Моно- и бициклические терпены как лекарственные средства

Терпенами называют углеводороды и их кислородсодержащие производные, входящие в состав эфирных масел и смол хвойных и других растений. Химическая структура различных терпенов имеет много общего. Их молекулы включают разное число связанных между собой остатков изопрена:

Поэтому общая суммарная формула всех терпенов является кратной от C₅H₈, т.е. (C₅H₈)_n Терпены могут иметь ациклическую и циклическую структуру. Среди терпенов различают монотерпены С₁₀Н₁₆, сесквитерпены С₁₅Н₂₄, дитерпены С₂₀Н₃₂, тритерпены С₃₀Н₄₈ и политерпены (C₅H₈)_n.

Лекарственные вещества из класса терпенов классифицируют (по количеству циклов) на моноциклические терпены и бициклические терпены. Их производные ‒ терпеноиды ‒ по характеру функциональных групп разделяют на спирты, альдегиды, кетоны, сложные эфиры, кислоты и т.д.

Моноциклические терпены

Три лекарственных вещества из числа моноциклических терпенов: ментол, валидол и терпингидрат по химическому строению представляют собой производные гидроароматического углеводорода — ментана:

Ментол получают из мятного масла, содержащегося в различных видах мяты, и синтетическим путем. Мятное масло обычно содержит от 40 до 80% ментола или ментилового эфира уксусной кислоты. Для переработки мятного масла с высоким содержанием ментола (до 80%) используют способ вымораживания. Он основан на фракционной перегонке масла, выделении фракции, кипящей при 208-212°С (содержащей ментол), и охлаждении этой фракции до(-16)-(-20)°С. Выделившиеся кристаллы ментола отжимают и перекристаллизовывают.

Для сортов масла, содержащих 50-60% ментола, используют боратный способ. Мятное масло нагревают с борной кислотой:

Полученный ментиловый эфир борной кислоты имеет высокую температуру кипения, что позволяет отделить его от других компонентов мятного масла. Затем эфир омыляют и получают ментол. Процесс омыления легко проходит при пе­регонке с водяным паром.

Ментол синтезируют из природного тимола или реакцией алкилирования из м-крезола с последующим гидрированием:

Валидол представляет собой не индивидуальное вещество, а 25%-ный раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты. Последний синтезируют с помощью реакции этерификации:

Затем в полученном эфире растворяют ментол.

В качестве исходного продукта для получения терпингидрата используют скипидар, основным компонентом которого является пинен. Скипидар подвергают фракционной перегонке и выделяют кипящую при 155-161^оС фракцию пинена. Пинен затем подвергают гидратации. Процесс этот протекает медленно (10-14 дней), на холоде. Для достижения хороше­го контакта в промышленных условиях пинен смешивают с древесными опилками и заливают 25-30%-ным раствором сер­ной кислоты. Затем смесь нейтрализуют содой, отделяют терпингидрат, очищают его и перекристаллизовывают:

По физическим свойствам ментол и терпингидрат ‒ бесцветные кристаллические вещества, а валидол ‒ жидкость. Ментол и валидол отличаются от терпингидрата характерным запахом мяты. В медицинской практике приме­няют l-ментол (левовращающий изомер ментола) и ментол рацемический, содержащий сумму стереоизомеров мен­тола, в т.ч. не менее 70% d,l-ментола. Ментол (l-изомер и рацемат) летуч при обычной температуре. Он образует эвтекти­ческие жидкие смеси при растирании с равными количествами камфоры, фенола, тимола, резорцина, хлоралгидрата.

Терпингидрат возгоняется при медленном нагревании до 100°С, образуя при последующем охлаждении игольчатые кристаллы. При быстром нагревании до 115-117°С терпингидрат плавится, теряя молекулу воды и превращаясь в цис-терпин (белую кристаллическую массу с т. пл. 102-103°С).

Ментол и терпингидрат характеризуются очень малой растворимостью в воде, валидол практически нерастворим в во­де. В этаноле ментол и валидол очень легко растворимы, а терпингидрат растворим. Ментол в отличие от терпингидрата очень легко растворим в эфире, жирных маслах, вазелиновом масле.

Подлинность ментола рацемического подтверждают по ИК-спектру, снятому в 10%-ном растворе тетрахлорметана в области 3600-870 см^-1 и в парафиновом масле в области 870-750 см^-1. Он должен полностью совпадать с полосами погло­щения прилагаемого к ФС рисунка спектра.

Для идентификации ментола и валидола ФС рекомендуют цветную реакцию с концентрированной серной кислотой в присутствии ванилина. Наблюдается появление желтого окрашивания, которое при добавлении воды переходит в мали­ново-красное (тимол этой реакции не дает). Реакция основана на окислении и взаимодействии активированной метиленовой группы ментола с ароматическим альдегидом:

Ментол дает цветную реакцию с о-фталевым ангидридом; в присутствии концентрированной серной кислоты появляет­ся оранжево-красное окрашивание. Спиртовой раствор фурфурола после смешения с ментолом и концентрированной сер­ной кислотой приобретает фиолетовую окраску. В присутствии ментола наблюдается также изменение окраски бензольного раствора оксихинолината ванадия. Серо-зеленая окраска реактива при нагревании на водяной бане переходит в красную.

Терпингидрат после добавления концентрированной серной кислоты образует мутный раствор и приобретает характер­ный запах, обусловленный образованием α-терпинеола, цинеола (эвкалиптола) и других продуктов дегидратации:

Терпингидрат образует окрашенные продукты после выпаривания его смеси со спиртовым раствором хлорида железа (III). Если растворить остаток в бензоле, он окрашивается в синий цвет.

Примесь тимола в ментоле устанавливают реакцией со смесью концентрированной серной и азот­ной кислот. Определяют также наличие примесей легкоокисляющихся веществ по реакции с раствором перманганата ка­лия, и нелетучий остаток (после нагревания до 100-105°С), который не должен превышать 0,05%. В валидоле после выпа­ривания на водяной бане досуха остаток не должен превышать 0,1 %. Ментол и валидол испытывают на микробиологиче­скую чистоту, кислотность, прозрачность и цветность спиртовых растворов.

Количественное определение ментола ФС рекомендует выполнять двумя методами — химическим и ГЖХ.

Определение суммы стереоизомеров ментола основано на ацетилировании уксусным ангидридом в среде безводного пиридина (при нагревании с обратным холодильником). Избыток уксусного ангидрида разлагают водой до уксусной кис­лоты и титруют ее 0,5 М раствором гидроксида натрия (индикатор фенолфталеин):

Параллельно проводят контрольный опыт. Общая сумма стереоизомеров ментола должна быть не менее 99%.

Альтернативным методом, рекомендуемым ФС для количественного определения ментола рацемического, является ГЖХ. Причем одновременно определяют примеси изо-d,l-ментола и нео-d,l-ментола. Массовая доля этих примесей долж­на быть не более 30%. Расчеты выполняют по площадям пиков.

Ментол можно определить термонефелометрическим методом, а также фотоколориметрически на основе цветных ре­акций с альдегидами. Оптимальным реактивом является 1%-ный раствор п-диметиламинобензальдегида в концентриро­ванной серной кислоте, а растворителем — смесь этанола с водой (1:4). Фотоколориметрическое определение выполняют при 545 нм. В этих же условиях определяют компоненты, входящие в состав валидола, а также терпингидрат (при 490 нм) в таблетках.

В валидоле количественно определяют содержание ментилового эфира изовалериановой кислоты, омыляя его 0,5 М спиртовым раствором гидроксида калия (кипятят 5 ч с обратным холодильником):

Избыток гидроксида калия оттитровывают 0,5 М раствором хлороводородной кислоты (индикатор фенолфталеин). Проведенными ГЖХ исследованиями установлено, что валидол представляет собой более сложную по составу смесь, содержащую кроме 22,2-25,7% ментола и 52,7-55,7% ментилового эфира изовалериановой кислоты также 17,4-18,9% ментилового эфира 2-метилмасляной кислоты и 2,2-5,9% углеводородов ментенового ряда:

С использованием метода внутреннего стандарта разработаны методики одновременного испытания на подлинность, чистоту и количественного определения каждого из компонентов, входящих в состав валидола. Методики включены в ФС на валидол. В валидоле при испытании подлинности устанавливают методом ГЖХ наличие всех указанных компонентов, сравнивая относительные времена удерживания валидола и модельной смеси. Относительное время удерживания менто­ла принимают за единицу.

При испытании на чистоту валидола общее содержание примесей не должно быть более 6%. Допускается присутствие ментена-1, ментена-2, ментена-3, а также других неидентифицированных примесей. Их содержание определяют по сум­ме площадей пиков всех примесей по отношению к сумме площадей пиков всех компонентов. При количественном опре­делении таким же образом рассчитывают содержание ментола (17-28%) и суммы ментиловых эфиров изовалериановой и метилэтилуксусной кислот (68,5-75%).

Для определения терпингидрата в таблетках рекомендован гравиметрический метод, основанный на извлечении его этанолом, удалении последнего при нагревании на водяной бане, высушивании остатка до постоянной массы в эксикато­ре и взвешивании.

Лекарственные препараты моноциклических терпенов хранят в хорошо укупоренной таре в прохладном месте, так как ментол и валидол летучи даже при комнатной температуре, а терпингидрат в сухом теплом воздухе медленно выветрива­ется, теряя молекулу кристаллизационной воды. Ментол при хранении следует защищать от действия света и влаги. Тем­пература воздуха при хранении не должна превышать +15^оС.

Ментол применяют наружно как успокаивающее, болеутоляющее и слабое антисептическое средство при воспалитель­ных заболеваниях верхних дыхательных путей в виде 0,5-5%-ных спиртовых и масляных растворов. Ментол применяют внутрь(1-2 капли 5%-ного спиртового раствора на сахаре для подъязычного применения) при стенокардии как спазмоли­тическое средство. Однако чаще для этого используют валидол по 4-5 капель на сахар или в виде капсул, таблеток (по 0,06г). Терпингидрат применяют внутрь как отхаркивающее средство по 0,25-0,3 г при хронических бронхитах.