Доказательства воспаления на моделях бп с различными животными.

Важно знать, что большинство клеточных типов, вовлеченных в процесс нейровоспаления и связаных с нейродегенерацией – это микроглия и астроглия. В некоторых частях, другие типы клеток могут так же принимать участие в инициации и прогрессировании нейровоспалительно-ассоциированной нейродегенерации. Сейчас очевидно, что различные модели БП в конечном счете являются результатом нейровоспаления, вовлеченного в дофаминергическую нейродегенерацию и активацию соседних глиальных клеток. Почти десятилетие назад интранигральная доставка липополисахарида была впервые показана как активация воспалительной реакции, активируемой микроглией и индуцирующей изберательное и нобратимое повреждение нигральных да-нейронов.

Изучение на моделях трансгенных животных экспрессии некротирующего опухолевого фактора Альфа показали значительное снижение в активности тирозингидроксидазы и групповом поведении. Эти исследования решительно поддержали гипотезу, что да-нейроны более восприимчивы к стимулам воспаления. В недавние годы, два дополнительных бактериотоксин-индуцированных модели воспалителения БП, представляющих собой хронические снижения дозы липополисахаридов, вводимых в компактную часть черной субстанции крыс, или путем внутриутробного введения липополисахаридов, было сообщено и показано индуцирование медленной, хронической и прогрессирующей потери да-нейронов в ЧС у взрослых или в потомстве соответственно.

Совместно, эти вспалительные модели БП оказывают дополнительную подтверждение роли токсин индуцированного воспаления в дегенерации нигрострирных путей. Некоторые эхогенные соединения, ингибируют специфический протеиновый комплекс вдоль митохондриальной электронно-транспортной цепи, и поэтому ДА-нейротоксичость была использована для создания модели БП на животных и все из них показали надежную ассоциированную глиальную реакцию.

Лучше характеризуется модели, включающие в себя 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина(MPTP), 6-гидроксидофамин (6-OHDA), N-метил - (R) салсолинол, ротенон и паракват. Белок моноаминоксидазы-В присутствует в астроцитах и микроглии,

где он преобразует MPTP в MPP + (1-метил-4-фенилперидин), свободный радикал окислителя, который схватывают DA-транспортеры в нейронах. MPP + входит в митохондрии, там он ингибирует функцию Первого комплекса , нарушая

Первым шагом в цепи переноса электронов, необходимых для поддержания

окислительное фосфорилирование и запускает круговой каскадный окислительный стресс, который завершается в митохондриях и приводит к автоматической гибели клеток.

Хотя каждый нейротоксин может вызвать различные каскады реакций, все они последовательно привлекают окислительный стресс как важный для них процесс, вызывающий гибель ДА-нейронов. Таким образом, основные антиоксиданты интенсивно изучаются на предмет их способности предложить ДА-нейропротекцию в экспериментальных моделях с БП.

Доказано, что цикл нейровоспаления вызывают экзогенные нейротоксины, они сохраняются долгое время после первоначального инсульта и могут способствовать постепенной дегенерации. Потеря ДА-нейронов в модели МРТР связана с глиальным ответом, достигающим пиковых значений еще до гибели нейронов. MPTP способен индуцировать массовую и длительную активацию микроглии после одноразового воздействия у мышей, обезьян и человека.

В соответствии с важной ролью глиальных реакции в МФТП-медиаторной нигральной нейротоксичности, противовоспалительные препараты, такие как пиоглитазон (а PPAR, агонист) и миноциклин (иммунодепрессивное и противовоспалительное тетрациклина производного) обеспечивают клиническое преимущество при МРТР-токсикации мышей.

Многие другие противовоспалительные препараты находятся под внимательными исследованиями, в качестве потенциальных нейропротекторов в экспериментальных

модели БП (рис. 1). Нейротоксин, выбранный для индуцирования нигростриатальной дегенерации у крыс был нейротоксический дофамина аналог 6-гидроксидопамина (6-OHDA), и несколько исследований поддерживает значение глиальных активности и воспалительных медиаторов в нейродегенеративных процессах этого ДА-нейротоксина.

6-гидроксидофамитн можно вводить непосредственно в ЧС, передний мозговой узел, или в терминали полосатого тела, где он вызывает ретроградную дегенерация и приводит к апоптозу ДА-нейронов в компактной части ЧС. Активации микроглии и задержка потери ДА-нейронов, индуцированные прямым управлением 6-гидроксидофамин в ЧС мышей может быть заблокирован сильным противовоспалительным тетрациклин-производным миноциклином. Точно так же, ингибитор циклооксигеназы-2 (СОХ-2) целекоксиб ослабляет активацию микроглии индуцированную интрастриарным 6- гидроксидофамином, введение которого задерживает прогрессирующий этап гидроксидофаминовой потери ДА-нейронов.

Хотя при 6-гидроксидофаминовых поражениях у крыс было показано, что повышенние уровня цитокинов, в частности TNF, и в ЧС и полосатом теле, идентичность

воспалительных механизмов, которые опосредуют 6-OHDA-индуцированную нейродегенерацию не было установлено. Однако фармакологические данные указывают на НОФ-зависимые события в смерти ДА-нейронов. В частности, хроничесое фармакологическое ингибирование растворимого некротического опухолевого фактора, сигнализации в течение 2 недель с ДА-отрицательным ингибированием НОФ ослабленный 6-OHDA индуцированный потеря ДА-нейронов обнаружена на 3 неделе около 50%. (НОФ-некротический опухолевый фактор)