Роль оксидативного стресса в патологии бп.

На клеточном уровне, значительное количество доказательств поддерживает гипотезу

"окислительного стресса" нейронов черной субстанции потеря, производящих дофамин. Окседативный стресс генерируется, когда имеет место внутриклеточное накопление реактивного кислорода и азота (ROS, RNS) в связи с уменьшением внутренней антиоксидантной способности и / или перепроизводство ROS в клетке. Понятно, что все

аэробные организмы подвержены к окислительному стрессу, потому что ROS (в первую очередь супероксид и перекись водорода) продуцируются митохондриями при дыхании.

Дело в том, что мозг, как полагают, слишком чувствителен к окислительному повреждению, в частности, потому, что потребление кислорода мозгом составляет 20% от общего потребления кислорода в организме, и мозг легче обогащается пероксидазными жирными кислотами, а его антиоксидантной защиты (например каталазы, супероксиддисмутазы, глутатиона и глутатиона пероксидаза) встречаются редко. Это очень важно, так как в ЧС по видимому находится среди более уязвимых регионов в первую очередь потому, что работает в соответствии с прооксидантным состоянием

по сравнению с другими частями мозга, даже у здоровых людей.

В частности, ЧС имеет высокую скорость метаболизма в сочетании с высоким содержанием окисляющихся форм: Дофамина, да-полученных ROS, нейромеланина, полиненасыщенные жирные кислоты, железо и низкое содержание антиоксидантов (глутатион), все из которых делают эту область головного мозга очень

уязвимой к воздействию пероксинитритов и сульфитов. В резюме статьи, говорили о повышеннии окислительного стресса в мозге пациентов с БП, что включает в себя повышенное окисление липидов, ДНК и белков, и было зарегистрировано в большем количестве исследований. Кроме того, в поддержку окислительного стресса, имеются обширные данные, подтверждающие причастность нарушения функции митохондрий у пациентов с БП.

Митохондрии генерируют ROS в качестве побочных продуктов молекулярно потребление кислорода в электронно-транспортной цепи (ДТЦ). Митохондриальная дисфункция комплекса-I ДИЦ имела место в мозге больных БП, в частности, в области черной субстанции. Дефект в комплексе-I будет функционировать в виде увеличения производства супероксида аниона и производства свободных радикалов, ослабляя поток электронов от НАДH к убихинону, создания окислительного стресса путем последующей супероксид-дисмутазы.

Мутации в соматических митохондриальных ДНК были зарегистрированы в мозге пациентов с БП, а также в стареющем мозге. Эти данные важны, потому что митДНК кодирует компоненты дыхательных комплексов транспортной цепи, и такие мутации могут ухудшить эффективный потока электронов от НАДH к молекулярному кислородоу. Окислительное фосфорилирование в ЧС показало, что имеется все больше и больше нарушений в зависимости от возраста. Клинически, у необработанных пациентхов с БП

отобразилось уменьшение митохондриальной активности комплексов I и I/III. Было предложено, что Да-нейроны могут иметь внутреннюю чувствительность к дефектам комплекса-I или агентов, ставящим под угрозу их функции, на основе исследований, которые демонстрируют селективную токсичность пестицида ротенона для Да-нейронов,

несмотря на то, что ротенон ингибирует митохондриальный Комплекс-I по всему мозгу.

Гомозиготные мутации, связанные с семейными случаями БП, влияют на активность киназового домена, в большой степени гомологичного к Ca2 + / кальмодулинзависимой

серин / треонин кеназе и предотвращает его способность сохранять митохондриальный мембранный потенциал в компромиссных условиях митохондриальной целостности. Среди медиаторов неровоспаления, NO(нитрит) способствует гибели Да-нейронов через механизмы, которые, хотя и не полностью поняты, но, скорее всего, связаны с посредничеством эксайтотоксичности, активация из PARP-1 (поли-АДФ рибоза полимеразы), повреждений ДНК, активация каспазы-зависимые и независимые ячейки

гибель, и/или нитрозилирование белков в том числе α-синуклеина и Паркина.

Митохондрия не единственный источник ROS, но было так же показаны субклеточные цели цитокинов, таких как ОНФ, которые способствуют излишней продукции ROS в митохондриях. Глутатион это единственный антиоксидант в клетке, доступный для метаболизма пероксида водорода, и небольшие количества клеточной GSH пула поглощенного в митохондриях (mGSH) под действием переносчика, который транспортирует его от цитозоля в митохондриальный матрикс. Другие доказательства в соответствии с большой ролью функционирования митохондрий в этиологии БП, включая аблюдение, что ингибирование митохондриального дыхательного комплекса-1 после подвергания действию нейротоксина МРТР, приводит к паркинсоноподобным патологиям у людей, нечеловекоподобных приматов, мышей и крыс.

Частично, здесь важно знать, что астроглиально опосредованное воспаление и механизм оксидативного стресса может быть более важен, чем микроглиальный и нейрональный, поскольку именно они являются более распространенным типом клеток в головном мозге и широко участвуют в питании нейронов. Небольшое изменение в окружающих астроглиальных клетках могут эффективнее привести к гибели нейронов, чем любые другие типы клеток в мозге.

В дополнение к некоторым факторам, таким как цитокины и метаболиты жирных кислот получаемые из активированных астроглиальных клеток, ROS и нитрит может быть ключевым медиатором содействии глиальной MPTP нейротоксичности. Да- нейроны в области ЧС, как известно, особенно уязвимы к окислительному стрессу, предположительно из-за их более низкой антиоксидантной способности, повышенному накоплению ионов, склонности к окислению дофамина и возможным дефектам в митохондриях. В дополнение

к окислительным и нитрозативным стрессам, Ca2 ++ ионный релиз, в астроцитах

является важным событием и участвует в регуляции ряда механизмов, включая выпуск S100B и других нейротоксинхов. Однако, уже сообщалось, что в предыдущих исследованиях изменений ионов Са в гомеостазе при БП состояние уровня ионов внутриклеточного Ca2 ++ в астроцитах в ответ на MPTP и мелатонина не было продемонстрировано.