Влияние заместителей на скорость и направление электрофильных реакций

Электронодонорные заместители, расположенные в непосред­ственной близости к нуклеофильному центру (кратной связи или Соматическому кольцу), повышают л-электронную плотность та­кого центра, тем самым стабилизируя образующийся интермеди­ат (карбкатион или о-комплекс) и облегчая атаку электрофила. Скорость реакции А_Е или S_E в этом случае возрастает. Электроно- Донорными заместителями по отношению к двойной или трой­ной связи являются алкильные радикалы, обладающие эффек­том, а по отношению к ароматическому кольцу — заместители, обладающие +I-эффектом. В последнем случае кроме увеличе­ния скорости реакции заместители оказывают ориентирующее Сияние на направление реакции S_E, а именно: ориентируют ата­кующий электрофил в орто- и пара-положения (заместители пер­вого рода). В присутствии заместителей первого рода, как прави-

ло, образуется смесь двух основных продуктов — орто- и пара- замещения:

В некоторых случаях, когда электронодонорные свойства за­местителя выражены значительно за счет +М-эффекта, возможно образование одного продукта — орто-, пара-замещения:

Важно подчеркнуть, что всегда существует кинетическая кон­куренция между всеми тремя возможными направлениями атаки (орто-, мета- и пара-) и нельзя полностью исключить образова­ние мета-изомера, хотя количество его из-за кинетических огра­ничений мало.

Электроноакцепторные заместители понижают электронную плотность нуклеофильного реакционного центра, затрудняя ата­ку электрофила и дестабилизируя катионный интермедиат (в слу­чае реакции S_E говорят о дезактивирующем влиянии таких за­местителей на ароматическое кольцо). Это приводит не только к снижению скорости реакции, но и к изменению направления атаки электрофила — присоединению против правила Марковникова (для реакций А_Е) и ориентации электрофильного агента в мета- положение (для реакции S_E):

В редких случаях, когда заместитель X — более хорошо уходя­щая группа по сравнению с Н⁺, возможно ипсо-замещение по схеме:

Перечислим заместители первого рода — орто- и пара-ори- ентирующие: — С_nН_2n+1 (в том числе —СН₃), —ОН, —OR, —NH₂, —NR₂, —Cl, —Br); заместители второго рода — мета-орин-

т ирующие: —NO₂, —R₃N⁺, —СНО, —СООН, —COOR,

—SO₃H (R = С_nН_2n+1).

8.7. Нуклеофильные реакции

Реакции нуклеофильного замещения

Реакции S_N протекают по электрофильному реакционному цен­тру субстрата, представляющему собой атом углерода, непосред­ственно связанный с более электроотрицательным атомом либо с электроноакцепторной атомной группой X. Такой атом углерода приобретает частично положительный заряд (С^δ-), т.е. является электронодефицитным и, следовательно, может быть атакован нуклеофилом (Nu):

где X = -ОН, -OR.

Реакционный центр может содержать атом углерода как в со­стоянии .sp³-гибридизации — насыщенный атом углерода (первая реакция), так и в состоянии .sp²-гибридизации — ненасыщенный атом углерода (вторая реакция).

Замещение при насыщенном атоме углерода. Реакции S_N(sp³) характерны прежде всего для галогенопроизводных углеводоро­дов и для спиртов.

Согласно кинетическим данным нуклеофильное замещение при насыщенном атоме углерода протекает по одному из двух воз­можных механизмов:

1. бимолекулярное нуклеофильное замещение (S_N2);

2. мономолекулярное нуклеофильное замещение (S_N1).

Каждый из механизмов рассмотрим на примере реакции ще­лочного гидролиза бромалкана. В этом случае нуклеофилом явля­ется гидроксильный ион ОН^-.

