Роль медиаторов в воспалении при патогенезе бп.

Данные причастности цитокинов нигростриального пути к дегенерации от посмертных анализов показали, что уровни нескольких цитокинов, включая НОФ-α и интерлейкина 1-бета (ИЛ-1β) значительно повышается в области ЧС. В этом же районе, максимальная повреждениен уязвимых меланин содержащих нейронов, производящих дофамин происходит у пациентов с БП. В отчете об исследовании, это было очевидно, что концентрация сыворотки некоторых цитокины активно регулируется у пациентов с БП по сравнению со здоровыми лицами.

Среди цитокинов, самыми важными являются НОФ и ИЛ-1β и вниз по пути активирования могут представлять общие пути на которых расходящиеся стимулы сходятся, чтобы вызвать смерть уязвимых нейронных популяций с помощью механизмов, которые включают в себя митохондриальную токсичность (как описано ниже для НОФ) и

каспазо-зависимый апоптоз или другие формы запрограммированой гибели клеток.

В дополнение к этому, ИЛ-1α и ИЛ-6, также участвуют в патофизиологии БП и играют очень важную роль в дофаминергической нейродегенерации путем модуляции, как глиальных так и нейронных клеточных функций.

Убедительные доказательства показывает НОФ-α, как ранний так и поздний фактор в патофизиологии БП. НОФ-α сигнализирует через один из двух рецепторов. Tnfrsf1a (ранее НОФ -R1) экспрессируется во многих типах клеток, включая нигростриатные ДА-нейроны. НОФ-R2 экспрессируется преимущественно в клетках имунной системы, включая микроглию, но их экспрессия, так же сообщалось, есть в сердце и клетках эндотелия, а так же в ДА, корковых и гиппокампальных нейронах.

Кроме того, мыши, лишенные рецепторов НОФ- α в основном резистентны и к ДА-нейродегенерации. Уровни НОФ в здоровом мозге взрослого человека в основном очень низкие и продуцируются в первую очередь нейронами. В сравнении, высокий уровень НОФ и растворимого НОФ -R1 был распространен в ликворе и ЧС в посмертных образцах мозга пациентов с БП. ДА-нейроны ЧС очень чувствительны к НОФ. К тому же, НОФ может активировать большие количества микроглии в среднем мозге, потенцируя воспалительные реакции, приводящие к аутоамплификации активных форм кислорода (ROS), нитритов (NO) и радикалов супероксида из-за повышения окислительного пероксинитрита.

Активация НОФ-зависимой микроглии в ЧС создает среду для окислительного стресса через активацию НАДФН-оксидазы, что далее ведет к окислительному повреждению ДА-нейронов. Наконец, одно-нуклеотидных полиморфизмов (ОНП)

в промоторе гена НОФ были изучены у 1 пациента при спорадической БП. В совокупности полученных данных по гистопатологии, генетики и фармакологии, исследователи убедительно вовлекают роль НОФ-зависимого механизма и далее

цели в нейротоксин- и бактериотоксин-индуцированной потере

ДА-нейроны в ЧС и предполагают, что высокие уровни НОФ в среднем мозге могут увеличить восприимчивость к БП у людей.

После первоначального токсического инсульта, самосохраняющийся цикл активации микроглии будет способствовать настойчивому повышению уровня токсичных посредников в окружении ЧС. Под любой из этих сценариев и независимо от запуска который вызывает продукцию, мы предполагаем, что действия НОФ в высокой окислительной среда ЧС, скорее всего, приводит к истощению эндогенной антиоксидантной способности в уязвимых ДА-нейронов, потенцирование микроглиальной продукции ROS через НАДФН-оксидаза-зависимые пути, и активация пути клеточной гибели в окисленых стрессированых нейронах.

