Нетоксичность

Нетоксичность. Испытание на токсичность проводят в соответствии с требованиями ГФ ХI (Т.2., с.182).

Стабильность

Стабильность. В процессе стерилизации и последующего хранения инъекционных лекарственных форм возможно разложение некоторых лекарственных веществ, что вызывает необходимость их стабилизации.

Выбор стабилизатора определяется типом реакций, вызывающих разложение лекарственных веществ, наиболее часто деструкция их обусловлена реакциями гидролиза и окисления.

Гидролизу подвержены соединения различных классов, в том числе соли, эфиры, амиды и др.

Представляет интерес рассмотреть подробнее гидролиз солей, так как многие лекарственные вещества относятся к этому классу химических соединений.

В общем виде процесс гидролиза можно представить уравнением:

ВА + НОН = НА + ВОН

где: ВА - гидролизирующееся вещество;

НА и ВОН - продукты гидролиза.

На степень гидролиза солей оказывают влияние следующие факторы:

1. Химическая природа соли, т.е. сила образующих ее компонентов: кислот и оснований. Чем слабее диссоциируют продукты гидролиза и тем, следовательно, сильнее степень гидролиза. Гидролизу подвергаются только те соли, у которых один или оба компонента слабые. Соли, образованные сильной кислотой и сильным основанием не подвергаются гидролизу и водные растворы их имеют нейтральную реакцию среды.

2. Температура. Степень гидролиза растет с повышением температуры, так как гидролиз относится к эндотермическим реакциям, скорость которых увеличивается с ростом температуры.

3. рН. Регулируя рН растворов, можно влиять на гидролиз, направляя его в желательную сторону.

Гидролиз солей образованных сильным основанием и слабой кислотой в водной среде:

ВА + НОН = В + ОН + НА

приводит к образованию слабодиссоциируемой кислоты НА. Это влечет за собой уменьшение в растворе свободных водородных ионов, что нарушает константу равновесия диссоциации воды и ведет к накоплению избытка гидроксильных ионов, в результате чего рН раствора увеличивается.

Гидролитические процессы усиливаются в кислой среде. Для подавления гидролиза необходимо создавать слабощелочную среду путем добавления раствора гидроксида натрия (0,1 моль/л) или натрия гидрокарбоната.

Примером солей этого типа могут служить натрия нитрит, гексенал, а также двойная соль кофеина бензоата натрия, стабилизируемые 0,1 молярным раствором гидроксида натрия, натрия тиосульфат, стабилизируемый гидрокарбонатом натрия, тиопентал натрий для стабилизации которого используется карбонат натрия.

Гидролиз солей образованных слабым основанием и сильной кислотой

ВА + НОН = ВОН + Н + А

приводит к образованию слабодиссоциируемого основания ВОН. В результате в растворе накапливаются свободные ионы гидроксония (НО), что приводит к понижению рН. Прибавление к этим растворам свободной кислоты, т.е. избытка водородных ионов, подавляет гидролиз, вызывая сдвиг равновесия влево.

Гидролиз таких солей усиливается под действием щелочи стекла за счет уменьшения концентрации ионов водорода в растворе. С учетом этого необходимо подбирать материал упаковки.

Соли, образованные слабым основанием и сильной кислотой, стабилизируют добавлением раствора хлористоводородной кислоты (0,1 моль/л) - это, в основном, соли алкалоидов и органических азотистых оснований: апоморфина гидрохлорид, атропина сульфат, дибазол, новокаин, спазмолитин.

В некоторых случаях, когда основания алкалоидов являются относительно сильными или достаточно хорошо растворимыми в воде (эфедрин-основание) добавление стабилизаторов не требуется.

Кроме солей гидролизу подвергаются сложные эфиры, как в кислой так и в щелочной среде, причем щелочной гидролиз необратим, так как приводит к образованию спирта и соли кислоты /новокаин, спазмолитин, скополамин/. Для подавления гидролиза сложных эфиров, сильнее гидролизуемых в щелочной среде, необходимо создание кислой реакции среды.

Гидролизу подвергаются также сердечные гликозиды, для стабилизации их растворов применяют буферные растворы: фосфатный, ацетатный.

Изменение рН среды - не единственный способ защиты лекарственных веществ от гидролиза. В настоящее время исследуется возможность использования с этой целью ПАВ. Механизм защиты лекарственных веществ от гидролиза в присутствии ПАВ объясняется тем, что при определенной концентрации ПАВ (критической концентрации мицеллообразования) неполярные группы молекул ПАВ соединяются друг с другом с образованием мицелл, с которыми могут связываться молекулы лекарственных веществ под влиянием сил межмолекулярного притяжения или за счет комплексообразования. В результате взаимодействия лекарственных веществ и ПАВ изменяются скорости химических реакций, в том числе и гидролиза. Однако следует учитывать, что использование ПАВ может изменить скорость всасывания лекарственных веществ.

Таким образом, основными стабилизирующими факторами для растворов легкогидролизуемых лекарственных веществ являются создание оптимального значения рН, использование в качестве материала упаковки нейтрального стекла, в некоторых случаях добавление ПАВ.

Стабилизация растворов легкоокисляющихся веществ основана на знании механизма их окисления. В основе современных представлений о механизме окисления лежит перекисная теория А.Н. Баха и И.О. Энглера и теория разветвленных цепных реакций акад. Н.Н. Семенова.

Согласно теории цепных реакций, окисление развивается путем взаимодействия молекул исходных веществ со свободными радикалами, которые образуются под влиянием некоторых факторов -–световой и тепловой энергии, наличие примесей и др. Свободный радикал начинает цепь окислительных превращений. Упрощенно процесс окисления можно представить в виде последовательных этапов:

O RH RH .

RH -----> R -----> RO2 -----> ROOH -----> R ,

. .

где R - алкильный радикал; RO2- пероксидный радикал ;

RH - окисляемый продукт ; ROOH - гидропероксид.

Процесс окисления можно замедлить следующими способами:

1. ввести вещество, реагирующее с алкильными радикалами (хиноны, нитросоединения, молекулярный йод и др.)

2. ввести соединения, взаимодействующие с пероксидными радикалами (фенолы, нафтолы, ароматические амины и др.)

3. ввести вещества, разрушающие гидропероксиды до молекулярных продуктов, не образующих свободные радикалы (соединения, содержащие атомы серы, фосфора, азота, мышьяка).

В фармацевтической практике используются антиоксиданты, относящиеся ко второй и третьей группам. Из соединений третьей группы наиболее часто используются соли сернистой кислоты, а также органические соединения серы: натрия сульфит, натрия метабисульфит, тиомочевина, ронгалит, унитиол. Это прямые антиоксиданты, являющиеся сильными восстановителями. Применяют и другие органические вещества, содержащие альдегидные, спиртовые, фенольные группы, например, парааминофенол, кислоту аскорбиновую и др.

Особую группу веществ, замедляющих процессы окисления, составляют комплексообразователи: трилон Б, тетацин-натрий. Комплексообразователи связывают катионы металлов (железо, медь, хром), которые являются катализаторами процесса окисления на стадии распада гидропероксида. Катионы тяжелых металлов могут попасть в раствор лекарственных веществ из воды, стекла или могут присутствовать в препарате в качестве производственной примеси.

Скорость реакции окисления в значительной степени зависит от значения рН раствора, поскольку ионы гидроксила могут оказывать на нее каталитическое действие. Поэтому для замедления процессов окисления в растворы для инъекций добавляют кислоту хлороводородную или буферные смеси.

Для снижения концентрации кислорода в растворителе и над раствором воду для инъекций подвергают кипячению или насыщению углекислотой, азотом или весь процесс изготовления инъекционных растворов проводят в среде инертного газа.

Окисление веществ может быть уменьшено за счет устранения инициирующего действия света, тепла.

Таким образом, устойчивость растворов легкоокисляющихся веществ зависит от многих факторов, а их стабилизация осуществляется с помощью ряда технологических приемов:

• введение антиоксидантов;

• использование комплексонов;

• создание оптимальных границ рН;

• уменьшения содержания кислорода в растворителе и в воздухе над раствором (насыщение СО, заполнение в токе инертного газа);

• использование светонепроницаемой тары для уменьшения инициирующего влияния света.

В последнее время проведен поиск новых антиоксидантов среди лекарственных веществ. Обнаружена антирадикальная активность в водных средах у анальгина, амидопирина, резорцина, сальсолина, рутина, изониазида, салюзида, этионамида.

Выявлены соединения, уменьшающие каталитическую активность ионов тяжелых металлов - фитин, кальция глицерофосфат, натрия бензоат, кислота глютаминовая, бромкамфора, терпингидрат, пармидин, хлорэтон, кофеин, теобромин, прегнин, сигетин, сергонин.

Разрушающее действие на гидроперекиси оказывают кислоты: никотиновая, аминокапроновая, ацетилсалициловая, лимонная, а также калия фталат, пиридоксина гидрохлорид, гексаметилентетрамин.