Схема реакции имеет вид

Механизм бимолекулярного замещения подразумевает простые столкновения между реагирующими частицами, т. е. реакция про­текает как совокупность однотипных элементарных актов (явля­ется простой) и описывается кинетическим уравнением

В реакции S_N2при образовании продукта II — этилового спирта С₂Н₅ОН из исходного субстрата С₂Н₅Вг возникает переходное со­стояние I, представляющее собой комплекс субстрата с нуклео­филом ОН^-, причем атака нуклеофила происходит «с тыла», т.е. со стороны, противоположной той, откуда уходит объемный атом брома. Такое направление атаки объясняется, по-видимому, энер­гетическими и стерическими факторами. Образующийся ион Вг называют уходящей группой, а нуклеофил ОН^- — вступающей группой.

Это уравнение свидетельствует о том, что ионы ОН^- не конт­ролируют скорость реакции, а разрыв связи происходит только в молекуле субстрата. Схема реакции следующая:

На протекание реакции по тому или иному механизму влияют следующие факторы:

• структура атакуемой молекулы субстрата;

• природа растворителя;

• природа вступающей и уходящей групп.

Механизм мономолекулярного замещения S_N1 подразумевает медленное, «замкнутое на себя» отщепление уходящей группы от атома углерода — это лимитирующая стадия реакции; и быструю нуклеофильную атаку образующегося интермедиата — карбкати- она. Таким образом, реакция, протекающая по механизму S_N1, является сложной и описывается кинетическим уравнением

Реакция протекает по механизму S_N1, если может образоваться стабильный карбкатион, т.е. третичный или вторичный катион с объемными заместителями или связанный с бензольным кольцом.

На скорость реакций S_N1оказывает влияние природа раство­рителя, а именно: чем больше полярность растворителя (выше его диэлектрическая проницаемость), тем больше скорость реак­ции. Кроме того, растворители, содержащие ОН-группы (вода, спирты), стабилизируют образующиеся в реакции ионы — карб­катион и Вr^- за счет сольватации. Например, в приведенной выше реакции между (СН₃)₃С — Вг и ОН^- замена этанола более поляр­ной смесью этанола с водой (1:1) увеличивает скорость реакции в 30 тысяч раз.

В любой реакции нуклеофильного замещения, независимо от того протекает она по механизму S_N1 или S_N2, природа уходящей группы, безусловно, влияет на скорость реакции, поскольку рас­щепление связи в субстрате в любом случае влияет на протекание реакции. Доказано, что реакция протекает в том случае, если ухо­дящая группа стабильнее вступающей (нуклеофильной); чем ста­бильнее уходящая группа (в виде аниона), тем легче протекает реакция.

Хорошо уходящими группами (т.е. стабильными) являются та­кие, протонированные формы которых представляют собой силь­ные кислоты; например, галогенид-ионы (Cl^-, Br^-, I^-), протони­рованные формы которых НС1, НВг, HI — сильные кислоты; вода, ее протонированная форма ион гидроксония Н₃O⁺ — сильная кис­лота. Стабильность уходящей группы тем больше, чем выше ее поляризуемость (т.е. чем больше размеры атома), поэтому ста­бильность уходящего аниона уменьшается в ряду: Iˉ > Вгˉ > С1ˉ > F^ˉ; в этой же последовательности изменяется и нуклеофиль- ность (т.е. эффективность в качестве нуклеофилов) данных анио­нов.

Плохо уходящим группам соответствуют слабые кислоты, на­пример гидроксид-ион ОНˉ является плохо уходящей группой, так как его протонированная форма Н₂O — слабая кислота. По­этому реакция замещения

не происходит — уходящая группа ОНˉ менее стабильна, чем всту­пающая С1ˉ. Однако реакция между спиртом и галогеноводоро- дом идет, так как образуется стабильная уходящая группа Н₂O:

Реакции S_n можно рассматривать как реакции алкилирования, т.е. субстрат алкилирует нуклеофил. В качестве примера можно привести алкилирование метиламина (механизм S_N2):