Уже известно, что ИЛ-1β значительно влияет на функции дофаминергических

нейронов во многом. Есть также противоречивые данные о роли ИЛ-1β в выживании ДА-нейронов, но из-за его высокой концентрации в ликворе (CSF) в посмертных препаратах мозга пациентов с БП, то они так же участвует в патофизиологии болезни. ИЛ-1β, как было показано, необходим, чтобы увеличивать внутриклеточный кальций

через ИЛ-1β рецептор в С6 астроцитах крысы. Кроме того, ИЛ-1β регулирует C/EBR, гомологичные белок 10 (ЧОП) определяющий транскрипционную активность, что, в свою очередь, регулирует количество генов участвующих в патогенезе БП.

В дополнение к НОФ-α и ИЛ-1β, другие цитокины, такие как ИЛ-α и ИЛ-6 также преимущественно участвует в процессе опосредованного нейровоспаления и ДА-нейродегенерации. Тем не менее, гораздо меньше известно о роли ИЛ-1α и ИЛ-6 в патогенезе БП. Одна важная роль ИЛ-1а и ИЛ-6 - они способствуют росту нейронных терминалей у мыши. Кроме того, ИЛ-6 и ИЛ-6-рецепторы, также были вовлечены в регуляцию экспрессии генов VCAM-1, который является одним из основных генов, ответственных за функции астроцитов. Таким образом, направление на ингибирование глиальных реакций и воспалительных процессов, вызванных различными стимулами могут представлять привлекательный терапевтический подход, чтобы замедлить или задержать прогрессирование БП.

Если начальная активация, которая вызывает активацию микроглии не устранена (в случае генетической мутации или продолжительного или многократного воздействия окружающей среды), цикл нейровоспаления, скорее всего, наступит и будет способствовать дисфункции нейронов и возможной смерти уязвимых нейронных популяций. В поддержку этой идеи, экспериментальные, клинические и эпидемиологические исследования показывают, что активация резидентных микроглиальных популяций может происходить параллельно с нейронной дисфункции, лежащей в основе патологических процессов при некоторых нейродегенеративных заболеваниях.

Два общих пути, по которым нейровоспаление индуцирует окислительный стресс осуществляются через получение высоких уровней ROS (активная форма кислорода) активированными клетками глии, такими как микроглия и астроциты, а также через арахидоновую кислоту, через активацию циклооксигеназных и липоксиденазных путей.

Мозг выделяет и Циклооксилгеназу-1 и -2; Цог-1 является ключевым ферментом циклооксигеназы микроглии, что активируется при воспалительных ответах, в то время как уровень Цог-2 динамически регулируется противовоспалительными медиаторами в физиологических условиях. Кроме того, Цог-2, как было показано, катализирует окисление и экспрессию цитозольного Дофамина, активируемого в нейронах и астроцитах в ответ на травмы ЦНС.

В соответствии с этими доказательствами, экспертиза образцов головного мозга у человека или мышей, подвергнутых MPTP подтверждает наличие повышенного уровня ЦОГ-2- и обширное образование хинон-Да, а также формирование продуктов присоединения белок-связванного 5-цистеинил-Да. Удаление Цог-2 или его фармакологическое ингибирование защищает от MPTP- и 6-OHDA-индуцированной потери нигральных Да-нейронов. (MPTP 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine).

Простагландин-2 (Пге2), получаемый через Цог-2, может индуцировать внутринейрональный токсический эффект непосредственно на Да-нейроны. Простагландины серии J2 также вызывают окислительный стресс, вызывая уменьшение активности глутатиона и глутатионпероксидазы, уменьшение митохондриального мембранного потенциала и перепроизводство белок-связанных продуктов перекисного окисления липидов, в том числе акролеина и 4-гидрокси-2-ноненаль(гидроксиноненал).

Эти эффекты предполагают, что простагландины серии J2 являются либо источником заметного увеличения выработки Ros (активная форма кислорода) или модуляторами чувствительности Ros.

