- •Хронические миелопролиферативные заболевания. Классификация, диагностика и лечение.
- •Классификация хронических миелопролиферативных заболеваний (воз,2002)
- •Классификация хронических миелопролиферативных заболеваний с миелодисплазией (воз, 2002)
- •Хронический миелолейкоз
- •Хронический идиопатический миелофиброз
- •Истинная полицитемия
- •Диагностические критерии ип pvsg*
- •Эссенциальная тромбоцитемия (эт).
- •Хронический нейтрофильный лейкоз
- •Хронический эозинофильный лейкоз.
- •Хронические миелопролиферативные заболевания с миелодисплазией
- •Ювенильный хронический миеломоноцитарный лейкоз
- •Атипичный хронический миелолейкоз
Хронический нейтрофильный лейкоз
Хронический нейтрофильный лейкоз (ХрНЛ) – редкое хроническое миело-пролиферативное заболевание, характеризующееся умеренным увеличением зрелых нейтрофилов в крови и костном мозге без увеличения созревающих форм гранулоцитов. В настоящее время в мире описано только несколько десятков случаев заболевания. Для данной формы хронического миелопролиферативного заболевания характерно отсутствие Филадельфийской хромосомы и большого транскрипта BCR-ABL. Вместе с тем, у ряда пациентов может быть обнаружен микротранскрипт - (μ -BCR-ABL). Жалобы у больных ХрНЛ обычно отсутствуют и диагноз устанавливается на основании лабораторных данных при исключении инфекций и вторичных нейтрофилезов (таблица 8). В клиническом анализе крови имеет место увеличение количества лейкоцитов за счет зрелых нейтрофилов. При этом отсутствует левый сдвиг в лейкоцитарной формуле, отсутствует увеличение базофилов и эозинофилов в крови. Клеточность костного мозга увеличена за счет гранулоцитов. Щелочная фосфатаза нейтрофилов обычно увеличена. Характерно увеличение уровня витамина В12 в сыворотке крови. При объективном осмотре может быть выявлена умеренная гепатоспленомегалия.
Таблица 8
Основные причины вторичных нейтрофилезов
Группы по этиологическому принципу |
Состояния и заболевания |
Физиологический нейтрофилез |
беременность (третий триместр), эмоциональный стресс, выраженная физическая нагрузка, чрезмерное переохлаждение или тепловое воздействие, гиперкатехоламинемия, судороги, тошнота и рвота
|
Инфекции |
Бактериальные, грибковые, вирусные (первые дни), рикетсиозные, вызванные спирохетами; на фоне выброса эндотоксина. |
Воспаление и повреждение тканей |
Инфаркт миокарда, травма, хирургическое вмешательство, аноксия, тромбозы и инфаркты, химическое или электрическое повреждение тканей, ожоги, реакции гиперчувствительности на лекарства, подагра, дерматиты, тиреоидиты, васкулиты, заболевания соединительной ткани |
Метаболические нарушения |
Диабетический ацидоз, уремия, эклампсия |
Применение лекарств |
Хлорпропамид, кортикостероиды, сердечные гликозиды, эпинефрин, гепарин, препараты лития, вакцины |
Гематологические причины |
Острые кровотечения, гемолиз, миелопролиферативные заболевания |
Врожденные заболевания |
Хроническая идиопатическая нейтрофилия, циклическая нейтрофилия, семейная нейтрофилия |
Лечение больным ХрНЛ длительное время не проводится, хотя при выраженном гиперлейкоцитозе и нарастании размеров печени и селезенки с целью циторедукции может быть использована гидроксимочевина. Вместе с тем, все больные ХрНЛ должны быть под постоянным наблюдением гематолога.
Хронический эозинофильный лейкоз.
Хронический эозинофильный лейкоз (ХрЭЛ) – редкое хроническое миелопролиферативное заболевание, характеризующееся клональным увеличением количества эозинофилов разной степени зрелости в крови и костном мозге. Чаще встречается в возрасте 20-50 лет, реже – в детском возрасте. Мужчины болеют чаще женщин (соотношение 9:1). При постановке диагноза исключаются вторичные гиперэозинофилии (таблица 9) и проводится дифференциальный диагноз с гиперэозинофильным синдромом (таблица 10). Следует отметить, что не всегда на ранних этапах заболевания удается провести отчетливую грань между ХрЭЛ и гиперэозинофильным синдромом (ГЭС). Не случайно эти два понятия довольно длительное время объединяли: хронический эозинофильный лейкоз/гиперэозинофильный синдром. В проведении дифференциального диагноза помогают цитогенетические и молекулярно-генетические методы исследования и динамическое наблюдение за больным.