Большое значение для живых систем имеют реакции S_N, в ко­торых алкилирующими агентами выступают эфиры фосфорной кислоты (в том числе такие, как АТФ):

серной кислоты:

сульфониевые соли:

При нуклеофильной атаке электрофильного центра наряду с реакцией S_N может происходить конкурирующий процесс элими­нирования Е. В большинстве случаев при элиминировании про­исходит отщепление двух атомов, один из которых водород, от соседних атомов углерода и замыкание двойной связи. Водород отщепляется в виде протона Н⁺ под действием частиц, обогащен­ных электронами, например ОН^-, которые действуют скорее как основания, чем как нуклеофилы¹. Таким образом, конкуренция двух реакций S_N и Е — есть конкуренция за нуклеофил между электрофильным центром С^δ+ (реакция и атомом водорода Н^δ+ (реакция Е).

Так, при атаке ОН^ˉ на субстрат С₂Н₅Вг наряду с реакцией (см. выше) происходит реакция отщепления (дегидрогалогениро- вания) по механизму одностадийного бимолекулярного элимини­рования (Е₂):

Реакции элиминирования спиртов (внутримолекулярной дегид­ратации с образованием алкена) всегда происходят по механизму Е₁ — мономолекулярного элиминирования с образованием ин­термедиата — карбкатиона. Как и в случае S_N реакций с участием спиртов, необходим кислотный катализ, чтобы перевести плохо уходящую группу ОН в хорошо уходящую Н₂O.

На схеме приведен пример конкуренции реакций замещения и элиминирования:

На соотношение продуктов реакций элиминирования и заме­щения оказывает влияние ряд факторов:

• структура субстрата (алкильные заместители атома углерода стабилизируют образующуюся двойную связь — элиминирование преобладает);

• размер атакующих частиц (чем больше размер нуклеофила, тем выше доля реакции элиминирования);

• природа растворителя (уменьшение полярности растворителя приводит к преобладанию элиминирования).

В случае несимметричного строения субстрата реакции элими­нирования подчиняются правилу : водород отщепляется

от менее гидрогенизированного атома углерода:

Отщепление от соседних атомов с образованием двойной свя­зи называют 1,2-элиминированием или α,β - (чаще β-) элимини­рованием. Так, в условиях организма (in vivo) происходит реак­ция дегидратации (β-отщепления) яблочной (гидроксибутандиовой) кислоты с образованием фумаровой кислоты (транс-бутен- диовой) в виде солей:

Замещение при ненасыщенном атоме углерода. Реакции S_N (sp²) характерны для карбоновых кислот, сложных эфиров, тиоэфиров и других функциональных производных карбоновых кислот. Одна из наиболее важных реакций этого типа — реакция рификации:

Реакция обратима. Стрелкой показано направление атаки нукклеофила — молекулы спирта ROH на электрофильный центр- _ sр²-гибридизированный атом углерода (С^δ+). Данную реакцию можно рассматривать и как реакцию ацилирования спирта, т. е. введения ацильного заместителя_

Реакция этерификации протекает с заметной скоростью То_ль_ ко в условиях кислотного катализа. Роль кислоты заключается в усилении электрофильного центра (С^δ+ -» С⁺), поскольку атаку­ющий спирт R'OH — слабый нуклеофил. Далее происходит атака нуклеофила и его присоединение¹ (структура III), образование

хорошо уходящей группы Н₂O при протонировании —ОН (струк­тура IV) и ее отщепление с образованием карбкатионной частицы V, которая стабилизируется путем выброса протона Н⁺ (депротони­рования) — происходит возврат катализатора и образование ко­нечного продукта — сложного эфира VI.

Ацилирующая способность карбоновых кислот и их функцио­нальных производных в реакциях замещения различна. Ацилиру­ющая активность соединения тем выше, чем сильнее электрофиль- ность реакционного центра, т. е. чем больше дефицит электронов (δ+) на атоме углерода и чем стабильнее уходящая группа.

