Фармакодинамическая вариабельность

Хотя у различных пациентов отме­чаются широкие фармакокинетиче­ские вариации ответа на введение опиоидов, основной причиной раз­личия в чувствительности к опиоидам является фармакодинамика, например различие во врожденной чувствительности рецепторов.

Таблица 4.3. Минимальная эффективная анальгетическая концентрация (МЭАК) в крови для различных препаратов. Обратите внимание на широкий диапазон значений для каждого агента

Препарат	МЭАК, нг/мл
Фентанил	1-3
Альфентанил	100-300
Петидин	300-650
Морфин	12-24
Метадон	30-70

При использовании продолжаю­щейся инфузии опиоидов для дости­жения состояния равновесия между рецепторной концентрацией препа­рата и его плазменной концентра­цией можно определить стабильный плазменный уровень опиоидов, при котором индуцируется аналгезия. Этот уровень определяется как ми­нимальная эффективная анальгети­ческая концентрация (МЭАК); зна­чения МЭАК для наиболее распро­страненных анальгетиков даны в табл. 4.3. У отдельных пациентов уровни МЭАК могут различаться в 4- 5 раз; на это оказывают влияние возраст и различия психологическо­го профиля.

Методы лечения послеоперационной боли

(табл. 4.4)

Традиционное применение опиоидов

Внутримышечное введение опиои­дов на базе pro re nata (p. r. п., т. е. по мере необходимости) является наи­более часто используемым методом аналгезии, назначаемой в послеопе­рационный период. Однако по ука­занным выше причинам это часто приводит к неадекватному обезбо­ливанию. Почти 60% пациентов от­мечают неудовлетворительное каче­ство послеоперационной аналгезии, проводимой этим методом.

Внутримышечная инъекция обу­словливает вариабельную абсорб­цию, особенно у пациентов с гипо­термией, гиповолемией или гипотен­зией. Кроме того, неизбежно проис­ходит значительная задержка между запросом аналгезии и ее последу­ющим применением, так как необхо­димо определенное время, чтобы проверить препарат, набрать его в шприц и т. д.

Таблица 4.4. Методы лечения послеоперационной боли

Традиционное введение опиоидов

Внутримышечные болюсы по требованию

Опиоидные препараты агонисты/антагонисты

Парентеральное введение опиоидов

Внутривенные болюсы

Продолжительная внутривенная инфузия

Контролируемая пациентом аналгезия

Б олюс внутривенно/внут-

Болюс+ инфузия римышечно/под-

кожно/экстрадурально

Непарентеральное введение опиоидов

Щечное/подъязычное

Пероральное

Ректальное

Трансдермальное

Назальное

Ингаляционное

Внутрисуставное

Методы местной анестезии

Субарахноидальное/экстрадуральное введение опиоидов

Нестероидные противовоспалительные препа­раты

Введение а2-адренергических агонистов

Системное

Экстрадуральное

Нефармакологические методы

Криотерапия

Чрескожная электростимуляция нервов

Акупунктура

Психологические методы

Хотя обычно опиоиды назначаются с 4-часовыми интерва­лами по схеме р. г. п., нередко перио­ды между инъекциями бывают го­раздо продолжительнее, что может привести к значительным «проры­вам» боли.

Наиболее часто причиной тошно­ты и рвоты после операции является введение опиоидов либо во время операции, либо после нее. Поэтому стандартной практикой должно быть регулярное назначение проти­ворвотных препаратов вместе с опи­оидами.

Регулярное в/м применение опи­оидов обеспечивает улучшение анал­гезии, хотя при этом следует избе­гать передозировки у пациентов с пониженными интеллектуальными способностями, а также у лиц стар­ческого возраста.

Преимущества и недостатки по­вторного назначения опиоидов р. г. п. перечислены в табл. 4.5. Препараты, часто используемые при послеопера­ционной боли, а также противорвот­ные средства перечислены в табл. 4.6;

их фармакологические свойства об­суждаются в главах 10 и 13 первого тома.

Свойства морфина и морфиноподобных препаратов

1. Аналгезия. Морфин вызывает аналгезию при связывании с опиоид­ными рецепторами, во множестве присутствующими в околоводопро­водной области и лимбической сис­теме головного мозга, а также в об­ласти желатиновой субстанции спинного мозга.

2. Угнетение дыхания.

3. Седатация.

4. Угнетение кашля.

5. Вазодилатация.

6. Выброс гистамина.

7. Запоры.

8. Тошнота и рвота.

9. Сужение зрачков.

10. Билиарный спазм.

11. Задержка мочи.

12. Устойчивость.

13. Физическая зависимость.

Наиболее важными побочными эффектами морфина являются угне­тение дыхания, тошнота и рвота. Не следует применять морфин у паци­ентов с печеночными и кишечными коликами (иногда он может усилить боль у пациентов с желчнокаменной болезнью при его использовании для премедикации); необходимо из­бегать его введения пациентам с травмой головы и, вероятно, у аст­матиков.

Препараты выбора описаны в главе 10 первого тома. Несмотря на заверения изготовителей, отсутству­ют убедительные данные о том, что современные опиоидные агонисты/ антагонисты вызывают аналгезию, эквивалентную аналгезии морфином, с меньшей степенью угнетения дыха­ния. Некоторые из новейших аналь­гетиков обусловливают более высо­кую частоту побочных эффектов (та­ких как тошнота, рвота и седата-ция), чем эквианальгетические дозы морфина.

Особенно интересным является бупренорфин. Благодаря его очень высокой жирорастворимости он лег­ко проникает через мембраны и мо­жет применяться сублингвально. Однако он в значительной мере под­вергается метаболизму первого про­хода в кишечной стенке и печени;

поэтому в случае проглатывания таблетки препарат в основном инак­тивируется.

Таблица 4.5. Преимущества и недостатки в/м введения опиоидов р. г. п.

Преимущества	Недостатки
Легкость примене­ния	Фиксированные дозы без учета фармаколо­гической вариабель­ности
Постепенное раз­витие побочных эффектов	Обусловливает выра­женную фармакологи­ческую вариабельность
Оценка медсестрой применением	Болезненность введения перед
Дешевизна	Изменения плазмен­ной концентрации Замедленное начало обезболивания

Таблица 4.6. Препараты, систематически используемые для послеоперационного обезболивания и предупреждения рвоты

Препарат	Доза в/м (для здоро-­ вого взрослого)
Опиоиды
Морфин	10 мг с 4-часовым ин­ тервалом
Папаверетум	20 мг с 4-час. инт.
Петидин	100 мг с 3-час. инт.
Бупренорфин (под язык)	0,4 мг с 6-час. инт.
Умеренные анальгетики
Пентазоцин	60 мг с 4-часовым ин­
	тервалом
Дигидрокодеин	50 мг с 4-час. инт.
Противорвотные
Прохлорперазин	12,5 мг с б- часовым интервалом
Перфеназин	5 мг с б-час. инт.
Циклизин	50 мг с 6-час. инт.
Метоклопрамид	10 мг с 6-час. инт.
Ондансетрон	4 мг в/в

Бупренорфин является частичным агонистом с более высо­ким сродством к мю-рецепторам, чем морфин. В низких дозах он от­тесняет морфин от рецепторов, ча­стично «антагонизируя» его. В не­сколько больших дозах он обладает свойством вызывать превосходную аналгезию. Сублингвальное введе­ние 0,4 мг бупренорфина с 6-часовы­ми интервалами обеспечивает впол­не удовлетворительную аналгезию после операции в области живота. Главным недостатком бупренорфи­на является его более высокая сте­пень седатации по сравнению с аналогичным эффектом морфина, ввиду чего он относительно непопулярен при его назначении пациентам с ран­ней мобилизацией после операции (например, после геморроидэктомии). Ввиду высокого сродства бупренор-фина к рецепторам не следует соче­тать его применение с назначением морфина.

Парентеральные пути введения опиоидов

Болюсное в/в введение

В послеоперационный период каче­ство аналгезии может быть улучше­но в/в введением небольших нара­стающих доз опиоидов (если необ­ходимо). Однако это чревато быс­трым появлением угнетения дыха­ния и в большинстве госпиталей это не позволяется делать медсестрам. Как правило, данный метод приме­няется только анестезиологами в ближайший послеоперационный пе­риод.

Продолжительные в/в инфузии (табл. 4.7)

Этот метод применяется для обеспе­чения аналгезии у пациентов, полу­чающих ИВЛ в БИТ. Скорость ин­фузии, превышающая МЭАК, у всех пациентов совершенно безопасна, а угнетение дыхания в такой ситуации является преимуществом.

Продолжительная инфузия ис­пользуется в хирургических отделе­ниях для обеспечения послеопераци­онной аналгезии у пациентов со спонтанным дыханием. Скорость введения доз определяется дежур­ным врачом по принципу проб и ошибок, а фиксированная скорость инфузии предписывается заранее. Однако это несет в себе серьезный риск угнетения дыхания и не рекомендуется у спонтанно дышащих па­циентов, находящихся вне отделения высокой зависимости или БИТ.

Таблица 4.7. Преимущества и недостатки продолжительных в/в инфузий

Преимущества	Недостатки
Быстрое начало аналгезии	Фиксированные дозы, не связанные с фарма­кодинамической вариа­бельностью
Устойчивая кон­центрация в плазме	Ошибки могут быть фатальными
Отсутствие боли	Требуется дорогостоя­щее оборудование для обеспечения безопас­ности процедуры Может привести к ме­нее частой оценке мед­сестрами

Аналгезия, контролируемая пациентом (АКП)

Основная проблема при проведении продолжительной в/в инфузии - не­возможность прогнозировать МЭАК конкретного пациента. Посредством АКП пациент определяет скорость в/в введения препарата, обеспечивая тем самым контроль с обратной связью.

Прибор для АКП включает точ­ный источник инфузии вместе с в/в канюлей и контролируемое устрой­ство (интерфейс) пациент-прибор. Для ограничения устанавливаемой дозы, а также числа доз, которые могут быть введены, и интервала между дозами предусмотрено спе­циальное устройство безопасности. Случайный допуск прибора пациен­том обычно предотвращается необ­ходимостью двойного нажатия на кнопку ручного контроля в течение 1 с. Преимущества и недостатки контролируемой пациентом аналге­зии указаны в табл. 4.8.

Наиболее часто применяемым для АКП препаратом является мор­фин. Величина требуемой дозы обычно составляет 1-2 мг с перио­дом локаута 5- 10 мин. Хотя теоре­тически есть некоторое преимущест­во в использовании постоянной ин­фузии низких доз, сверх которых по требованию пациента могли бы вво­диться болюсные дозы, на практике, как показывают данные нескольких клинических исследований, не удает­ся выявить здесь каких-либо преиму­ществ. Поэтому ввиду некоторой опасности передозировки в целом рекомендуется использовать устрой­ства для АКП в режиме только бо­люсного введения.

Внутривенная АКП в настоящее время является стандартным мето­дом обеспечения послеоперационной аналгезии во многих клиниках всего мира. При этом устранение боли обеспечивается лучше, чем при обычном методе периодического внутримышечного введения анальге­тика. Необходимо не снижать уро­вень контроля пациента в течение этого периода, поскольку при данном методе возможно возникнове­ние депрессии дыхания; к тому же многим пациентам требуются про­тиворвотные средства. При исполь­зовании помпы для подачи морфина в виде внутривенной инфузии необ­ходимо наличие одностворчатого клапана, пропускающего жидкость в одном направлении и установлен­ного между устройством для АКП и инфузионной системой с целью предотвращения накопления морфи­на в системе подачи препарата, ко­торый позднее может быть введен как большой болюс с вероятным летальным эффектом.