Диагноз хронического эозинофильного лейкоза устанавливается при наличии следующих признаков:
1. Количество зрелых и незрелых эозинофилов в крови > 1.5 x 109/л;
2. Ph хромосома и BCR-ABL транскрипт отсутствуют;
3. Признаки клональной гиперэозинофилии. Хромосомные нарушения с вовлечением локуса 4q12 (PDGFRA – platelet derived growth factor receptor α gene) и KIT тирозин киназ : t(3;4)(p13;q12), t(4;7)(q11;q23), t(4;7)(q11;p13).
Наиболее характерно наличие слитного гена FIP1L1- PDGFRA.
4. При отсутствии или наличии хромосомных нарушений увеличение числа бластов в крови или костном мозге. Количество бластов в крови > 2%, количество бластов в костном мозге - 5-19%.
5. Отсутствие или наличие минимальных диспластических изменений в клетках крови и костного мозга.
6. Ассоциированные с увеличением числа эозинофилов в костном мозге тромбоцитопения и анемия.
7. Увеличение размеров селезенки.
Таблица 9
Основные причины реактивной (вторичной) гиперэозинофилии
Группы заболеваний |
Причины гиперэозинофилии |
Аллергические состояния/заболевания |
- бронхиальная астма - аллергические риниты - аллергические реакции на лекарственные препараты - эозинофильный гастроэнтерит |
Инфекции |
- паразитарные (аскаридоз, стронгилоидоз, шистоматоз, филяриоз, токсокароз, токсоплазмоз, трихинеллез, эхинококкоз, анкилостомидоз, фасциолез, описторхоз и другие) - бактериальные (Pneumocystis carinii и другие) - туберкулез - грибковые (аспергиллез, кокцидиомикоз, криптококкоз) - вирусные (HIV, HTLV-2, herpes simplex) - рикетсизные - малярия - амебиоз |
Системные заболевания соединительной ткани |
- гранулематоз Вегенера - ревматоидный артрит - узелковый периартериит - системная красная волчанка - склеродермия - эозинофильный фасциит - эозинофильный ангиит и гранулематоз (синдром Churg-Strauss) |
Заболевания легких |
- бронхоэктатическая болезнь - кистозный фиброз (cystic fibrosis) - эозинофильная гранулема легких - синдром Лефлера |
Заболевания сердца |
- тропический эндокардиальный фиброз - эозинофильный эндомиокардиальный фиброз или миокардит |
Заболевания кожи |
- атопический дерматит - крапивница - экзема - буллезный пемфигоид - герпетиформный дерматит - эпизодический ангионевротический отек с эозинофилией ( синдром Глейча) |
Заболевания желудочно-кишечного тракта |
- эозинофильный гастроэнтерит - региональный энтерит у детей - хронический гепатит - целиакия |
Заболевания иммунной системы |
- синдром Вискотта-Олдрича - гипер IgE –синдром - гипер- IgM – синдром - дефицит IgA |
Гормональные/метаболические нарушения |
- надпочечниковая недостаточность |
Опухолевые заболевания |
- лимфома Ходжкина - неходжкинские лимфомы - острый лимфобластный лейкоз - гистиоцитоз из клеток Лангенгарса - ангиолимфоидная гиперплазия с эозинофилией (болезнь Кимура) - ангиоиммунобластная лимфаденопатия - солидные опухоли ( рак почки, легких, молочной железы, сосудистые опухоли, рак матки, рак яичника и другие) |
Другие различные причины |
- терапия интерлейкином 2 - перитонеальный диализ - применение с пищей L-триптофана - реакция отторжения после трансплантации почки |
Таблица 10
Дифференциальный диагноз хронического эозинофильного лейкоза и гиперэозинофильного синдрома
Признаки |
Хронический эозинофильный лейкоз |
Гиперэозинофильный синдром |
Увеличение зрелых и незрелых эозинофилов в крови |
< 2 месяцев |
> 6 месяцев |
Количество бластов в костном мозге |
5-19% |
<5% |
Клеточность костного мозга повышена |
редко |
часто |
Количество бластов в периферической крови |
> 2% |
< 2% |
Поражение внутренних органов (эндомиокардиальный фиброз, поражение легких, центральной нервной системы) |
редко |
часто |
Поражение кожи (сыпь в виде крапивницы, ангионевротический отёк, отёк Квинке) |
редко |
часто |
Тромбоэмболические осложнения |
редко |
часто |
Увеличение иммуноглобулинов (IgE) |
Нет или моноклоновое |
поликлоновое |
Спленомегалия |
всегда |
50% случаев |
Наличие клональности по данным цитогенетического или молекулярно-генетического исследования |
всегда |
отсутствует |
Анемия |
Часто и ассоциирована с увеличением эозинофилов в костном мозге |
не характерна |
Тромбоцитопения |
Часто и ассоциирована с увеличением эозинофилов в костном мозге |
не характерна |
Хронический эозинофильный лейкоз, как правило, характеризуется быстрой прогрессией заболевания, нарастающей слабостью, потливостью, лихорадкой, похуданием, увеличением размеров селезенки, реже - вовлечением в процесс органов-мишеней при гиперэозинофильном синдроме (таблица 11). Наряду с описанными выше характерными хромосомными нарушениями при ХрЭЛ может встречаться трисомия 8, t(5;9), i(17q), t(1;5), но должны отсутствовать хромосомные аберрации, встречающиеся при острых миелобластных лейкозах с гиперэозинофилией (inv16(p13;q22), t(16;16)(p13;q22), t(8;21)(q22;q22), моносомия 7, трисомия 1, t(10;11)(p14;q21), t(5;16)(q33;q22), t(16;21)(p11;q22), t(9;12)(q34p13), при В-линейных острых лимфобластных лейкозах с гиперэозинофилией (5q31, 14q32), при миелодиспластическом синдроме с эозинофилией (t(1;7) ), хроническом миеломоноцитарном лейкозе (t(5;12)(q33;p13)), различных гемобластозах и лимфопролиферативных заболеваниях (12p13). Транслокация t(1;5) ассоциирована с высоким риском быстрой трансформации в острый миелобластный лейкоз.
Таблица 11
Поражение органов-мишеней при гиперэозинофильном синдроме
Поражение систем и органов |
Частота |
Формы поражения |
Кровь/костный мозг |
100% |
- лейкоцитоз с гиперэозинофилией (> 1.5x109/л) - раздражение миелоидного ростка при цитологическом исследовании костного мозга - миелофиброз |
Сердечно-сосудистая система |
58% |
- кардиомиопатия, - констриктивный перикардит - эндомиокардит - внутрисердечный пристеночный тромб - эндомиокардиальный фиброз - инфаркт миокарда - клапанная дисфункция |
Поражение кожи |
56% |
- ангионевротический отек - крапивница - папулоузловатая сыпь - макулезная сыпь - зуд кожи на воду - эритродермия - язвенное поражение кожи и слизистых - васкулиты |
Нервная система |
54% |
- тромбоэмболии сосудов головного мозга - периферическая нейропатия - энцефалопатия - деменция - эпилепсия - эозинофильный менингит |
Легочная система |
49% |
- легочные эозинофильные инфильтраты - плеврит - фиброз легких - тромбоэмболия легочной артерии - респираторный дистресс синдром |
Селезенка |
43% |
- гиперспленизм - инфаркты селезенки |
Печень |
30% |
- гепатомегалия - очаговый некроз печени - хронический активный гепатит - синдром Бадда-Киари - склерозирующий холангит - холецистит - холестаз |
Глаза |
23% |
- микротромбы в сосудах глазного дна, инфаркты - ретинальный артериит - эписклерит - сухой кератоконьюктивит |
Желудочно-кишечный тракт |
23% |
- асцит - диарея - гастрит - колит - панкреатит |
Почки |
20% |
- гломерулонефрит - гломерулопатии - нефротический синдром - острая почечная недостаточность с кристалурией Шарко-Лейдена |
Другие |
< 20% |
- артриты - синовииты - бурситы - полимиозит - миопатия - некрозы концевых фаланг пальцев - миелофиброз
|
Лечение ХрЭЛ, особенно при наличии слитного гена FIP1L1-PDGFRA, начинают с небольших по сравнению с ХМЛ доз Гливека - 100 мг/сутки. У 80% больных в течение 7-35 дней удается получить полную гематологическую ремиссию, а затем и молекулярно-генетическую ремиссию. При отсутствии эффекта от малых доз, дозу Гливека увеличивают до 400 мг/сутки, что позволяет достигнуть гематологической ремиссии у 20-25% больных, резистентных к малым дозам. При неэффективности терапии Гливеком может быть использована гидроксимочевина, α-интерферон, глюкокортикоиды. Эффективность терапии хронического эозинофильного лейкоза и качество жизни больных во многом определяются степенью поражения органов-мишеней. Поэтому принципиальное значение имеет раннее применение препарата Гливек, что предотвращает развитие необратимых или жизнеугрожающих изменений в органах-мишенях.