Ацилирующая активность уменьшается в ряду:

Все ацильные заместители, кроме хлора в хлорангидриде, слу­жат электронодонорами за счет преобладания положительного мезомерного эффекта (+М>-1); особенно сильно выражены донор­ные свойства группы —NH₂. В случае атома хлора, наоборот, пре­обладает отрицательный индуктивный эффект (-1> +М) и, следо­вательно, он является электроноакцептором, увеличивая эффек­тивный заряд (δ+) на атоме углерода. Галогенид-ион —наиболее хорошо уходящая группа.

Помимо ацилирования спиртов (О-ацилирования) карбоновые кислоты и их функциональные производные могут ацилировать тиолы (S-ацилирование) и амины (N-ацилирование). Реакции играют важную роль в процессах метаболизма. В качестве приме­ра можно привести реакцию ацилирования кофермента А¹, со­держащего тиольную группу —SH и выступающего в роли нуклео­фила, с образованием сложных тиоэфиров — ацилкоферментов А**, например:

Обратная реакция — гидролиз ацетилкофермента А сопровож­дается выделением большого количества (_∆G^◦=-39,2 кДж/моль) энергии при расщеплении связи С—S. Связи, при разрыве кото­рых выделяется большое количество энергии, называют макроэргическими. Например, энергия, выделяющаяся при рас­щеплении связи Р-О в АТФ, для организма служит источником энергии, за счет которой протекают эндэргонические процессы. Такое явление получило название энергетического сопряжения.

Карбоновые кислоты и их производные ацилируют амины с образованием N-ацилпроизводных аминов. Например, при взаи­модействии уксусной кислоты с пара-аминофенолом (нуклеофи­лом) образуется пара-ацетамидофенол (парацетамол) — лекар­ственный препарат с выраженным обезболивающим и жаропони­жающим действием:

Реакции нуклеофильного присоединения (A_N)

Присоединение обогащенного электронами нуклеофила к ато­му углерода возможно при условии его значительной электроно- дефицитности, поэтому главной мишенью нуклеофильного при­соединения является карбонильная группа и ее положительно

поляризованный атом углерода . Реакции характерны

для альдегидов и кетонов из-за большого положительного заряда на электрофильном реакционном центре. Реакции нуклеофиль­ного присоединения к карбонильным соединениям многообраз­ны и идут с участием различных нуклеофилов, даже таких слабых, как молекула Н₂O. Рассмотрим только некоторые примеры таких реакций: присоединение спиртов и тиолов, азотсодержащих со­единений (N-нуклеофилов) и карбанион.

Присоединение спиртов ROH и тиолов RSH. Альдегиды взаи­модействуют со спиртами с образованием полуацеталей, явля­ющихся неустойчивыми соединениями. При попытке выделить их из раствора в обычных условиях равновесие реакции (реакция образования полуацеталя легко обратима) смещается в сторону образования исходного альдегида. Стабилизировать ацетали мож­но введением электроноакцепторных заместителей:

Схема реакции следующая:

В отличие от полуацеталей ацетали — продукты присоедине­ния еще одной молекулы спирта к полуацеталю — очень устойчи­вы и могут быть легко выделены. Их образование — обратимая реакция, катализируемая кислотами и протекающая в безводной среде; ацетали очень легко гидролизуются до исходного альдегида разбавленными водными растворами кислот — равновесие сме­щается влево. Устойчивость ацеталей и легкость их гидролиза позволяет использовать их для защиты карбонильных соедине­ний при действии окисляющих или восстанавливающих реаген­тов.

