Лекарственные формы для инъекций определение. Краткая характеристика

Лекарственные формы для инъекций – стерильные лекарственные формы для парентерального применение в виде растворов, суспензий, эмульсий, а также твердые лекарственные вещества (порошки, таблетки, пористые массы), которые растворяют в стерильном растворителе непосредственно перед введением. Различают инъекции малого объема до 100 мл, и большого объема 100 мл и более (инфузии).

Растворы для инъекций – стерильные водные или неводные растворы лекарственных веществ в соответствующем растворителе (ОСТ 91500.05.001–00).

Основные преимущества инъекционных лекарственных форм - это быстрота действия и высокая степень биологической доступности действующих веществ. Недостатки связаны с возможностью побочных явлений или осложнений, которые могут возникнуть в результате внесения инфекции, попадания посторонних частиц или пирогенных веществ.

Требования к лекарственным формам для инъекций

В соответствии с требованиями ГФ ХI изд. инъекционные лекарственные формы должны быть практически свободными от видимых механических включений, стерильными, выдерживать испытание на пирогенность и токсичность. Важным является также требование стабильности. К дополнительным требованиям относятся: изотоничность, изогидричность, изоионичность и некоторые другие.

Отсутствие видимых механических примесей

Особые требования чистоты предъявляют к лекарственным формам для инъекций в связи с возможностью эмболии, местной воспалительной реакции с последующей аллергизацией и других патологических изменений в сосудах при попадании механических частиц в кровяное русло.

В качестве механических примесей могут быть резиновые частицы, волокна целлюлозы, частицы стекла, металлическая стружка, а также микроорганизмы, грибы и т.д. С помощью спектрального анализа обнаружено присутствие элементов хрома, меди, железа, магния, марганца, алюминия, кальция, хлора, натрия и кремния. Из этого следует вывод, что основными источниками загрязнения являются исходные продукты (вода, лекарственные и вспомогательные вещества), условия технологического процесса (воздух помещений, оборудование, персонал), средства упаковки и укупорки (ампулы, стеклянные флаконы, резиновые пробки, применяемые для их обработки моющие препараты).

Для очистки инъекционных растворов от посторонних механических включений, а также микробиологических загрязнений их подвергают фильтрованию.

Фильтровальные материалы, применяемые для этой цели, должны отвечать следующим требованиям:

• обеспечивать высокую степень очистки растворов;

• обладать высокой механической прочностью, чтобы исключить выделение частиц и волокон фильтра в фильтрат;

• иметь минимальное гидравлическое сопротивление;

• быть биологически безвредным;

• обладать химической стойкостью в отношении лекарственных веществ;

• выдерживать термическую стерилизацию;

В зависимости от размера удаляемых веществ различают следующие виды фильтрования:

• удаление грубых частиц размером более 50 мкм;

• удаление тонких частиц размером от 50 до 5 мкм;

• микрофильтрование от 5 до 0,02 мкм (в том числе микроорганизмы);

• ультрофильтрование от 0,1 до 0,001 мкм (пирогенные вещества, коллоидные частицы и высокомолекулярные соединения);

• гиперфильтрация (обратный осмос) - удаление из раствора молекул, имеющих один и тот же порядок с размером молекул растворителя, массой 500 и размерами от 0,0001 до 0,001 мкм.

В практике производства растворов для инъекций тонкое фильтрование используется с целью освобождения растворов от механических примесей, микро- и ультрофильтрование для стерилизации растворов, обратный осмос - для получения воды особой чистоты, свободной от пирогенов, органических соединений, солей.

В зависимости от цели подбираются соответствующие фильтрующие материалы, которые по природе могут быть натуральными или синтетическими, а по механизму фильтрования подразделяются на глубинные и мембранные.

