1. Стабилизация растворов глюкозы

Инъекционные растворы глюкозы при стерилизации, особенно в щелочном стекле, подвергаются окислению и карамелизации с изменением цвета раствора.

При выборе стабилизатора для раствора глюкозы необходимо учитывать полифункциональный характер этого вещества. Глюкоза неустойчива в щелочной среде, под влиянием кислорода образуются оксикислоты и оксиметилфурфурол. Но она неустойчива и в кислой среде – образуется Д-глюконовая кислота и ее лактоны в результате их окисления образуется 5-оксиметилфурфурол, вызывая пожелтение раствора, что связано с дальнейшей карамелизацией.

Растворы глюкозы согластно НТД стабилизируют реактивом Вейбеля:

• NaCl – 5,2 г;

• Кислоты HCl разб. – 4,4 мл;

• Воды для инъекций до 1 л .

Стабилизатор Вейбеля добавляют к растворам глюкозы в количестве 5% от объема независимо от ее концентрации.

Введение кислоты хлористоводородной к растворам глюкозы предотвращает процессы окисления глюкозы в щелочной среде. Следует отметить, что теоретические вопросы процесса стабилизации глюкозы сложны и еще не достаточно изучены. В настоящее время считают, что натрия хлорид не способствует циклизации глюкозы, а в сочетании с хлористоводородной кислотой создает буферную систему для глюкозы, нестабильной в кислой и нейтральной среде.

2. Стабилизация раствора аскорбиновой кислоты

К легкоокисляющимся веществам относятся аскорбиновая кислота, имеющая ендиольную группу с подвижными атомами водорода.

При воздействии кислорода она переходит в 2,3-дикетогулоновую кислоту, лишенную С-витаминной активности.

В кислых растворах при рН 1,0-4,0 аскорбиновая кислота разлагается с образованием альдегида фурфурола, что обуславливает желтую окраску.

Для стабилизации применяют антиоксидант натрия метабисульфит в количестве 2,0 г на 1 л 5% раствора и ампулируют в токе углекислого газа.

Стерилизуют текучим паром при 100°С в течение 15 минут.

3. Стабилизация 5, 10 и 20% растворов новокаина

Для стабилизации этих растворов недостаточно введения кислоты хлороводородной до рН 3,8-4,5, поскольку в процессе стерилизации происходит интенсивное окисление. Поэтому используют антиоксиданты, а также их комбинации по прописи:

• Новокаина 50,0 или 100,0;

• Натрия метабисульфита или калия метабисульфита 3,0;

• Кислоты лимонной 0,2;

• Раствора 0,1н кислоты хлороводородной 10 мл;

• Воды для инъекций до 1 л.

Приготовление 5% раствора новокаина для спинномозговой анестезии готовят асептически на цитратном буферном растворителе с добавлением в качестве стабилизатора 1,5% поливинола.

4. Стабилизация 10% и 20% раствора натрия-кофеин-бензоата для инъекций

Натрий кофеин-бензоат соль, образованная слабой кислотой и сильным основанием.

Стабилизируют 4 мл 0,1н раствора Na гидроксида на 1 л раствора рН 6,8-8,5.

5. Стабилизация 30% раствора сульфацил-натрий для инъекций

Стабилизируют 1н раствором Na гидроксида до рН 7,5-8,5 метабисульфитом натрия (3 г на 1л раствора).

6. Стабилизация 10% суспензии метазида

Ее готовят в асептических условиях путем диспергирования в среде 0.5% раствора КМЦ и консервируют 0,8% хлорбутанолом.

7. Стабилизация 10% раствора желатина для инъекций.

Желатин представляет собой высокомолекулярное соединение белковой природы, приготовление которого существенно отличается от других растворов.

Для приготовления раствора желатин заливают водой до набухания, плавят и нейтрализуют 1н раствором гидроокиси натрия. После охлаждения производят очистку раствора добавлением 3% активированного угля и яичного взбитого белка. Раствор нагревают до 105°С, отстаивают и добавляют стабилизатор NaCl из расчета 0,5%. Горячий раствор фильтруют через пластинчатые фильтры и разливают в ампулы. Стерилизуют текучим паром при 100°С в течение 20 мин. а затем быстро доводят температуру до 120°С.

Натрия хлорид вводят с целью несколько понизить температуру плавления и застудневания желатина.

Использование консервантов в производстве препаратов парентерального назначения. Одной из причин снижения качества лекарственных средств является их микробная контаминация в процессе производства или применения, которая может привести к снижению терапевтического эффекта препаратов или развитию у больного различного рода заболеваний. В связи с этим инъекционные лекарственные формы можно применять только при отсутствии в них микроорганизмов, т.е. стерильными. Введение консервантов в растворы проводится в тех случаях, когда сохранение стерильности гарантировать нельзя.

Каждое антимикробное вещество, используемое для консервации лекарств, должно обеспечивать безопасность больного и необходимое качество лекарственного препарата. Исходя из этого к консервантам предъявляются следующие требования:

• широкий спектр антимикробного действия при низких концентрациях;

• хорошая растворимость;

• совместимость с большинством лекарственных и вспомогательных веществ, упаковочными материалами;

• стабильность в широком интервале рН и температуры среды в течение срока годности лекарственного препарата;

• отсутствие влияния на органолептические свойства лекарственного препарата;

• отсутствие способности к образованию устойчивой формы микроорганизмов.

Консерванты не должны снижать фармакологическую эффективность действующего вещества или оказывать токсическое, аллергизирующее и раздражающее действие на организм человека.

До настоящего времени не найдено еще не одного химического соединения, которые полностью отвечало бы этим требованиям. Каждый из применяемых консервантов имеет определенные ограничения, поэтому их используют в тех случаях, когда предотвратить контаминацию лекарственных средств другими способами невозможно.

В настоящее время принято следующая классификация консервантов:

• Неорганические соединения.

• Металлоорганические соединения.

• Органические соединения:

  • спирты;

  • фенолы;

  • органические кислоты;

  • соли четвертичных аммониевых соединений;

  • эфирные масла.

Механизмы воздействия консервантов на микроорганизмы очень различны и определяются их химическим строением. Основным результатом при этом является нарушение жизненных функций клетки, в частности, инактивация белковой части клеточных ферментов. В зависимости от степени инактивации наступает либо гибель клетки, либо замедление ее жизненных функций. Скорость и глубина превращений, протекающих при этом, зависит как от физических (температура, концентрация, фазовое состояние, рН среды и т. д.), так и химических факторов.

Немаловажное значение имеет способ фиксации консервантов биологическими средами или объектами, входящими в систему лекарственного средства, в частности, адсорбция на поверхности клетки, на молекулах органических веществ (например, крови), или на мелкодисперсных частицах суспензии. В двух первых случаях явление адсорбции полезно, поскольку представляет собой начальный этап к достижению антимикробного эффекта. В остальных случаях адсорбция приводит к снижению концентрации консерванта в лекарственном препарате, т. е. к ослаблению антимикробной активности.

Адсорбция консервантов элементами упаковки имеет место не только в процессе изготовления лекарств, но и при их хранении. Поэтому при определении эффективных для консервирования концентрации антимикробных веществ должны учитываться потери их активности во времени.

Среди факторов, ослабляющих антимикробное действие консервантов, следует отметить присутствие в лекарственном средстве неиногенных ПАВ, которые образуют комплексы со многими консервантов, снижают их свободную концентрацию и, соответственно, антимикробный эффект.

Для консервирования жидких лекарственных препаратов могут использоваться следующие вещества: бензалкония хлорид, хлорбутол, фенилэтиловый спирт, хлоргексидина диацетат или биглюконат, тиомерсал, сорбиновая кислота, борная кислота, ронгалит, нипагин, нипазол и другие.

Лекарственные средства для внутриполосных, внутрисердечных, внутриглазных или других инъекций, имеющих доступ к спинномозговой жидкости, а также при разовой дозе, превышающей 15 мл, не должны содержать консервантов.

Перспективным подходом к решению проблемы антимикробной защиты лекарственных препаратов является применение комбинации консервантов. Это позволит расширить спектр антимикробного действия, применять их в более низких концентрациях, предупреждать возможность появления мутантов микроорганизмов. Эффективным оказалось применение фенилэтилового спирта (0,4%), ЭТДА (0,05%) в сочетании с бензалкония хлоридом, хлоргексидина ацетатом, хлорбутолом; смеси бензалкония хлорида и хлоргексидина.

Чаще использование консервантов сочетают с другими методами стерилизации (газовой или стерильной фильтрацией) для приготовления в асептических условиях растворов, не требующих тепловой стерилизации.

Таким образом, выбор консерванта определяется составом лекарственного средства, рН среды, режимом его применения. Только комплексный подход и строгое соблюдение требований GMр к производству стерильной продукции будет способствовать решению проблемы антимикробной защиты лекарственных препаратов.