Требования к лекарственным веществам и растворителям

Для изготовления инъекционных лекарственных форм должны применяться лекарственные вещества высокой степени чистоты, отвечающие требованиям ГФ, ФС, ВФС, ГОСТ, квалификации "химически чистый" и "чистый для анализа". Однако указанная степень чистоты "хч" и "чда" гарантирует отсутствие в лекарственных веществах только химических примесей, но не микроорганизмов и продуктов их жизнедеятельности, так как они предназначены для использования в качестве реактивов и выпускаются химической промышленностью. Поэтому в большей степени отвечают требованиям чистоты лекарственные вещества квалификации "годен для инъекций", в которых наряду с химической регламентируется и микробиологическая чистота. Особенно это относится к лекарственным веществам, содержащим токсические примеси – пирогены, например, глюкозе, желатину, которые в обязательном порядке должны подвергаться дополнительной очистке и проверке на пирогенность.

В качестве растворителей в производстве инъекционных растворов используют воду для инъекций и неводные растворители.

ВОДА обладает хорошей растворяющей способностью для многих лекарственных веществ, является нейтральным, нетоксичным растворителем, не вызывает аллергию.

Воду для инъекций получают дистилляцией воды очищенной или питьевой с использованием аппаратов, в процессе работы которых предусмотрено отделение воды от паровой фазы. Процесс получения воды осуществляют в условиях асептики. Вода очищенная может быть получена различными способами: дистилляцией, обратным осмосом, ионным обменом. Чаще всего воду получают из питьевой воды, регламентированной ГОСТ 28-82 "Вода питьевая", после проведения предварительной водоподготовки. В результате водоподготовки должны быть удалены водорастворимые соли, эндотоксины, механические частицы, газы, растворенные летучие вещества.

Самым распространенным способом получения воды очищенной является дистилляция, осуществляемая в аквадистилляторах различной конструкции. К преимуществам этого метода следует отнести высокую степень очистки, надежность, возможность получения горячей воды, возможность обработка аппарата паром. Недостатком метода является высокая стоимость и неэкономичность (значительное потребление энергии и воды).

Другим возможным методом получения воды очищенной является обратный осмос, в основе которого лежит принудительный переход молекул воды из раствора (высокоминерализованная вода) через полупроницаемую мембрану под действием внешнего давления. При этом мембраны задерживают до 100% взвешенных коллоидных и растворенных веществ с относительно большой молекулярной массой (200) и 95% веществ с более низкой молекулярной массой, т.е. задерживают соли и тяжелые по своей молекулярной массе молекулы, образуемые бактериями, вирусами, пирогенами.

К недостаткам данного метода следует отнести возможность микробной контаминации, необходимость частой замены мембран (2-4 раза в год), а также невозможность получения выходящей воды в горячем состоянии. Теоретически мембраны должны задерживать микроорганизмы и пирогены всех видов. Однако проводимые исследования показывают противоречивые результаты, поэтому вода, очищенная методом обратного осмоса, в настоящее время не используется как растворитель в производстве инъекционных растворов.

Очищенную воду можно получить также ионным обменом. Преимуществом метода является его дешевизна. К недостаткам относятся низкая скорость сорбции и десорбции, необходимость частой регенерации ионообменных смол для восстановления их обменной способности, возможность микробной контаминации ионообменных смол. Поскольку метод не дает биологически чистую воду, он не может быть использован для получения воды для инъекций и рекомендуется как метод водоподготовки.

Таким образом, основным методом получения воды для инъекций в настоящее время является дистилляция.

Вода для инъекций (ФС 42-2620-97) должна выдерживать требования к воде очищенной (ФС 42-2619-97), а также быть апирогенной.

Существенное влияние на качество воды оказывают условия ее хранения. Согласно ФС 42-2620-97 воду для инъекций следует использовать свежеполученную или хранить при температуре 5-10 ⁰С или 80-95 ⁰С в закрытых емкостях, изготовленных из материалов, не изменяющих свойств воды и предохраняющих от попадания микроорганизмов не более 24 часов.

Наиболее гарантированным с точки зрения микробиологической чистоты является хранение ее при высокой температуре (80-95 ⁰С) при непрерывном движении со скоростью 1-3 м/сек.

Воду для инъекций используют в качестве растворителя при изготовлении инъекционных растворов. В том случае, когда растворы по каким-либо причинам не подвергаются последующей стерилизации, воду для инъекций предварительно стерилизуют.

НЕВОДНЫЕ РАСТВОРИТЕЛИ. С помощью неводных растворителей можно получать растворы пролонгированного действия, с длительным сроком хранения, а также растворы из веществ нерастворимых и нестабильных в воде.

К неводным растворителям предъявляют следующие требования: они не должны обладать токсичностью, местным раздражающим действием, должны быть химически совместимыми с лекарственными и вспомогательными веществами, устойчивыми при термической стерилизации, иметь низкую вязкость.

В производстве инъекционных растворов находят применение неводные растворители различные по химической природе: одноатомные спирты (этанол), многоатомные спирты (пропиленгликоль, бутиленгликоль, глицерин), амиды (метилацетамид, диметилацетамид), жирные масла (миндальное, персиковое, абрикосовое, оливковое). Характеристика указанных групп растворителей дана в "Технологии лекарственных форм" / Под ред. Кондратьевой Т. С., т. 1, стр. 375-379.

Технологический процесс производства инъекционных лекарственных форм в условиях аптеки