Таблица 4.8. Преимущества и недостатки контролируемой пациентом аналгезии

Преимущества	Недостатки
Дозы соответствуют потребности пациента и, следовательно, ком­пенсируют фармако­динамическую вариа­бельность	Технические ошиб­ки могут быть фа­тальными
Используются неболь­шие дозы, поэтому ко­лебания плазменной	Дорогостоящее оборудование
концентрации умень­шаются
Снижается нагрузка на медсестер	Требуется способ­ность к кооперации и пониманию
Отсутствие боли
Эффект плацебо от ав­тономности пациента

Оборудованием для АКП обычно располагают больницы, имеющие специальные службы контроля ост­рой боли, куда входят медсестры, осуществляющие такой контроль, и фармацевты; подобные службы не­обходимы для правильного назначе­ния препаратов, их хранения и заме­ны шприцев, содержащих большие количества морфина (50-100 мг).

Непарентеральное введение опиоидов

Сублингвальные опиоиды

Сублингвальное применение опиои­дов требует сотрудничества со сто­роны пациента. Хорошая аналгезия бупренорфином может быть обеспе­чена без проведения болезненных инъекций, что делает этот путь вве­дения популярным у пациентов и удобным для медсестер. Использо­вание этого пути введения в значи­тельной степени ограничивается бу­пренорфином. Сочетание с морфи­ном может привести к дисфории с феноменом отмены. При выборе этого способа введения предпочти­тельно использование бупренорфина в качестве единственного опиоида в период подготовки и проведения операции, как и после операции.

Пероральное введение

В ранний послеоперационный пери­од неизменно отмечается снижение скорости опорожнения желудка в ос­новном вследствие применения опи­оидов во время операции или до нее. Ввиду этого не следует назначать опиоиды перорально для обезболи­вания в непосредственный послеопе­рационный период, так как:

1) абсорбция замедляется, а аналгезия плохая;

2) в случае постоянного приме­нения опиоидов существует опас­ность их накопления в ЖКТ, что может обусловить передозировку и возникновение угнетения дыхания после восстановления нормальной скорости опорожнения желудка.

Пероральное введение опиоидов может использоваться в поздний по­слеоперационный период. Однако обычно назначаются менее сильные препараты, такие как дигидрокодеин или парацетамол, поскольку к этому времени интенсивность боли, как правило, уменьшается.

Все опиоиды подвергаются экс­тенсивному метаболизму в стенке кишечника и печени (метаболизм первого прохода), поэтому их био­доступность относительно невысока (например, для морфина-20-30%).

Ректальное введение

Ректальный путь может использова­ться для доставки морфина, однако при этом отмечается значительная вариабельность достигаемой плаз­менной концентрации препарата. Венозный дренаж из нижней части прямой кишки осуществляется пря­мо в центральную сеть, а верхняя часть дренируется в портальную циркуляцию. Таким образом, био­доступность вырьирует в соответст­вии с локализацией суппозитория в

прямой кишке. Однако этот путь устраняет проблемы сниженной мо­торики ЖКТ. Вероятно, лучшим по­казанием к ректальному введению служит трудно контролируемая хро­ническая боль, особенно в сопро­вождении дисфагии.

Трансдермальный путь

Благодаря хорошей жирораствори-мости и высокой потенции фентанил может абсорбироваться через кожу в достаточном количестве, обеспечи­вая тем самым эффективную кон­центрацию в плазме. Ввиду опреде­ленных трудностей и широкой фар­макодинамической вариабельности такого пути у разных пациентов этот метод непригоден для контроля острой боли. Однако в ряде центров в настоящее время проводятся ис­следования чрескожного введения фентанила с помощью системы до­ставки с контролируемой скоростью для устранения или ослабления хро­нической боли при злокачественных заболеваниях в терминальной ста­дии.

