Множественная лекарственная устойчивость опухолевых клеток и современные пути ее преодоления
Автор: Шилков Николай Юрьевич, студент 5 курса биологического факультета МГУ
Аннотация
Проблемой современной химиотерапии опухолей является развитие у них устойчивости к применяемым веществам, резко снижающей эффективность терапии. Существует ряд механизмов развития подобной устойчивости, среди них наиболее важен обеспечиваемый белковыми транспортерами. Цель данного обзора – ознакомить читателя с наиболее важными механизмами возникновения множественной лекарственной устойчивости и описать некоторые возможные пути ее преодоления.
Введение
На сегодняшний день онкологические заболевания – одна из основных причин смертности в развитых странах. Использование химических веществ, вызывающих гибель или прекращение деления быстро пролиферирующих клеток, для лечения больных раком началось с двух работ, проведенных в 40-х годах ХХ века. В 1942 году Гилман и Гудман применили нитроген мустарда («газ HN3», производное горчичного газа) на пациенте с запущенной лимфосаркомой. Несмотря на улучшения состояния и подтвержденное биопсией исчезновение опухоли, через несколько недель опухоль появилась снова, и повторное применение вещества уже не приводило к ее уменьшению. Тогда же, в 40-х годах, Фарбером были получены клинические данные об эффективности применения аминоптерина, антагониста фолиевой кислоты, при лечении пациентов с острой лейкемией [1].
Еще тогда, на «заре химиотерапии», были обнаружены недостатки химиотерапевтического метода лечения. Основными ограничениями химиотерапии являются побочные эффекты со стороны иммунной и кроветворной систем из-за гибели стволовых клеток костного мозга, а также развитие у опухолевых клеток устойчивости к химиотерапевтическим веществам, причем часто ко многим сразу (даже если и не применялись для лечения данного пациента). Последнее приводит к тому, что опухолевые клетки становятся способными переносить такие концентрации лекарств, которые вызывают гибель всех клеток костного мозга и смерть пациента от анемии и/или инфекционных заболеваний.
Несмотря на успехи современной медицины в хирургическом лечении и применении радиотерапии, химиотерапия остается основным методом лечения рака, особенно при развитии метастазов. Поэтому очень важны с практической точки зрения работы по улучшению химиотерапии, уменьшению выраженности ее побочных эффектов и увеличению ее эффективности. Эффективность же химиотерапии напрямую зависит от развития множественной лекарственной устойчивости.
В данной обзорной статье описываются основные механизмы возникновения множественной лекарственной устойчивости опухолевых клеток, а также пути, позволяющие преодолеть или ингибировать ее.
Механизмы развития множественной лекарственной устойчивости
В 70-х годах появилось представление о том, что опухоль представляет собой клон клеток, т. е. потомство одной клетки. В процессе развития опухоли происходит накопление мутаций, при этом клетки с полезными мутациями получают преимущество при размножении и в процессе естественного отбора вытесняют остальные. Эта клональная гипотеза возникновения опухолей имеет биохимические и цитогенетические подтверждения (многие первичные опухоли состоят из клеток с одинаковым измененным кариотипом) [1]. Фактором, элиминирующим менее приспособленные клетки, может служить химиотерапия. Полезные мутации могут быть совершенно любыми и активировать разные механизмы возникновения устойчивости к цитотоксическим веществам.
В 1997 года была предложена общепринятая сегодня «теория опухолевых стволовых клеток» (cancer stem cell (CSC) hypothesis), согласно которой опухоль чаще всего возникает не из любой клетки, накопившей множество мутаций, а из клетки, имеющей предрасположенность для этого – соматической стволовой клетки. Ведь процесс образования опухоли является многоступенчатым, и, чтобы образовалось опухоль, должно произойти множество мутаций, а клетка должна быть долгоживущей. Если клетка часто делится, как, например, стволовая клетка, происходит увеличение вероятности превращения ее в опухолевую. Кроме воздействия мутагенов, к образованию опухолевой клетки из стволовой клетки могут привести и другие процессы. К ним относятся нарушения сигнальных путей (например, каскада Delta/Notch) и нарушения неравномерного распределения детерминантов клеточной судьбы между стволовой и дифференцирующейся дочерними клетками [2]. Помимо теоретических соображений, существуют и практические данные, свидетельствующие в пользу этой гипотезы. Опухоль зачастую гетерогенна, и лишь часть клеток из общей опухолевой массы (0,0001-0,1%) способны дать начало новой опухоли при пересадке иммунодефицитным мышам [2]. Наличие специфических поверхностных маркеров, характерных для стволовых клеток, у некоторых клеток опухолей, наличие у них систем выброса и детоксикации вредных веществ, тоже подтверждают теорию. То есть опухоль может не только приобретать устойчивость вследствие накопления мутаций, но и использовать механизмы защиты, свойственные всем стволовым клеткам – системы клеточных насосов и системы ферментативной детоксикации [1]. Естественно, преодолеть такую устойчивость при химиотерапии намного сложнее.
Наиболее изученными механизмами развития лекарственной устойчивости опухолей являются процесс выброса лекарственных веществ из цитоплазмы транспортерами, расположенными в плазмалемме, и ингибирование апоптоза [1]. Выброс цитотоксических веществ из клетки сразу после проникновения приводит к тому, что они просто не достигают своих мишеней, которыми чаще всего являются молекулы нуклеиновых кислот (ДНК ядра и РНК цитоплазмы) или цитоскелет из тубулиновых микротрубочек [3]. Другой вышеупомянутый механизм связан с тем, что хемотерапевтическое вещество может запускать определенные внутриклеточные ферментативные каскады (NFκB, Akt и др.), приводящие к ингибированию апоптоза, усилению пролиферации опухолевых клеток и активации процесса ангиогенеза [1]. Также в раковой клетке могут происходить другие процессы, обеспечивающие устойчивость, такие, как уменьшение содержания в плазмалемме белков-транспортеров внутрь клетки вредных веществ, активация ферментативных систем детоксикации и репарации повреждений ДНК, изменение физических свойств цитоплазматической мембраны и изменение pH внутри и вокруг клетки.