Высокая плотность микроглии в среднем мозге, по сравнению с другими частями мозга, в сочетании с экспрессией главного гистосовместимого-1 (MHC1) комплекса

и бета2-микроглобулина в ЧС, Да-нейроны может способствовать окислительному стрессу, вызванному микроглией, в этой области мозга путем содействия представлению о неправильно упакованных, агрегированных, или окисленных белков или белковых фрагментов микроглии, тем самым, повышая их фагоцитарную активность против Да-нейронов. В совокупности всех вышеперечисленных условий, микросреда среднего мозга

может действовать согласованно, чтобы увеличить восприимчивость к воспалительным стимулам нейронов, производящих дофамин. Наличие процесса воспаления при БП поддерживается доказательством активации микроглии, накопления цитокинов, путями активации ядерного фактора каппа-B (NF-kB) и оксидативным повреждением белков ликвора у живых пациентов и в посмертных образцах пациентов с БП и в других экспериментальных моделях.

Даже если нейровоспаление не происходит на ранних стадиях дисфункции Да- нейронов, освобождения хемоаттрактантов к умирающим Да-нейронам, что, можно было бы ожидать, приведет к болшей инфильтрации области активированными клетками микроглии, приходящими для удаления нейроннного мусора, что может быть фактором, способствующим прогрессированию заболевания как дыхательных всплесков, связанных с фагоцитарные деятельность будет способствовать дальнейшему укреплению окислительного стресса для остальных популяций Да-нейронов. Возможно, наиболее

убедительные и неопровержимые доказательства в поддержку утверждения, что воспалительные механизмы могут внести свой вклад в риск БП пришли из эпидемиологических исследований.

Обследование работников больницы показали, что случаи заболеваемости идиопатической БП у людей хронически принимающих нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), что собирает свободные радикалы кислорода и ингибирование циклооксигеназной активности было на 46% ниже, чем у людей не принимающих препарат, соответствующих им по возрасту.

Ингибирование окисления СОХ-опосредованного Да, а также ингибирование

токсичных производных медиатора полученных микроглиально, скорее всего, чтобы быть среди механизмов, которые способствуют уменьшению заболеваемости БП для людей хронически принимающих НПВП. Эти и другие доказательства в отношении защитного эффекта аспирина или других НПВП на животной модели Да-нейронов с БП так же как и данные эпидемиологических исследований эффективности НПВП для предотвращения БП была рассмотрена недавно. Результаты этих исследований были менее неожиданными, в свете хорошо документированого факта, что некоторые нейронно-глиальные взаимодействия могут привести к гибели нейронов. Механически, этот эффект снижения риска БП от НПВП сильно соответствует нейровоспалительному процессу, способствующему потере Да-нейронов и развитию БП у людей. Так же, защитный эффект от НПВП может быть в первую очередь опосредовано Сох-ингибированием, совместным механизмом, включающим Rho-кеназный путь, сейчас не может быть исключен опосредованный положительный эффект от НПВП.

С точки зрения невропатологии микроглиальная активация свидетельствует от активности идущего процесса клеточной гибели. Пока процесс активации микроглии при БП совместим с фактом, что БП находится в прогрессирующем состоянии, что демонсрируется на посмерных образцах от MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine) интоксицированных индивидов, пришедших на аутопсию через несколько десятилетий после того, как подвергались токсическому воздействию, что ставит под сомнение факт, что МРТР является фактором мгновенного повреждения.

Наоборот, это важное наблюдение поддерживается тем, что один острый инсульт в области SNC, путем МРТР, не может привести в действие самостоятельный каскад событий, вредных для клетки. Смотря на мышей, которым вводился МРТР, убитых через некоторое время после этого, видно, что время, идущее на формирование реакции астроцитов одинаково с временем разрушения да-структур как в полосатом теле, так и в

SNC, а экспрессия GFAP остается активной даже после того, как основная волна гибели нейронов прошла. Это подтверждается демонстрацией того, что блокада поглощения

MPP + (1-methyl-4-phenylpyridinium) в Да-нейронах полностью предотвращает не только их гибель в SNC, но также и GFAP регуляцию. Примечательно, что активация

клеток микроглии, которая также весьма сильны в MPTP-модель на мышах, происходит гораздо раньше, чем астроцитов, и, что более важно, достигает максимума перед пиком

дофаминергической нейродегенерации.