Глубинные фильтры изготавливают из волокнистого или спеченного, спрессованного зернистого материала (бельтинг, шелк, марля, лавсан, капрон, стекловолокно, уголь активированный и т.д.). Задержание частиц в фильтрах этого типа происходит по всей глубине, в месте пересечения волокон механическим путем или в результате адсорбции, причем за счет адсорбции могут удерживаться частицы меньшего размера, чем размер пор фильтра.

Глубинные фильтры используют для очистки инъекционных растворов от механических загрязнений, а также для стерильной фильтрации. Недостатками этих фильтров являются возможность прохождения частиц и микроорганизмов через фильтры при изменении режима фильтрации (температура, колебания давления), прорастание микроорганизмов в глубине фильтра и попадание их в фильтрат при длительной эксплуатации, а также возможность отрыва волокон самого фильтра и загрязнение ими фильтрата. Особенно опасны в этом отношении фильтры из асбеста и стекловолокна, поэтому во многих странах мира, в том числе и в России, запрещено их использование в производстве инъекционных растворов.

МЕМБРАННЫЕ фильтры представляют собой тонкие (средняя толщина 100-150 мкм/пластины с определенным постоянным размером пор. Работают по принципу сита, задерживая на своей поверхности частицы больших размеров, чем поры фильтра.

К данному типу фильтров относятся сетчатые и ядерные мембраны. Мембранные фильтры сетчатой структуры изготавливаются из эфиров целлюлозы (ацетилцеллюлозы, а также из политетрафторэтилена (тефлона), поливинилхлорида, акрила, нейлона и других полимеров). Их получают методом спекания, отливки, растягивания или выщелачивания.

ЯДЕРНЫЕ (трековые) мембраны получают путем облучения полимеров, например, лавсана продуктами радиоактивного распада, затем их выдерживают в протравливающем растворе до образования сквозных отверстий в следах (треках) прохождения радиоактивных частиц. В нашей стране ядерные мембраны разработаны Объединенным институтом ядерных исследований (г. Дубна).

Достоинством мембранных фильтров является то, что они задерживают все частицы, размеры которых превышают размеры их пор. Отфильтрованные частицы остаются на их поверхности и могут быть затем, подвергнуты микробиологическому или микроскопическому исследованию. Мембранные фильтры не выделяют в фильтрат волокна, стабильны при нагревании до 130 градусов С, но чувствительны ко многим растворителям. Производительность у них несколько меньше, чем у глубинных фильтров, но они практически не поглащают фильтруемую жидкость.

Наиболее известными производителями мембранных фильтров являются фирмы "Миллипор" (США) и "Сарториус" (Германия). В нашей стране Казанское ПО "Тасма", которое выпускает мембранные фильтры из ацетата целлюлозы типа МФА, из регенерированной целлюлозы типа МФЦ и др.

Мембранные фильтры могут быть использованы для очистки от механических примесей и микроорганизмов воды и растворов лекарственных веществ. Обычно фильтрации через мембранные фильтры предшествует предфильтрация с целью задержки крупных частиц и предотвращения быстрого забивания фильтра.

Фильтрование растворов осуществляется с использованием указанных выше материалов в установках различной конструкции, работающих при повышенном (друк-фильтры) или пониженном (нутч-фильтры) давлении.

Контроль растворов для инъекций на отсутствие механических включений проводится в соответствии с действующими инструкциями, в которых указаны методы контроля, условия и техника просмотра растворов на наличие нерастворимых загрязнений.

Контроль может осуществляться визуально или инструментальными методами (счетно-фотометрическим, микроскопическим и др.).

СТЕРИЛЬНОСТЬ

Стерильность – (STERILIS – бесплодный) - это отсутствие в объекте вегетативных и споровых форм микроорганизмов.

Стерильность достигается приготовлением инъекционных лекарственных форм в условиях асептики из лекарственных веществ и растворителей повышенной степени чистоты с последующей стерилизацией.

Стерилизация - это процесс умерщвления в объекте или удаление из него микроорганизмов всех видов, находящихся на всех стадиях развития. В ГФ ХI (т. II, с.19) включены следующие методы стерилизации:

• термические - паровой и воздушный;

• стерилизация фильтрованием;

• химические - газовый и стерилизация растворами;

• радиационный метод.

Стерилизации подвергают воздух помещений, вспомогательный материал, посуду, упаковочные средства, растворители, некоторые лекарственные вещества и конечный продукт.

Для стерилизации инъекционных лекарственных форм в условиях промышленного производства и в аптеках наиболее часто применяют термические методы стерилизации, в частности, стерилизацию насыщенным паром под давлением. Метод основан на способности водяного пара вызывать набухание и последующую коагуляцию клеточного белка, что приводит к гибели микроорганизмов всех форм, как вегетативных, так и споровых.

Стерилизацию этим методом проводят в паровых стерилизаторах в двух режимах:

1. При избыточном давлении 0,11 МПа и температуре 120С.

2. При избыточном давлении 0,20 МПа и температуре 132С.

Стерилизацию воды и растворов лекарственных веществ осуществляют в первом режиме, время стерилизации при этом для водных растворов составляет от 8 до 15 минут в зависимости от объема, для масел - 2 часа.

При воздушном методе стерилизации используется сухой горячий воздух, нагретый не ниже 160 градусов, чтобы обеспечить пирогенетическое разложение белка и гибель микроорганизмов. Как правило, рабочими температурами являются 180 и 200 С. Используются воздушные стерилизаторы. Метод рекомендован для стерилизации термостойких порошкообразных веществ, масел. Водные растворы лекарственных веществ этим методом не стерилизуют по ряду причин:

1. вследствие плохой теплопроводности воздуха не обеспечивается быстрый нагрев растворов до температуры стерилизации;

2. при высокой температуре может происходить разложение лекарственных веществ;

3. возможен разрыв флаконов при герметичной их укупорке.

Метод менее надежен, чем предыдущий и требует систематического контроля эффективности стерилизации.

Эффективность тепловой стерилизации контролируют с помощью контрольно-измерительных приборов, химических и биологических тестов.

СТЕРИЛИЗАЦИЯ ФИЛЬТРОВАНИЕМ. В последующие годы этот метод находит все более широкое распространение и является единственно приемлемым для растворов термолабильных веществ. Метод основан на механическом отделении микроорганизмов и их спор на фильтрующей перегородке.

В отличие от других способов стерилизации, при которых микроорганизмы только теряют жизнеспособность, оставаясь в стерилизуемом объекте, при стерильной фильтрации они полностью удаляются из раствора, обеспечивая ему стерильность и апирогенность.

Стерилизацию этим способом осуществляют с помощью глубинных и мембранных фильтров с диаметром пор не более 0,3 мкм (с учетом размеров микроорганизмов). Подробная характеристика указанных фильтров дана выше.

ХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ СТЕРИЛИЗАЦИИ подразделяются на газовую стерилизацию и стерилизацию растворами. В качестве стерилизующего агента для газовой стерилизации используют оксид этилена или его смесь с бромистым метилом, диоксидом углерода и др.

Процесс стерилизации осуществляется в газовых стерилизаторах или микроанаэростатах.

Стерилизуемые объекты упаковывают в пакеты из полиэтилена или пергамента. Поскольку оксид этилена и бромистый метил являются токсическими веществами, то простерилизованные объекты необходимо обязательно подвергать дегазации.

Химическая стерилизация растворами осуществляется с помощью пероксида водорода или надкислот. Химические методы (газами и растворами) в настоящее время не находят применения для стерилизации инъекционных лекарственных форм, а рекомендуются для стерилизации изделий из полимерных материалов, резины, стекла, коррозионно-стойких металлов.

РАДИАЦИОННАЯ СТЕРИЛИЗАЦИЯ. Метод основан на бактерицидном действии ионизирующего излучения, источниками которого могут служить долгоживщие изотопы 60, 137. Несомненно, преимуществами метода является высокая эффективность, возможность автоматизации процесса, возможность обработки продукции в транспортной упаковке. Проводятся работы по расширению номенклатуры лекарственных средств, стерилизуемых этим методом.

Контроль на стерильность проводят в соответствии с требованиями статьи ГФ Х1 «Методы микробиологического контроля лекарственных средств» с учетом «Изменений № 2» от 01.01.02.

АПИРОГЕННОСТЬ

Апирогенность (греч. "pyr" - огонь, и "gennao" - создавать) - это отсутствие в лекарственных формах для инъекций пирогенов - веществ, вызывающих при внутрисосудистом введении лихорадочное состояние организма.

Установлено, что носителем пирогенности является эндотоксин, присутствующий в клеточной оболочке микроорганизмов, главным образом, грамотрицательных бактерий, а также грибов и вирусов. Он представляет собой сложный комплекс, наиболее активная часть которого состоит из вещества липополисахаридной природы. Пирогенную реакцию могут вызвать также некоторые химические вещества, например, продукты термоокислительной деструкции пластмасс, нуклеинат натрия и др. Но наибольшее значение имеют пирогены бактериального происхождения. Они могут быть внесены в раствор для инъекций в процессе изготовления или высвободиться в результате гибели и разрушения микроорганизмов при термической стерилизации.

Апирогенность достигается максимальным использованием асептики, а также применением апирогенных лекарственных веществ и воды для инъекций.

Освобождение воды от пирогенных веществ основано на том, что они не перегоняются с водяным паром, поэтому для получения апирогенной воды используется дистилляция с заключением заброса жидкой фазы в дистиллят.

Депирогенизация лекарственных веществ проводится различными методами с учетом их свойств, например, длительным нагреванием терсостабильных веществ при высоких температурах (180-250 ⁰С).

Эффективным путем освобождения растворов от пирогенов является ультрафильтрация с использованием мембранных фильтров, а также адсорбция пирогенов на различных сорбентах (оксид алюминия, каолин, активированный уголь и др.).

Испытанию на пирогенность подвергают воду для инъекций, лекарственные формы для инъекций и некоторые лекарственные вещества. Определение проводят биологическим методом (ГФ Х1, Т.2, с.183). Этот метод имеет ряд существенных недостатков: необходимость содержать большое количество животных в строго регламентированных условиях, значительные колебания чувствительности кроликов к пирогенам, отсутствие количественной характеристики пирогенной реакции, высокая стоимость анализа.

Поэтому разработка доступных методов обнаружения пирогенности, способных заменить биологические испытания на кроликах, является актуальной и важной задачей.

В настоящее время распространение получил так называемый Limullus-тест ( ЛАЛ - тест). Метод основан на способности лизированных клеток (амеблцитов) крови крабов Limulus poliphemus реагировать с бактериальными пирогенами, образуя гель. Преимуществом этого теста является высокая чувствительность (в 5-10 раз чувствительнее, чем тест на кроликах), а также то, что он легко воспроизводится, надежен и экономичен.

Предложен и применяется за рубежом микробиологический метод определения пирогенности, основанный на подсчете общего числа микроорганизмов в анализируемом образце до его стерилизации. Недостатком этого метода является отсутствие дифференциации граммположительных и грамотрицательных микроорганизмов, так как именно последние обуславливают пирогенность растворов.

Брутко Л.И. и Щедрина Л.Е. предлагают проводить оценку потенциальной пирогенности ряда растворов для инъекций по количеству присутствующих в них до стерилизации живых грамотрицательных (пирогенообразующих) микроорганизмов. Идентификацию пирогенообразующих микроорганизмов проводят по реакциям образования геля при их взаимодействии с 3% раствором гидроксида калия (Методические указания «Исследование микрофлоры в инъекционных растворах до стерилизации», М., 1997).