Методы местной анестезии

Многие методы местной анестезии, применяемой для обеспечения хи­рургического вмешательства или при проведении общего наркоза, мо­гут обеспечить также превосходную аналгезию в ранний послеопераци­онный период. Однако обычно ане­стезиологу необходимо вводить опиоид до начала снижения эффек­тивности блока ввиду вероятного возникновения сильной боли при прекращении действия блока.

Многие методы местной анесте­зии могут использоваться прежде всего для обеспечения аналгезии в ранний послеоперационный период. Однако их главным недостатком яв­ляется относительная непродолжительность блокады, достигаемой ме­тодом «одного укола». Препаратом выбора является бупивакаин (0,25 или 0,5%), способный вызвать пери­ферический нервный блок, сохраня­ющийся в течение 8-12 ч, а иногда и до 18 ч. Длительность действия экстрадурального блока составляет 4-6 ч.

Для продления локальной блока­ды в раствор анестетиков можно добавить адреналин, хотя это ока­зывает относительно слабое влияние на аналгезию, продуцируемую бупи-вакаином. Наиболее эффективным способом пролонгации блока явля­ется применение катетера, обеспечи­вающего повторное введение болю­сных доз или постоянную инфузию местного анестетика.

Локальные анестезиологические блоки описаны в главе 5 этого тома. При послеоперационной аналгезии наиболее целесообразно использова­ние блоков, представленных ниже.

Спинальный блок

Субарахноидальная аналгезия редко сохраняется более 3-4 ч при ее про­ведении с помощью повседневно до­ступных препаратов, что ограничи­вает ее использование для послеопе­рационного обезболивания. Хотя введение катетера в субарахноидаль­ное пространство применяется в США и других странах, в Англии этот метод не слишком популярен ввиду риска инфекции.

Экстрадуральный блок

При проведении послеоперационной аналгезии достаточной популярно­стью пользуется экстрадуральный блок благодаря простоте его выпол­нения и легкости введения катетера. С помощью катетера могут осуще­ствляться повторные инъекции или постоянная инфузия разбавленного раствора анестетика. Первоначаль­но бупивакаин обеспечивает аналге­зию, сохраняющуюся в течение 4 ч, но к концу первых или вторых суток развивается толерантность и введе­ние однократных болюсных доз мо­жет вызывать лишь 2-часовой блок.

Бупивакаин (0,25%), введенный на уровне L2-L3, обеспечивает до­статочную аналгезию после опера­ций в нижней части живота или в об­ласти промежности (например, ги­стерэктомия или трансуретральная резекция предстательной железы). Операции в верхней части живота требуют более высокого уровня бло­ка; 15 мл 0,5% бупивакаина вызы­вают аналгезию на уровне Т7.

При операциях в области груди экстрадуральный катетер может быть установлен на уровне Т7-Т8, при этом объемы бупивакаина в 6-12 мл способны обеспечить пре­красное послеоперационное обезбо­ливание.

Экстрадуральные катетерные ме­тоды рекомендуется применять только у пациентов, находящихся в БИТ или в отделении высокой зависимости ввиду риска развития гипотензии после экстрадуральных инъекций и полного спинального блока в случае перемещения катете­ра в субарахноидальное простран­ство.

Каудальный блок

Каудальное применение местных анестетиков целесообразно у детей в отделении хирургии «одного дня», например при проведении резекции крайней плоти, а также у пациентов, подвергающихся операциям на ану­се или в области промежности. Обычно применяется лишь однокра­тное введение местного анестетика;

катетерные методы не популярны в Великобритании ввиду риска инфек­ции. Желательная дозировка местноанестезирующего раствора для каудального введения дана в табл. 4.9.