Образование ацеталя происходит по схеме:

Тиолы — гораздо более сильные нуклеофилы, чем спирты, по­скольку атом серы менее электроотрицателен и легче поляризуем (является более «мягким») по сравнению с кислородом. Следова­тельно, неподелейная электронная пара слабее удерживается ато­мом серы и более доступна для образования связи с другими ато­мами. В связи с этим образование тиоацеталей происходит при взаимодействии как с альдегидами, так и с кетонами по механиз­му, аналогичному рассмотренному выше. Тиоацетали более ус­тойчивы по сравнению с ацеталями. Схема реакции следующая:

Альдольная конденсация. Карбанион, полученный при действии водного раствора щелочи на альдегид, является нуклеофилом и может присоединяться к группе С=O другой молекулы альдегида с образованием гидроксиальдегида (альдоля)*. Такая реакция A_N называется алъдольной конденсацией, например:

В щелочной среде альдоли способны образовывать новые карб- анионы (структура I), которые затем либо атакуют молекулу исход­ного альдегида (A_N) с образованием низкомолекулярных полимеров, либо отщепляют воду (Е)^{1 2}, образуя а, p-ненасыщенные альдегиды с 71,тс-сопряженной системой связей (структура II). Такие реакции эли­минирования получили название кротоновой конденсации:

Присоединение азотсодержащих соединений. Азотсодержащие соединения проявляют нуклеофильные свойства за счет амид-иона NH2, присоединяясь к альдегидам и кетонам. В этом случае реак-

ция не останавливается на стадии простого присоединения, а со­провождается элиминированием, в данном случае дегидратацией, с образованием связи C=N.

Механизм реакций такого типа называют нуклеофильным при­соединением-элиминированием (A_n-E) и описывают схемой:

Азотсодержащие нуклеофилы NH₂—X, участвующие в реак­ции, приведены в табл. 8.6.

Таблица 8.6

Нуклеофильные реагенты H₂N—X в реакциях нуклеофильного присоединения-отщепления (A_N-E)

Как гидроксиламин, так и фенилгидразин и особенно его 2,4-ди­нитропроизводные — классические примеры реагентов для превра­щения жидких альдегидов и кетонов в их кристаллические производ­ные. Так, в реакции ацетона с 2,4-динитрофенилгидразином образу­ется ярко-желтый осадок 2,4-динитрофенилгидразон ацетона:

Реакции такого типа используют не только для качественного обнаружения карбонильных соединений, но и для их количествен­ного выделения из смеси, так как образующиеся продукты — кри­сталлические вещества.

Необходимо отметить, что обратимость реакций — особенность нуклеофильного присоединения к группе С=O. На положение равновесия и скорость таких реакций существенно влияет струк­тура карбонильного соединения, прежде всего за счет стерических эффектов заместителей: по мере увеличения размера замести­телей (а также размера атакующего нуклеофила) реакции проте­кают труднее. Электронные эффекты заместителей также оказы­вают влияние: электронодонорные алкильные группы уменьшают положительную поляризацию карбонильного атома углерода, за­трудняя тем самым нуклеофильную атаку; действие электроноак­цепторных заместителей противоположно, поскольку они стаби­лизируют образующийся в ходе реакции интермедиат. Влиянием обоих факторов объясняется большая по сравнению с кетонами реакционная способность альдегидов в реакциях A_N:

Реакционная способность ароматических альдегидов значитель­но ниже, чем алифатических, что связано с делокализацией элек­тронов как в исходном альдегиде, так и в образующемся интерме­диате.

На смещение равновесия в реакциях с N-нуклеофилами (A_N-Е) также оказывает влияние pH среды; легче всего реакции протека­ют в узком диапазоне оптимальных значений pH 4—5.

Приведем лишь один пример реакции с образованием основа­ний Шиффа в условиях организма (in vivo) — это происходящие в процессе метаболизма α-аминокислот реакции неокислительного (прямого) дезаминирования и трансаминирования. В этих реак­циях N-нуклеофилом является α-аминокислота, а субстратом, со­держащим реакционный центр С^δ+=0, кофермент — пиридок- сальфосфат:

который условно обозначим

Кофермент — переносчик аминогруппы — образует с исход­ной аминокислотой (NH₂—CHR— СООН) имин, который при гид­ролизе дает α-оксокислоту: