение ретикулярной стромы, плотно упакованных гемопоэтических и лимфоидных клеток, а также разветвленной сети капилляров.

Основное назначение костного мозга — продукция клеток крови и лимфоцитов. Развитие клеточных элементов костного мозга начинается от полипотентной стволовой кроветворной клетки (СКК), которая дает начало шести росткам дифференцировки:

1. мегакариоцитарному, заканчивающемуся образованием тромбоцитов;

2. эритроидному, с формированием безъядерных, переносящих кислород эритроцитов крови;

3. гранулоцитарному, с тремя дополнительными направлениями дифференцировки, приводящими к образованию трех самостоятельных клеточных типов: базофилов, эозинофилов, нейтрофилов; эти клетки принимают непосредственное участие в процессах воспаления и фагоцитоза и являются, таким образом, участниками неспецифической формы защиты от патогенов;

4. моноцитарно-макрофагальному; на территории костного мозга дифференцировка в данном направлении завершается образованием моноцитов, мигрирующих в кровь; окончательные зрелые формы в виде тканевых макрофагов локализуются в различных органах и тканях, где они получили специфические названия: гистиоциты соединительной ткани, звездчатые ретикулоциты печени, макрофаги селезенки, макрофаги лимфатических узлов, перитонеальные макрофаги, плевральные макрофаги, клетки микроглии нервной ткани;

5. Т-клеточному; данный росток дифференцировки на тер­ритории костного мозга проходит только самый начальный этап развития — формирование от лимфоидной стволовой клетки пред­шественника Т-клеток (пре-Т-кл.); основные события процесса созревания различных субпопуляций клоноспецифических Т-кле­ток разворачиваются в тимусе;

6. В-клеточному; в отличие от Т-клеточного направления развития В-клеточная дифференцировка характеризуется практически полной завершенностью; в связи с этим неслучайно костный мозг относят к центральному органу иммунитета.

Красный костный мозг (medulla ossea rubra) не является непосредственным лимфоидным органом, однако его следует рассматривать как один из центральных органов иммунитета, его главная функция — продукция иммунокомпетентных клеток из полипотентной стволовой клетки. При лучевой болезни человек погибает прежде всего из-за уничтожения клеток костного мозга под воздействием радиации.

Среди клеточной массы костного мозга периферические клетки являются более стойкими к облучению, ввиду этого облучившийся еще является жизнеспособным непродолжительное время. Пересадка совместимого по HLA-системе костного мозга позволяет спасти таких больных. Уничтожение опухолевых клеток при лейкозе с пересадкой совместимого костного мозга также может спасти больных. Выход в будущем представляется в создании банка криоконсервированной собственной крови, костного мозга, что не только позволит лечить многие заболевания, но и предотвратить посттрансфузионные осложнения, заражение различными инфекциями от доноров.

Вилочковая железа (thymus) Тимус. Этот лимфо-эпителиальный орган расположен у млекопитающих в грудной полости непосредственно за грудиной над сердцем. При рождении весит 10-15 г, макс к 10-12 годам – 40 г, после 30 лет –6 г.

Тимус состоит из двух основных долей, которые делятся на более мелкие дольки. Орган в целом и отдельные дольки заключены в соединительнотканную капсулу, внутренняя полость которой включает эпителиальную сеть, заполненную лимфоцитами (другое название лимфоцитов тимуса — тимоциты). В каждой дольке ясно выявляются два слоя: кора с плотной упаковкой малых тимоцитов и мозговое вещество (медуллярный слой), где количество тимоцитов снижено. Тимоциты медуллярного слоя относятся в основном к бластным формам.

Особенностью организации тимуса является наличие двух элементарных структурно-гистологических единиц: фолликулов Кларка и телец Гассаля. Корковый слой построен из фолликулов Кларка, как из отдельных "кирпичиков". Плотно упакованные лимфоциты и расположенные среди них макрофаги окружены эпителиальными клетками, образуя вместе элементарную структурно-гистологическую единицу. В медуллярной зоне наблюдаются свободные от лимфоцитов округлые скопления эпителиальных клеток, получившие название телец Гассаля, продуцирующих гормон тимуса — тимозин.

Формирование паренхимы органа происходит за счет миграции в тимус наиболее ранних, коммутированных в сторону Т-клеточного пути развития предшественников — пре-Т-кле ток. Как уже отмечалось, именно в тимусе происходят основные события, связанные с дифференцировкой Т-лимфоцитов на различные субпопуляции. Удивительное свойство органа связано с его способностью к селекции клеток, экспрессирующих Т-клеточный, антигенный рецептор, который распознает собственные антигены гистосовместимости. В связи с тем, что именно в тимусе определяется будущая судьба Т-лимфоцитов как функционально активной популяции, его вместе с костным мозгом определяют в качестве первичных (центральных) органов иммунитета. Еще одна примечательная особенность тимуса состоит в том, что в его паренхиме представлен только лимфопоэз и полностью отсутствуют миелоидные ростки дифференцировки, и эта особенность позволяет оценивать его как истинно лимфоидное образование.

Сопоставление количества тимоцитов, покидающих тимус (8,6-10⁶ в сутки), с тем количеством, которое образуется вновь в то же самое время (30-10⁷-47-10⁷), показывает, что из тимуса выходит лишь 3% вновь образованных клеток. Биологический смысл столь расточительного процесса связан с селекцией клонов клеток, способных взаимодействовать с собственными антигенами гистосовместимости. Гибель клеток в тимусе усиливается при стрессе, гипертермии, рентгеноблучении, длительном голодании, назначении глюкокортикостероидов, АКТГ, больших доз половых гормонов, бактериальных липополисахаридов (пирогенала, продигиозана) и т.д. Это приводит к уменьшению размеров тимуса, инволюции его кортикального слоя. В ответ на гибель клеток усиливается продукция тимозина эпителиальными клетками тимуса, что приводит к активации лимфоцитов в периферических лимфоидных органах.

Гематотимусный барьер ограждает кортикальный слой от взаимодействия с антигеном и обеспечивает антигеннезависимость дифференцировки клеток.

В вилочковой железе происходит продукция ряда биологически активных факторов:

• тимозин, является гормоном тимуса, индуцирует экспрессию Т-клеточ- ных рецепторов, восстанавливает иммунологическую компетентность;

• фактор со свойствами холинэстеразы, блокирующий передачу ацетилхолином импульсов на мышечное волокно. У детей с тимиколимфатическим состоянием и тимомегалией повышенная выработка данного фактора является, вероятно, причиной миотонического синдрома, а при опухолях тимуса — злокачественной миастении. Пониженная продукция этого фактора (при гипоплазии тимуса или тимомегалии) может привести к холинергическому кризу, сопровождающемуся спазмами гладкой мускула­туры, которые могут перейти в атонию;

• тимопоэтин-2 — усиливает экспрессию Т-клеточных антигенов на цито- мембранах клеток костного мозга, увеличивает содержание цАМФ в лим­фоцитах, что является важным, например, в лечении больных аллергией;

• убикивин — индуцирует экспрессию антигенов на Т- и В-лимфоцитах, лимфоцитов и лейкоцитоз, синтез антител; лимфоцитоз-стимулируюшие факторы, которые индуцируют лимфоцитоз и синтез антител;

• гомеостатический тимический гормон, являющийся антагонистом АКТГ и синергистом соматотропного гормона;

• тимический гипокальциемический фактор, вызывающий гипокальцие- мию, сопровождающуюся лимфоцитозом.

Известен ряд видов патологии тимуса: аплазия, гипоплазия, гиперплазия (тимомегалия), различные опухоли — тимомы (лимфоцитарная, эпителиальная, гранулематозная, лимфоэпителиальная), липома, лимфосаркома и др. Врожденное отсутствие тимуса наблюдается при синдроме Ди-Джорджи (отсутствие или малые размеры тимуса, классические признаки Т-клеточной иммунологической недостаточности, гипокальциемические судороги из-за отсутствия паращитовидных желез, пороки развития сердца, крупных сосудов, лицевого скелета).

Если костный мозг и тимус — центральные органы иммунитета, то лимфатические узлы, селезенка, пейеровы бляшки кишечника представляют собой вторичные структуры. Они не являются местом, определяющим дифференцировку стволовых кроветворных элементов по пути формирования Т- и В-клеточных популяций. Данные органы служат для развития иммунного ответа после взаимодействия Т- и В-клеток с антигеном и между собой.

Лимфатические узлы выполняют неспецифическую барьерную функцию — элиминацию микробов из лимфы, они являются местом развития клеточного и гуморального иммунного ответа. Лимфатические узлы, как и тимус, представляют собой истинно лимфоидные образования, расположенные обычно в месте слияния крупных лимфатических сосудов. Размеры узлов у человека колеблются от 3 до 30 мм. Наиболее крупные – шейные, подмышечные, паховые, подколенные, плечевые.

В эмбриогенезе лимфатические узлы возникают в конце 2-го — начале 3-го месяца развития. Они образуются в результате накопления мезенхимных клеток вокруг кровеносных сосудов. Наружный слой мезенхимы дифференцируется в соединительнотканную капсулу, от которой внутрь узла отходят трабекулы-перегородки. Непосредственно под капсулой находится краевой синус, куда поступает лимфа по афферентным (приносящим) лимфатическим сосудам. Из краевого синуса лимфа поступает в промежуточные синусы, пронизывающие всю толщу узла, и собирается в эфферентном (выносящем) лимфатическом сосуде, который в конце концов выносит ее в грудной проток. Место выхода сосуда называют воротами узла. Через ворота в узел проходят кровеносные сосуды.

Как и в тимусе, в лимфатическом узле различают корковый слой, расположенный по периферии и организованный в первичные и вторичные фолликулы, и мозговое вещество, находящееся в центре узла. Корковый слой узла есть место концентрации В-клеток. Это — так называемая тимуснезависимая зона, или В-зона. Мозговое вещество представлено относительно слабо упакованными лимфоцитами, плазмоцитами, свободными макрофагами и ретикулярными клетками стромы. Область между корой и мозговым веществом (паракортикальная территория) — место концентрации Т-клеток. В силу этого она получила название тимусзависимой зоны, или Т-зоны. Т-лимфоциты этой зоны являются зрелыми тимуспроизводными клетками с ярко выраженной способностью к киллерной функции. В процессе иммунного ответа в корковом слое появляются вторичные фолликулы, или центры размножения, — место формирования эффекторных иммунокомпетентных В-клеток. На долю Т-клеток приходится 65%, а на долю В-клеток — около 28% от общего количества всех лимфоцитов узла. В центрах размножения помимо В-лимфоцитов различной степени зрелости хорошо представлены дендритные клетки, входящие в состав стромы, и свободные макрофаги с выраженной фагоцитарной активностью. Подобная близость всех трех типов функционально зрелых клеток создает реальные условия для успешного их взаимодействия при развитии иммунного ответа.

У человека имеется 500-1000 лимфатических узлов, которые осуществляют регионарную защиту организма, и при инфекции, лимфопролиферативном ответе или злокачественных опухолях увеличиваются в размерах, становясь доступными для пальпации. Если лимфатические узлы не пальпируются — это вполне нормальное явление при условии, что человек не болеет и у него нет очагов хронической инфекции. Если человек часто болеет, имеет очаги хронической инфекции, а со стороны регионарных лимфатических узлов отсутствует какая-либо реакция, то этот признак должен трактоваться как гипоплазия лимфоидной системы, характерная для клеточных вариантов иммунологической недостаточности. Одновременно при обследовании можно выявить гипоплазию тимуса, небных миндалин, лимфатических образований на задней стенке глотки. Увеличение всех групп лимфатических узлов (лимфаденопатия, микрополиаденит) наблюдается при поликлональной активации В-лимфоцитов с гиперпродукцией иммуноглобулинов, при гиперпродукции IgM, что характерно для хронических инфекций с недостаточной функцией Т-лимфоцитов-хелперов, от которых зависит переключение синтеза антител с lgM-класса на IgG. Такие состояния грозят переходом в злокачественные варианты лимфопролиферативных состояний. Повышенные потери иммуноглобулинов, например при нефротическом синдроме, могут вызывать компенсаторную гиперпродукцию иммуноглобулинов и приводить к развитию лимфопролиферативного синдрома, вплоть до злокачественных вариантов. Лимфаденопатия может быть обусловлена непосредственным инфицированием лимфоцитов и выявляется при простом герпесе, кори, крас­нухе, гепатите В, цитомегаловирусной инфекции. Ткани лимфатических узлов могут быть поражены при аденовирусной инфекции, бруцеллезе, туберкулезе, чуме, туляремии, включая вакцинную инфекцию. Реакция со стороны лимфатических узлов на инфекцию в виде микрополиаденита, мононуклеозоподобного синдрома, лимфаденопатии более характерна для детей в возрасте от 1 года до 10-12 лет, но может встречаться и у взрослых.

Лимфаденопатия при ВИЧ-инфекции вследствие поликлональной активации В-лимфоцитов имеет характерные особенности: увеличиваются все группы лимфатических узлов или пальпируются лимфатические узлы выше пояса.

Селезенка. Формирование гуморального иммунного ответа в виде продукции специфических иммуноглобулинов связано главным образом с селезенкой — крупным органом, расположенным в верхней левой части брюшины. Периферическая структура. Размер 153-192 г (дл.10-14, шир.6-10, толщ. 3-4 см). Снаружи орган окружен соединительнотканной капсулой, от которой внутрь отходят поддерживающие перегородки — трабекулы. Характерной чертой строения селезенки является наличие двух гистологически хорошо различающихся участков красной и белой пульпы. Белая пульпа (мальпигиевы тельца) представляет собой скопление лимфоцитов вокруг эксцентрично расположенного артериального канала. Красная пульпа есть место локализации большого количества эритроцитов, макрофагов, мегакариоцитов, гранулоцитов, лимфоцитов. Для понимания иммунологических процессов наибольший интерес представляют белая пульпа и пограничная область между белой и красной пульпой. Эти регионы заселяются Т- и В-лимфоцитами, мигрирующими из центральных органов иммунной системы. Они распределяются по двум зонам: тимусзависимой, где скапливаются Т-лимфоциты вокруг пронизывающих пульпу артериол, и тимуснезависимой, накапливающей В-лимфоциты. В этой зоне хорошо различимы фолликулы с центрами размножения, которые образуются в ответ на антигенный стимул. Четких границ между белой и красной пульпой нет, и между ними происходит частичный клеточный обмен.

Лимфоцитами красной пульпы являются Т-клетки, покидающие селезенку через венозные синусы. Плазмоциты этой зоны представляют собой те завершившие дифференцировку В-клетки, которые вышли из зародышевых центров.

В пренатальный период селезенка функционирует как смешанный лимфо-эпителиальный орган с хорошо выраженным эритропоэзом. В постнатальный период эритро- и миелопоэтические процессы в селезенке млекопитающих постепенно затухают, хотя у грызунов сохраняются в течение всей жизни. Лимфоидная ткань в данном органе образуется еще до рождения. Однако существенно, что впервые лимфоциты появляются все-таки в тимусе и костном мозге и только вслед за этим — в развивающейся селезенке. Несмотря на то, что селезенка у многих видов млекопитающих функционирует только как орган лимфопоэза, следует помнить, что это доминирующее свойство приобретается в постна­тальный период жизни. В эмбриогенезе селезенка выступает в качестве смешанного лимфо-миелоидного образования.

Селезенка является лимфоидным органом и фильтрующим аппаратом, в котором осуществляется детоксикация, удаление и деструкция старых и поврежденных эритроцитов, тромбоцитов и других клеток, проводится дифференцировка лимфоцитов, образуются антитело-синтезирующие клетки, тафтсин. Тафтсин является тетрапептидом, который может повышать миграцию, фагоцитарную активность и продолжительность жизни макрофагов и нейтрофилов, увеличивает цитотоксическое действие Т-лимфоцитов, стимулирует синтез антител и обучение Т-клеток макрофагами. По структуре тафтсин напоминает Fc-фрагмент иммуноглобулинов, и введение иммуноглобулинов способно компенсировать дефицит тафтсина и активировать фагоцитарные клетки. Селезенка в большей мере вовлекается в иммунный ответ при внутривенном введении антигена, при интоксикации, бактериемии. Спленэкгомия предотвращает или уменьшает разрушение эритроцитов или тромбоцитов при аутоиммунной или иммунокомплексной патологии, сепсисе, является вынужденным, но в принципе неверным решением. Адсорбция вирусов, бактериальных токсинов на эритроцитах, тромбоцитах ведет к их уничтожению в селезенке. У некоторых больных спленэктомия может угнетать первичный иммунный ответ, повышает склонность к сепсису, развитию абсцессов, тяжелее протекают протозоонозы, повышается катаболизм IgG. В то же время после спленэктомии усиливается отторжение трансплантата, снижается способность к формированию толерантности, уменьшается частота злокачественных новообразований, что связано с усилением клеточного иммунитета и снижением содержания блокирующих антител. Если у больного после удаления селезенки развивается фагоцитарная недостаточность (сепсис, флегмоны, абсцессы), становится очевидным диагноз: дефицит тафтсина. Этот дефицит замещает введение иммуноглобулинов и спленина. Спленин оказывает заместительное, дезинтоксикационное, противоаллергическое, иммуномодулируюшее действия. В зависимости от состояния больного спленин может стимулировать иммунный ответ или снижать его выраженность, подавляя иммунопатологические проявления.

ЛИМФОИДНАЯ ТКАНЬ, АССОЦИИРОВАННАЯ СО СЛИЗИСТЫМИ ПОКРОВАМИ

В дополнение к массе периферической лимфоидной ткани, инкапсулированной в селезенке и лимфатических узлах, организм содержит значительное количество "свободной", не заключенной в соединительнотканную капсулу лимфоидной ткани, которая локализуется в стенках желудочно-кишечного, респираторного и уро- генитального трактов. Ее обозначают как лимфоидную ткань, ассоциированную со слизистыми покровами. Ткань представлена либо в виде диффузной инфильтрации, либо в форме узелковых скоплений, лишенных замкнутого соединительнотканного футляра.

В тонком кишечнике такие узелки получили название пейеровых бляшек. Лимфоциты этих образований представлены как В-, так и Т-клетками. Продуцирующие антитела плазмоциты и Т-клетки способны проникать в слизистую оболочку кишки, находящуюся в прямом контакте с бляшками. Кроме того, в слизистой находятся фагоцитирующие клетки, которые поглощают патогены, оказавшиеся на эпителиальной слизистой поверхности просвета кишечника. Таким образом, пейеровы бляшки являются эффективным инструментом защиты от проникновения патогена через желудочно-кишечный тракт.

Пейеровы бляшки кишечника имеют огромное значение как в формировании иммунного ответа, так и в созревании Т- и В-лимфоцитов. Неадекватная антигенная стимуляция пейеровых бляшек кишечника может приводить к их атрофии, нарушению созревания в зрелые клетки предшественников Т-лимфоци гов. Нарушение созревания клеток в зрелые Т-лимфоциты может приводить к атрофии пейеровых бляшек кишечника и к аллергическим заболеваниям. Выведена порода крыс с врожденной атрофией пейеровых бляшек. У них развиваются аллергические поражения кожи.

Иммуностимуляция комплексными бактериальными препаратами (бронхоимунал) стимулирует лимфатические образования в кишечнике и оказывает лечебно-профилактическое действие. Следует отметить, что такой центральный орган иммунитета, как тимус, поражается значительно реже, чем лимфатический аппарат кишечника. Клиническая практика показывает, что лучше назначать иммуномодулирующис средства, когда скорригирована функция желудочно-кишечного тракта и его бактериальный пейзаж. После коррекции дисбактериоза нередко отпадает необходимость и иммунологическом вмешательстве.

Близки по строению и функции миндалины, расположенные вдоль дыхательного тракта. Небные миндалины осуществляют защиту верхних дыхательных путей от инфекции, снабжают лимфатическую систему по всему организму иммунокомпентными клетками и участвуют в формировании микробной флоры полости рта и носоглотки. Тимус взаимосвязан с миндалинами. Тимэктомия ведет к гипертрофии миндалин, тонзилэктомия — к атрофии тимуса. Тонзилэктомия ведет также к более частому поражению нижних дыхательных путей, к нарастанию аллергических заболеваний и лимфогранулематоза.

Гиперплазия миндалин свидетельствует о местной лимфопролиферативной реакции, гиперпродукции антител. Гипоплазия миндалин характерна для клеточных вариантов иммунологической недостаточности. С инволюцией тимуса с возрастом атрофируются и миндалины. У детей гипертрофия миндалин при наличии признаков клеточной иммунологической недостаточности сочетается с тимомегалией.

Как и пейеровы бляшки, они не относятся к категории лимфоидных органов, поскольку не полностью инкапсулированы.

Печень 1,5 кг+400г 1/36 массы тела в посл. годы стали относить к центаральным органам иммунитета. В эмбриональном периоде она является источником первичной популяции В-клеток. Купферовские клетки- макрофаги очищают кровь от токсинов, захватывают и удаляют иммунные комплексы, осуществляют фагоцитоз.

Червеобразный отросток 5-7 см, придаток слепой кишки. В слизистой оболочке имеется б.к-во лимфоидных элементов. В куполе, короне и фолликулах сод. б.к-во микробных клеток. Полагают, что эти микробы способствуют созданию толерантности к нормальной микрофлоре кишок и формированию клонов относительно патогенных видов организмов (м.б. аналогом Фабрициевой сумки).

Таким образом, в организме человека иммунная система представлена лимфоидной тканью, рассредоточенной по всему организму.

Иммуногенез.

Весь процесс иммуногенеза состоит из двух основных этапов. Первый из них — строго специфический, связанный с распознаванием антигена лимфоцитами. Взаимодействие Т- и В-клеток с антигеном есть автономный, строго специфический процесс, являющийся одной из определяющих особенностей только иммунной системы. Второй этап — неспецифический, начинающийся после распознавания антигена. Он характеризуется функциональным созреванием премированных Т- и В-клеточных клонов и подвержен экзогенным воздействиям, в том числе регулирующему влиянию нейро-гормональной системы.

Клетки иммунной системы представлены В-лимфоцитами, Т-лимфоцитами, моноцитами, макрофагами, нейтрофилами, базофилами, эозинофилами, тучными, эпителиальными клетками и фибробластами.

Формирование иммунокомпетентных клеток начинается в костном мозге, имеющем массу около 3 кг. В нем из полипотентной стволовой клетки формируются все циркулирующие в крови форменные элементы, в том числе основные функциональных клеточных компонента иммунной системы лейкоциты. В норме в периферической крови взрослого человека число лейкоцитов колеблется от 4,90±0,26 до 6,53±0,25 10⁹ /л.

В крови циркулирует 5 типов лейкоцитов, которые с позиции иммунологии можно разделить на

фагоциты (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы и моноциты) и иммуноциты (лимфоциты).

Морфологически же лейкоциты разделяются на полиморфноядерные лейкоциты (нейтрофилы, эозинофилы и базофилы) и мононуклеары (лимфоциты и моноциты). Особенность полиморфноядерных лейкоцитов — наличие в цитоплазме нескольких гранул, почему они и получили название «гранулоциты».

В отличие от эритроцитов и тромбоцитов полиморфноядерные лейкоциты в крови — временные представители, ибо их главная функция — фагоцитоз — осуществляется в тканях. Группу фагоцитов составляют микрофагоциты (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы) и мононуклеарные фагоциты (моноциты, макрофаги). Фагоцитоз

В костном мозге гранулопоэз осуществляется в виде колоний, из групп клеток, включающих 50 и более гранулоцитов и макрофагов. Процесс созревания лейкоцитов осуществляется в митотической лакуне в течение 5-10 дней и в зрелой постмитотической лакуне 3-5 дней. Лейкоциты в последней могут расцениваться как складской пул и в случае инфекционного процесса мобилизуются н кровоток. В этом случае в кровь поступают как зрелые, так и незрелые нейтрофилы, вплоть до метамиелоцитов, определяя характерный для гнойной инфекции сдвиг формулы «влево».

Созревшие фагоциты из костного мозга поступают в кровоток, где находятся только несколько часов, а дальше поступают в ткани и там функционируют несколько дней.

Нейтрофилы в связи с непродолжительностью жизни называют «камикадзе», ибо они быстро покидают и костный мозг, и кровь.

Моноциты из кровотока поступают в ткани, где дифференцируются на различного вида макрофаги с продолжительностью жизни от нескольких месяцев до нескольких лет.

Лимфоциты также первоначально образуются в костном мозге, откуда поступают в кровь. В отличие от фагоцитов они живут дольше и могут циркулировать многократно между лимфатической системой и кровотоком.

Хотя защитные функции лейкоцитов носят неспецифический характер, прослеживается уже некоторая дифференцировка их участия в реакциях защиты. Так, нейтрофилы и моноциты выполняют роль фагоцитов, эозинофилы и базофилы организуют очаг воспаления, лимфоциты — основной рабочий орган н специфических иммунных реакциях.

Нейтрофилы, базофилы и эозинофилы играют определенную роль в фагоцитозе условно-патогенных бактерий, развитии аллергий. Активированной формой базофилов являются т.н. тучные клетки, их также называют тканевыми базофилами. Они принимают участие в иммунном ответе аллергического характера.

Зрелые (полиморфноядерные) нейтрофилы (гранулоциты диаметром 9-12 мкм) имеют сегментарное ядро с 2-5 долями, в их цитоплазме содержится несколько сот гранул, включающих и себя в основном ферменты лизоцим (мурамидаза) и лактоферин. В цитоплазме также имеется несколько больших азурофильных гранул, являющихся типичными лизосомами, содержащими миелопероксидазу, лизоцим, кислые гидролазы и ряд других бактерицидных протеинов.

В норме и периферической крови взрослого человека на долю нейтрофилов приходится 57-80% от общего количества лейкоцитов, в том числе 1-5% составляют палочкоядерные и 45-75% — сегментоядерные нейтрофилы. Абсолютное количество нейтрофилов колеблется в пределах 2-6 х 10¹⁰/л, в среднем 4500 клеток в 1 мкл , и имеет незначительные колебания в течение жизни. Как в абсолютном, так и относительном показателях нейтрофилы занимают ведущее место среди клеток «белой» крови. Количество нейтрофилов увеличивается (нейтрофильный лейкоцитоз) при гнойной инфекции, так как они принимают участие в уничтожении многих гноеродных бактерий, в частности кокков; их число снижается (нейтропения, агранулоцитоз) при некоторых вирусных заболеваниях, действии токсических веществ, в том числе некоторых лекарственных средств, на гранулопоэз.

Лишь около половины нейтрофилов в крови циркулируют в свободном состоянии, остальные находятся в маргинальном пуле — прикреплены к стенке сосудов. С этим пулом связано кратковременное физиологическое повышение в крови нейтрофилов как реакция на пищу, физическую нагрузку, суточные ритмы, определенные гормональные сдвиги.

Поступившие из костного мозга нейтрофилы в крови находятся около 6 часов, после чего переходят в ткани, где функционируют 3-5 дней

Поступая и покидая кровоток через маргинальную лакуну, нейтрофилы могут даже в условиях короткого пребывания в кровяном русле свободно обмениваться между циркулирующим и маргинальным пулом. При общем анализе крови выявляются только нейтрофилы циркулирующего пула. Но количественное соотношение между пулами может меняться в зависимости от условий, в частности лейкоцитоз при гнойной инфекции чаще обусловлен переходом нейтрофилов из маргинального пула в циркулирующий.

Кровоток нейтрофилы навсегда покидают через базальную мембрану, однако в гистологически нормальной ткани их мало, зато интенсивно накапливаются в местах тканевого повреждения и воспаления. Миграции нейтрофилов в очаг воспаления, чтобы поглощать и убивать бактерии, благоприятствуют изменения в микроциркуляции, повышение сосудистой проницаемости.

Основная функция нейтрофилов – киллинг бактерий. Нейтрофил фагирует бактерии вместе с окружающей средой. Фагоцитоз усиливается, если бактерии покрыты иммуноглобулинами (опсонизация) или СЗв-компонентом комплемента. Опсонизация содействует прикреплению бактерий к специфическому IgG или рецепторам комплемента на поверхности нейтрофила. Высокие уровни циркулирующего IgG, специфичного для инфицирующего возбудителя, появляются на поздних стадиях воспаления, а на ранних опсонизация может происходить путем активизации комплемента альтернативным путем с производством СЗв-компонента комплемента, который «закрепляется» на мембране фагоцита.

У нейтрофилов имеются Fc и Сз-рецепторы. В иммунных реакциях нейтрофилы расщепляют иммуноглобулины до Fc и Fab, которые выступают как избирательные факторы хемотаксиса В-лимфоцитов. Нейтрофилы также выделяют митоген, активирующий бластную трансформацию В-лимфоцитов.

В очаге воспаления взаимодействия между бактериями, антителами, нейтрофилами и веществами, выделяемыми фагоцитами, увеличивает воспалительную реакцию, активизирует комплемент, кинины, коагуляцию и фибринолити ческий каскад. В результате высвобождаются гемотактические вещества, которые активно привлекают нейтрофилы к месту воспаления. К ним относятся С5а, прекалликреин, плазменногенный активатор, простагландины.

Гранулопоэз, участие нейтрофилов в фагоцитозе и других процессах острого воспаления находятся под контролем. В частности, выделен колоние-стимули рующий фактор (КСФ) из ряда тканей. Он также вырабатывается Т-клетками и моноцитами/макрофагами. Получены 4 разновидности КСФ: С-КСФ, М-КСФ, СМ-КСФ и интерлейкин-3. Именно активированные макрофаги и Т- клетки, выделяющие КСФ, в избытке накапливаются в очаге воспаления.

Фагоцитоз стимулирует ряд метаболических процессов внутри самих нейтрофилов, обеспечивающих киллинг поглощенных микробов. Так, цитоплазменные гранулы соединяются с фагоцитной вакуолью, в которую они впрыскивают свое содержимое, чем подвергают бактерии широкому ряду воздействий ферментов и катионных белков. Но так как эти механизмы не обеспечивают полное уничтожение всех бактерий, киллинг завершают перекись водорода и кислородные радикалы, такие как гипероксид, простой кислород, гидрооксилы ионов, обладающие высокой токсичностью. Этот тип реакций называется респираторным взрывом, или взрывом оксидантного метаболизма. Он способствует изменению мембран нейтрофилов, необходимого во время фагоцитоза. Активность перекиси водорода усиливается миелопероксидазой в присутствии ионов. Процесс переваривания завершается действием многочисленных ферментов, поступающих в вакуоль, в том числе высвобождающихся из содержимого гранул дегенерирующих нейтрофилов.

Эозинофилы. Обладают меньшей фагоцитарной активностью, менее подвижны.В периферической крови содержится не более 1% всей популяции эозинофилов, живут они в кровотоке не более 10 часов, после чего поступают в ткани и осуществляют там свои защитные функции в течение 1-2 дней, затем погибают. Их роль – регуляция сосудисто-инфильтративной фазы воспаления через контроль выделения гистамина и других биологически активных веществ базофилами и тучными клетками. Эозинофилы нейтрализуют избыточно выброшенный гистамин. Иными словами, эозинофилы – регуляторы функции базофилов и тучных клеток.

Человек как вид формировался на Земле в окружении повсеместно распространенных гельминтов и в филогенезе сформировалась защита организма от этих паразитов, позволившая смягчить тяжесть поражения гельминтами, обеспечить взаимную адаптацию. Эта защита идет по пути эозинофил => тканевой базофил => иммуноглобулин Е.

Эозинофилия как защитная реакция, сформировавшаяся против гельмин- тов, развивается в основном в ответ на крупные антигены, размеров, не подлежащих фагоцитозу. Абсолютное содержание эозинофилов в 1 мкл составило 34 600 против 60-240 клеток в норме (разница примерно в 200 раз).

Базофилы. В крови человека на долю базофилов приходится около 0,5 % всей популяции лейкоцитов. Из костного мозга созревшие базофилы поступают в кровоток, затем в ткани, где их функция сводится к выделению биологически активных веществ гистамина, серотонина, тетрапептидов и др.

Гистамин составляет почти 10% массы гранул базофила и, освобождаясь при дегрануляции базофила, обусловливает расширение кровеносных сосу­дов, чем способствует миграции клеток в очаг повреждения. Гистамин и тетрапептиды стимулируют уничтожение паразита эозинофилами и нейтрофилами при участии комплемента. Если дегрануляция носит чрезмерный характер, интенсивно выражена, развивается иммунопатологический процесс — атопические заболевания.

Третьим компонентом цепи этого древнейшего вида защиты организма является иммуноглобулин Е, роль которого будет рассмотрена ниже.

Моноцитарно-макрофагальная система представлена моноцитами, макрофагами, эпителиальными клетками (наибольшее их скопление имеет место в гранулемах), многоядерными гигантскими клетками (образуются от слияния отдельных макрофагов), в частности клетками Лангерганса и купферовскими клетками (отдельные макрофаги печени), альвеолярными макрофагами (выстилают альвеолы легких). Макрофаг обладает высокой фагоцитарной активностью и подвижностью в тканях. А-клетки или вспомогательные .

Моноциты — основные клетки моноцитарно-макрофагальной системы (СМФ), ранее носившей название ретикуло-эндотелиальной. Моноциты явля­ются предшественниками тканевых макрофагов. Дифференцировка идет по стадиям: монобласт — промоноцит — моноцит крови — тканевой макрофаг. Образуются моноциты в костном мозге, после чего поступают в кровь, но быстро покидают ее и в тканях под названием макрофаги выполняют свою эффекторную функцию. Из клеток СМФ наиболее многочисленны макрофаги, причем внесосудистый пул СМФ в 25 раз превышает их число в крови. Особенно много макрофагов в печени, селезенке, легких. Поэтому макрофаги дифференцируют — перитонеальные, легочные, купферовские клетки, клетки Лангерганса, мезангиальные клетки почек, остеокласты, клетки микроглии. Макрофаги — своеобразные «мусорщики», они участвуют в формировании фагоцитарной реакции, гуморального иммунитета. Важнейшая функция макрофагов — «презентация» антигенов.

Основные функции клеток СМФ включают:

а) синтез биологически активных веществ, регулирующих образование других иммунокомпетентных клеток;

б) защита от чужеродных веществ путем киллинга и переваривания;

в) роль клеток-«мусорщиков», убивающих и разрушающих собственные поврежденные, дефектные, состарившиеся клетки;

г) киллинг и переваривание собственных клеток, несущих на себе генетически чужеродную информацию (опухолевые клетки и другие мутанты);

д) участие в двухсторонних клеточных регуляторных взаимодействиях с лимфоцитами и представление им чужеродных антигенов.

В настоящее время различные аспекты функционирования фагоцитарной системы интенсивно изучаются. Особое внимание придается молекулярным механизмам активации фагоцитов, дефектам фагоцитоза. По мере накопления фактов все больше подтверждаются идеи И.И. Мечникова, что фагоцитоз не только защищает организм от болезнетворных агентов, но и обеспечивает гомеостаз.

Макрофаги относятся к секреторным клеткам, синтезируя и выделяя более 40 ферментов, монокинов и биологически активных веществ с различной структурой и разнонаправленными точками приложения. Так, первым изученным монокином, первоначально описанным как эндогенный пироген, стал интерлейкин-1. Затем была доказана его способность усиливать ответ Т- и В-лимфоцитов на митоген, в силу чего он первоначально получил название фактора, активирующего лимфоциты (ЛАФ), а в 1979 г. все факторы с подобной активностью получили название интерлейкины (ИЛ), в том числе ЛАФ был переименован в ИЛ-1.

Макрофаги имеют рецепторы к антигенам (Fc), СЗb-рецепторы, антигены гистосовместимости. Они участвуют как в естественном, так и в специфическом иммунном ответе. Причем на ранней стадии иммунного ответа макрофаги выполняют функцию презентации антигена (в результате фагоцитоза антиген расщепляется, а его эпитоп выносится на мембрану в комплексе с белком HLA II), а на конечной стадии макрофаг активируется лимфокинами.

Лимфоциты. Число лимфоцитов у человека исчисляется астрономическими цифрами — их насчитывается около триллиона. В периферической крови имеется 1-4х 10⁹/л лимфоцитов, но это составляет не более 1% всех лимфоцитов организма. Все лимфоциты делятся на популяции Т-клеток, В-клеток и 0 (нулевых) клеток.

Т-лимфоциты. Размер 6-6,5 мкм. Округлое, компактное и интенсивно окрашенное ядро и узкий ободок цитоплазмы. Перинуклеарная область выражена слабо или отсутствует. Содержат кислую фосфатазу, нет гликогена, долгоживущие, радиоустойчивы.

Данный тип клеток — основной участник так называемой клеточной формы иммунного реагирования. В отличие от В-лимфоцитов, функция которых реализуется через гуморальные продукты — антитела, Т-лимфоциты разрушают чужеродные клетки (трансплантаты, опухолевые клетки, вирустрансформированные клетки) при непосредственном контакте с данными клеточными формами. Распознавание чужеродных клеток осуществляется антигенраспознающими Т-клеточными рецепторами (ТКР), экспрессирующимися на поверхности Т-лимфоцитов.

Помимо основной, цитотоксической функции, рассматриваемый тип клеток осуществляет регуляторное воздействие как на гуморальный, так и на клеточный иммунный ответ, либо усиливая его, когда в реакцию вступают Т-хелперы, либо подавляя, когда проявляется активность Т-супрессоров. Самые начальные этапы дифференцировки Т-лимфоцитов осуществляются в костном мозге, когда из стволовой кроветворной клетки образуется наиболее ранний предшественник, мигрирующий в тимус. Именно в нем происходят основные днфференцировочные события, приводящие к формированию субпопуляций Т-клеток: цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ), Т-хелперов и Т-супрессоров.

Методом клональных антител дифференцируют иммунокомпетентные клетки по качественному составу антигенов на мембранах этих клеток. На Т- и В-лимфоцитах, а также на других иммунокомпетентных клетках выделен ряд гак называемых дифференцировочных антигенов — CD-маркеры. Так, СD4-антиген описан в 1979-81 гг. как дифференцировочный антиген, экс- экспрессированный на мембране определенных субпопуляций Т-лимфоцитов, выполняющих функции хелперов и индукторов.

ЦТЛ и Т-хелперы легко определяются не только функционально, но и по наличию специфических маркеров дифференцировки, или корецепторов: CD8 — у ЦТЛ и CD4 — у Т-хелперов.

Т- лимфоциты — наиболее многочисленная (60%) популяция иммунокомпетентных клеток, которая в свою очередь разделяется на субпопуляции. Хелперы и киллеры/супрессоры являются иммунорегуляторными клетками, а киллеры и эффекторы ГЗТ — эффекторными. Т-киллеры разрушают инфицированные клетки и клетки опухолей. Существует еще субпопуляция естественных коллеров (NK) — большие гранулярные клетки, в гранулах содержится белок перфорин. Последний способен проникать в мембрану клетки-мишени, образуя мембраноатакующий комплекс, вызывающий осмотический «взрыв» и лизис клетки.

Созревание Т-лимфоцитов начинается в костном мозге из полипотентной стволовой клетки. В результате созревания и дифференцировки из стволовой клетки в костном мозге образуются пре-Т-лимфоциты, в тимусе — Т-хелперы и Т-киллеры/супрессоры, цитотоксические Т-клетки. Ежедневно из тимуса мигрирует в кровь около 2 х 10⁶ клеток, около 70% из них — зрелые Т-лимфоциты. Во вторичных лимфоидных органах (селезенка, лимфатические узлы, органные скопления лимфоидной ткани) уже образуются эффекторные клетки — малые лимфоциты. Около 80% малых лимфоцитов живут одни сутки, а 20% относятся к долгоживущим. СD4-антиген отсутствует на Т-клетках – супрессорах и киллерах.

Сегодня известно, что СD4-антигены экспрессированы не только на Т-лимфоцитах-хелперах/индукторах, но и на ряде других клеток:дендритных лимфоцитах, моноцитах, некоторых линиях В-лимфоцитов, а также ряде клеток неиммунной системы (эозинофилы, мегакариоциты, нейроны, ворсинки хорионтрофобласта плаценты, сперматозоиды).Известно более 200 СD ( кластер дифференцировки) генов.

Дифференцировочные антигены выделены на всех субпопуляциях лимфоцитов. На мембране В-лимфоцитов имеется четыре pan-B-клеточных антигена (CD19, CD24, CD20, CD37) и ряд стадийспецифических маркеров, т.е. появляющихся на определенной стадии развития В-лимфоцита (CD9, CD10, CD21, CD22, CD23).

СD4 относится к стабильным маркерам выявления Т-лимфоцитов с функцией хелперов и индукторов (Т4+ лимфоциты). СD4+Т-лимфоциты-хелперы/индукторы составляют 55-60% от общего пула Т-лимфоцитов периферической крови и подразделяются на Т-хелперы 1-го и Т-хелперы 2-го типа.

Около 2/3 Т-лимфоцитов периферической крови имеют CD4, причем лишь 5% имеют одновременно CD4 и CD8. Именно молекула CD4 связывает оболочечный белок ВИЧ, что и приводит к проникновению вируса внутрьТ-хелпера.

Маркер CD8 экспрессируется на 1/3 периферических Т-лимфоцитов. CD8+ Т-лимфоциты-киллеры/супрессоры составляют 20-30% от общего пула Т-клеток крови и состоят из двух подтипов: Т-киллеры (CD8+CD28+) и Т-супрессоры (CD8+ и CD28-).

Уровень иммунокомпетентных клеток в детском возрасте подвержен определенным возрастным изменениям. В дальнейшем показатели более стабильны. В органах иммунной системы Т- и В-клетки рассредоточены неравномерно

Распределение Т- и В-клеток по органам иммунной системы

Орган иммунной системы	Т-клетки (%)	В-клетки (%)
Тимус	100	0
Кровь	85	15
Лимфатические узлы	70	30
Селезенка	40	60
Костный мозг	10	90

В-лимфоциты. Размер 8,5 мкм. Светлое слабо окрашенное ядро. Перинуклеарная зона хорошо выражена. Содержат щелочную фосфатазу, гликоген, маложивущие, радиочувствительные. Выросты цитоплазмы более выражены, чем у т-клеток. На клеточной оболочке выявляется б.к-во иммуноглобулиновых рецепторов, которые по структуре представляют мономеры Ig G Основная эффекторная функция этого клеточного типа — участие в формировании гуморального иммунного ответа посредством активной продукции специфических иммуноглобулинов. Значительная часть гистогенеза В-лимфоцитов происходит в костном мозге. Одной из основных характерологических особенностей В-лимфоцитов является наличие поверхностного иммуноглобулина (slg), способного к специфическому распознаванию чужеродного антигена. Взаимодействие В-лимфоцита с антигеном приводит к его антигензависимой дифференцировке по двум направлениям — до активно продуцирующего антитела плазмоцита и к формированию пула В-клеток памяти.

В-лимфоциты составляют 15-20% от всех лимфоцитов периферической крови, они являются более гомогенной популяцией, отвечают за развитие гуморального иммунитета. Стимулированные В-лимфоциты называют плазмацитами, они вырабатывают иммуноглобулины. В-лимфоциты имеют рецепторы к эритроцитам мышей, Fc иммуноглобулинов, к компоненту комплемента СЗb, к антигенам, к антигенам гистосовместимости. Они не имеют специфических антиген-распознающих рецепторов, разделяются на огромное количество клонов. Антиген-распознаюшим рецептором является молекула иммуноглобулина.

Процесс дифференцировки В-лимфоцитов начинается в конце эмбриона­льного и начальных этапах постнатального периодов, идет в два этапа: антигеннезависимый и антигензависимый. На первом этапе образуются различные по антигенной специфичности клоны клеток, каждый из которых детерминирован к иммунному ответу на строго определенный, специфический для данного клона В-лимфоцитов антиген. Сначала в эмбриональной печени, а затем перемещаясь в костный мозг как центральный орган дифференцировки В-лимфоцитов, из единого предшественника В-клеток под влиянием костномозгового гор- моноподобного пептида идет образование В-лимфоцитов через стадии: пред­шественники В-клеток > Пре-В-клетка > В₀-клетка -> В₁клетка -> В_м-клетка > Вg-клетка.

Пре-В-лимфоциты и В₀-лимфоциты еще не способны к иммунному ответу, В_глимфоциты уже заселяют В-зависимые зоны периферических органов иммунной системы и способны отвечать пролиферацией на поликлональные митогены, способны к иммунному ответу, но только на тимуснезависимые антигены с образованием сывороточных IgM. В периферических органах B₁-лимфоциты подвергаются дальнейшей диф- ференцировке в В_м-лимфоциты, способные на иммунный ответ как на тимуснезависимые, так и тимусзависимые антигены с образованием IgM. Дифференцировка В_м-клеток в Вg-клетки обеспечивает способность В-лимфоцитов отвечать на все виды антигенов с образованием IgG. Каждый этап дифференцировки проявляется появлением на поверхности В-клеток мембранных иммуноглобулинов, сначала IgM, затем IgG и IgA с приобретением клеток способности к синтезу соответствующего класса сывороточных иммуноглобулинов. Эти мембранные иммуноглобулины играют роль антигенраспознающих рецепторов.

На завершающей стадии дифференцировки В-лимфоцит на своей мембра-

не несет антигены, рецепторы и маркеры. Благодаря наличию соответствующих рецепторов (С-рецепторы) только В-клетки из всей популяции лимфоцитов способны связывать С4, С5 (неактивные) и СЗв, С4в (активные) компоненты комплемента. Наличие рецепторов к Fc-фрагменту иммуноглобулинов определяет способность связывать молекулы иммуноглобулинов. Экспериментально установлено, что В-лимфоциты имеют рецепторы к эритроцитам мышей, что легло в основу выявления В-лимфоцитов в реакции розеткообразования с эритроцитами мышей. Имеются на В-клетках рецепторы для бактериальных липополисахаридов, вируса Эпштейна-Барр и ряда растительных митогенов. На поверхности этих клеток

имеются антигены гистосовместимости I (HLA-A, HLA-В, HLA-С) и II (HLA-D, HLA-DR) классов.

Антигензависимая дифференцировка В-лимфоцитов является вторым этапом их развития. Этот этап дифференцировки характерен только для тех клонов В-лимфоцитов, которые имеют антигенраспознающие рецепторы, специфичные (комплементарные) для данного вида антигена, его детерминант. Этот этап дифференцировки осуществляется при участии макрофагов (А-клетки) и Т-лимфоцитов. В результате дифференцировки В-лимфоцит трансформируется в активно пролиферирующие бласты (реакция бластной трансформации – РБТЛ), на завершающем этапе превращаясь в плазматические клетки, синтезирующие иммуноглобулины (антитела). Первоначально идет синтез грубодисперсных менее специфичных IgM, а на конечной фазе иммунного ответа — высокоспецифичных мелкодисперсных IgG. Формирование клеток В-линии проходит в фетальной печени, пока костный мозг не становится главным гемопоэтическим органом, осуществляющим продуктивную реаранжировку генов легких цепей, чтобы сать IgM несущими В-клетками.

В-лимфоциты отвечают на антигенное раздражение при адекватной иммун­ной реакции синтезом антител, связывающих эти антигены, конечной фазой этой реакции является лизис микробов. Но В-лимфоциты также участвуют в аллергических реакциях II (цитотоксические) и III (аллергические реакции Артюса) типов и аутоаллергии.

Плазматические клетки (плазмациты) высокоспециализированные клетки, осн.ф.кот. синтез и секреция иммуноглоб. Диаметр 10-20 мкм в зависимости от зрелости. Цитоплазма резко базофильна. Вблизи ядра локализуется аппарат Гольджи. Ядро расположено эксцентрично, содержит крупные глыбки хроматина, кот. расположены в виде спиц в колесе. В цитоплазме – хорошо развитая гранулярная эндоплазматическая сеть, на мембранах большое количество рибосом

Нулевые клетки (0-клетки, ни В- ни Т-лимфоциты) составляют 5-10% лейкоцитов периферической крови. Их число увеличивается при ряде заболеваний (например, при ревматоидном артрите). Среди нулевых клеток по функциональным характеристикам выделяют естественные киллеры (NK-клетки), эффекторы антителозависимой клеточной цитотоксичности (К-клетки). Помимо этого к нулевым клеткам относятся лимфоциты с пониженной функциональной активностью, в одних случаях в силу того, что они еще не созрели, в других — это стареющие, дефектные, например временно лишенные рецепторов, клетки или Т- и В-лимфоциты с блокированными рецепторами. Так как в периферической крови уровень Т-лимфоцитов намного превышает уровень В-лимфоцитов, то количество 0-клеток определяется Т-лимфоцитами.

Повышение количества нулевых клеток чаще обусловлено усиленным выходом из крови в очаг воспаления и лимфоидную ткань Т- и В-лимфоцитов, так как туда уходят наиболее функционально активные лимфоциты, а менее активные остаются в кровотоке, что и увеличивает их удельный вес. Кроме того, поступление в кровь в высоких дозах чужеродного антигена и токсинов подавляет функциональную активность лимфоцитов, поэтому в крови увеличивается число нулевых клеток. Чаше это наблюдается при тяжелых инфекционных заболеваниях, протекающих с выраженным токсикозом.

Увеличивается число нулевых клеток при усиленном выбросе из костного мозга юных форм Т- и В-лимфоцитов, значительная часть которых — с недостаточно высоким уровнем рецепторов. Подобная ситуация наблюдается при сепсисе, перитоните и других тяжелых истощающих заболеваниях.

Повышение уровня нулевых клеток обычно является свидетельством снижения количества Т-лимфоцитов. При лимфопролиферативных заболеваниях увеличение уровня нулевых клеток — прогностически неблагоприятный показатель утяжеления процесса.

Среди нулевых клеток К-клетки и NK-клетки осуществляют главнейшую функцию иммунной системы — сохранение генетического гомеостаза организма путем киллинга всех клеток, несущих генетическую чужеродность: мутантов (в основном опухолевые клетки), клеток, зараженных вирусом, или клеток трансплантата.

К-клетки оказывают только специфическое цитотоксическое действие, т.е. киллинг против тех клеток, которые несут те же антигенные свойства. Свою специфичность К-клетки приобретают после антигензависимой дифференцировки и цитотоксически действуют на клетки-мишени, покрытые антителами (IgG). Антитела выполняют роль мостика между клеткой мишенью и К-клеткой.

NK-клетки оказывают цитотоксическое действие при первичном контакте с клеткой, генетически чужеродной клеткам организма. В гранулах цитоплазмы этих клеток содержится пептид — цитотоксический фактор натуральных киллеров - перфорин). Они составляют 4-6% всех лимфоцитов. NK-клетки образуются из пре-Т-лимфоцитов в костном мозге. Помимо прямого цитотоксического действия на соматические клетки организма с чужеродной генетической характеристикой NK-клетки секретируют интерлейкины 1 и 2, интерферон, ростовые факторы для В-лимфоцитов.

В отличие от Т-хелперов, распознающих клетки-мишени в совокупности с антигенами главного комплекса гистосовместимости II класса (DR), Т-киллеры распознают клетки-мишени в комплексе с антигенами А, В, С, т.е. HLA I класса.

В организме человека функция специфических и неспецифических иммунных механизмов взаимосвязана. Под влиянием антигена Т- и В-лимфоциты усиливают неспецифические эффекторные механизмы, направленные на удаление антигена: комплементзависимый лизис и фагоцитоз антигена нейтрофилами и макрофагами.

Фибробласты и эпителиальные клетки являются микроокружением лимфоидных органов, участвуют в локализации микроорганизмов и воспалительных процессов (образование гранулем), вырабатывают фибробластный интерферон.

Подводя итог - Лимфоидную и кроветворную системы объединяют в единый лимфо-миелоидный комплекс. Повторюсь, что в него входят: костный мозг, тимус, селезенка, лимфатические узлы, лимфоидные образования пищеварительного тракта, соединительная ткань. Все эти органы и ткани связаны между собой сетью кровеносных и лимфатических сосудов, обеспечивающих межорганный обмен клеточными элементами.

Функциональное назначение комплекса — обеспечение кроветворения (миелопоэза) и формирование клеток иммунной системы (лимфопоэза). Среди органов и тканей комплекса имеются истинно лимфоидные образования, в которых происходит только лимфопоэз (тимус, лимфатические узлы, лимфоидная ткань кишечника) и "смешанные" образования, где представлен как лимфо-, так и миелопоэз (костный мозг, селезенка).

Лимфоциты происходят от стволовых клеток костного мозга и дифференцируются в центральных лимфоидных органах: В- лимфоциты — в костном мозге, Т-лимфоциты — в тимусе. Из этих органов они мигрируют по кровеносному руслу в периферическую лимфоидную ткань — лимфатические узлы, селезенку и лимфоидную ткань, ассоциированную с кишечником (пейеровы бляшки, аппендикс, миндалины). Это движение лимфоцитов от центральных органов иммунной системы на периферию является главным миграционным путем. Кроме того, имеется путь рециркуляции. Лимфатические сосуды, дренирующие тело, собирают вне­клеточную жидкость — лимфу — вместе с рассеянными по телу лимфоцитами и переносят ее в лимфатические узлы. Лимфоциты после некоторого времени пребывания в лимфатических узлах собираются в выносящих, эфферентных, лимфатических сосудах. Из них лимфоциты попадают в результате в основной лимфатический сосуд — грудной проток, откуда вновь возвращаются в кровоток через левую подключичную вену.

Лекция№1+ Лекция№2

Общие сведения о крови как системе. Основные этапы гемопоэза. Эмбриональный гемопоэз. Характеристика органов кроветворения и иммунной защиты.

Учение о стволовой кроветворной клетке. Теории кроветворения. Кинетика стволовых клеток. Современная схема кроветворения. Регуляция кроветворения.

КОСТНЫЙ МОЗГ КАК ОСНОВНОЙ ОРГАН КРОВЕТВОРЕНИЯ

Кровь является внутренней средой организма с определенным морфологическим составом и многообразными функциями. Условно ее делят на две части: форменные элементы (эритроциты, лейкоциты и тромбоциты) и плазму, в состав которой входят белки, ферменты, гормоны, витамины и различные гуморальные вещества.

Образование форменных элементов крови происходит в кроветворных органах (красном костном мозге, лимфатических узлах и селезенке). По истечении срока жизни клетки крови разрушаются в ретикулоэндотелиальной системе. В физиологических условиях процессы кроветворения и кроворазрушения находятся в строгой координации, регулируемой сложными путями (гуморальным, гормональным, нервным) и обеспечивающей постоянство клеточного состава крови. Поэтому Г. Ф. Ланг ввел понятие о «системе крови», включающей периферическую кровь, органы кроветворения и кроворазрушения, а также нейрогуморальный аппарат их регуляции. У взрослых основным центром кроветворения является красный костный мозг, где происходит образование эритроцитов, зернистых лейкоцитов (гранулоцитов) и тромбоцитов. Лимфоциты образуются в лимфатических узлах и селезенке, моноциты — в селезенке и отчасти в костном мозге.

Костный мозг делят на красный (деятельный), находящийся в плоских костях, позвонках и эпифизах длинных костей, и жировой (недеятельный), заключенный в диафизах трубчатых костей. Общий объем красного костного мозга превышает объем печени и зависит от пола, возраста и различных патологических процессов. Количество деятельного костного мозга у женщин меньше, чем у мужчин. У новорожденных все кости содержат красный мозг. По мере роста организма красный мозг в трубчатых костях постепенно превращается в жировой. Первые признаки превращения появляются приблизительно к 4-му году жизни; к 14—16 годам процесс заканчивается, и костный мозг по количеству содержащегося в нем жира не отличается от такового у взрослых. Примерно после 50 лет происходит постепенное превращение красного костного мозга в жировой.

Костный мозг состоит из соединительнотканной основы - стромы, собственно паренхимы, представленной костномозговыми элементами, и многочисленных сосудов. Строма костного мозга представляет собой эндост и ретикулярную ткань, образующие нежную сеть, в петлях которой находятся костномозговые элементы и жировые клетки. Ретикулярная ткань располагается между сосудами костного мозга и костными балками, покрытыми эндостом и образующими как бы фиброзную капсулу.

Основную массу костного мозга составляют кровеносные сосуды, проникающие в костномозговую ткань из кортикального слоя кости и образующие в ней замкнутую сеть, в которой мелкие артерии переходят непосредственно в венозные синусы (синусоиды). Последние представляют собой сеть анастомозирующих венозных пространств, многие из которых в обычных, условиях находятся в спавшемся состоянии.

В венозных синусах происходит образование кровяных клеток, которые, достигнув зрелости, поступают в периферическую кровь. Выход их из костного мозга находится под контролем нервных и гуморальных факторов. При патологических состояниях барьерная функция костного мозга нарушается. Примером этого могут служить селезеночные цитопении, обусловленные задержкой выхода костномозговых элементов на периферию, несмотря на выраженный гиперпластический процесс в костном мозге (гиперспленизм). Следовательно, изменения в периферической крови могут возникать не только в результате угнетения непосредственно костномозговой деятельности (процессов деления и созревания), но и вследствие нарушения аппарата, регулирующего поступление клеточных элементов в кровяное русло. В костном мозге находится большое количество нервных элементов. На основании гистологических исследований установлено, что нервные окончания имеются не только в стенках сосудов, но и непосредственно в костномозговой ткани. Это является морфологическим выражением того влияния нервных импульсов на функцию костного мозга, которое обеспечивает ему тонкую реакцию на различные раздражения. В настоящее время считается бесспорным влияние центральной и вегетативной нервной системы на кроветворение, которое может осуществляться как непосредственно, так и нейрогуморальным путем (гормональные влияния, изменение тканевого обмена, активность эритропоэтинов сыворотки и т. п.). Имеет значение также непосредственное действие на костномозговое кроветворение витаминов (В12, В6, фолиевая кислота), продуктов гемолиза кровяных клеток и некоторых электролитов (Fe, Cu и др.).

 Костный мозг выполняет ряд функций.

Кроветворную - основную физиологическую.

Участвует в иммунобиологических процессах и костеобразовании, что в основном приписывается эндосту и жировому костному мозгу, богатому остеогенными элементами, а также в процессах межуточного обмена - белковом, жировом, углеводном и минеральном. Играет большую роль в выработке лецитина, белковых тел, депонировании фосфатидов, холестерина, аскорбиновой кислоты, а также в метаболизме железа.

Костный мозг — депо крови. Благодаря большому количеству венозных синусов с замедленным током крови, часть которых находится в спавшемся состоянии, костный мозг при необходимости может дополнительно вместить или, наоборот, отдать в общий кровоток значительное количество крови, увеличивая при этом на 60% или уменьшая на 20% свою первоначальную массу.