Механизм действия стабилизаторов

Стабилизация растворов солей слабых оснований и сильных кислот. К этой группе относятся растворы солей алкалоидов азотистых и синтетических азотистых оснований, которые занимают значительное место в ассортименте инъекционных растворов. В зависимости от силы основания растворы имеют нейтральную или слабокислую реакцию. Последняя объясняется гидролизом соли, сопровождающимся образованием слабодиссоциированного основания и сильнодиссоциируемой кислоты, т.е. образующимися ионами гидроксония ОН₃⁺. Это явление усиливается при тепловой стерилизации.

Прибавление избытков ионов ОН₃⁺ (т.е. свободной кислоты) понижает степень диссоциации воды и подавляет гидролиз, вызывая сдвиг равновесия влево:

Alc HCl + H₂O → Alc↓ + OH₃⁺ + Cl ^–

HCl + H₂O → OH₃⁺ + Cl ^–

Уменьшение концентрации ионов ОН₃⁺ в растворе вследствие щелочности стекла сдвигает равновесие вправо. Нагревание раствора во время стерилизации увеличивает степень диссоциации воды и повышение рН раствора за счет выщелачивания стекла, вызывает усиление гидролиза соли, что приводит к накоплению в растворе труднорастворимого азотистого основания.

В растворах солей очень слабых оснований, малорастворимых в воде, незначительное повышение рН приводит к образованию осадка. Это наблюдается в растворах стрихнина нитрата, папаверина гидрохлорида, дибазола и др. При значительных увеличениях рН раствора (сильно щелочное стекло) иногда наблюдается выделение сильных свободных оснований, например, новокаина.

Если основания алкалоидов являются сильными или хорошо растворимыми в воде, то при повышении рН выделение осадка не происходит (основания – эфедрина, кодеина, пилокарпина). Иногда свободное основание не выпадает в осадок, т.к. способно реагировать со щелочью с образованием растворимых продуктов (морфин, апоморфин, адреналин). Кроме того, в слабощелочной среде данные растворы подвергаются окислению с изменением окраски (раствор морфина желтеет, апоморфина – зеленеет, адреналина – розовеет).

Если алкалоид или синтетическое азотистое основание имеют сложноэфирные или лактонные группировки (атропин, скополамин, новокаин, дикаин), то при нагревании слабощелочных или нейтральных растворов происходит омыление сложного эфира или лактона, сопровождающееся изменением фармакологического действия. Так, после стерилизации растворов новокаина появляется свободная парааминобензойная кислота, благодаря чему рН раствора смещается в кислую сторону. При уменьшении рН до 8 количество разложившегося новокаина в растворе увеличивается до 11%. В литературе отмечаются сообщения о наличии анилина в растворах новокаина после стерилизации, что объясняется декарбоксилированием парааминобензойной кислоты. Применение новокаина с примесью анилина вызывает повышенную болезненность. Аналогичные процессы образования анилиновых производных отмечены также для дикаина.

Выше указанные изменения вызывают необходимость стабилизации растворов многих алкалоидов и азотсодержащих оснований. Большинство из них стабилизируют добавлением 0,1 н раствора кислоты хлористоводородной, которая нейтрализует щелочь, выделяемую стеклом, и смещает рН раствора в кислую сторону. Это создает условия, препятствующие гидролизу, омылению сложных эфиров, окислению фенольных и альдегидных групп. Количество кислоты, необходимое для стабилизации раствора, зависит от свойств лекарственного вещества. Наиболее часто добавляют 10 мл 0,1 н раствора кислоты хлористоводородной на 1 литр стабилизируемого раствора, что соответствует образованию 0,001 н раствора кислоты (рН 3-4). Это количество 0,1 н раствора кислоты хлористоводородной рекомендовано для атропина сульфата, стрихнина нитрата, апоморфина гидрохлорида, кокаина гидрохлорида, дибазола, дикаина и др.

Для получения устойчивого раствора новокаина гидрохлорида для инъекций с концентрацией 0,5-2,0% необходимо добавление 0,1 н раствора кислоты хлористоводородной до рН 3,8-4,5, что соответствует 3,4-9,0 мл 0,1 н раствора кислоты на 1 литр раствора. Для приготовления стабильного раствора новокаина (1-2%) на изотоническом растворе натрия хлорида следует добавить 5 мл 0,1 н раствора кислоты хлористоводородной на 1 литр.

Для стабилизации растворов веществ со сложной эфирной группировкой (атропин, новокаин и др.) предложено уменьшение количества 0,1 н раствора кислоты хлористоводородной до 3-4 мл на 1 литр раствора. Это связано с тем, что подкисление растворов местных анестетиков приводит к уменьшению их фармакологической активности. При снижении рН растворов от 5 до 3,2 активность новокаина падает в 8 раз.

1-5% растворы морфина гидрохлорида стабилизируют добавлением 10-20 мл 0,1 н раствора кислоты хлористоводородной на 1 литр. Как указывалось выше, морфина гидрохлорид и другие алкалоиды с содержанием фенольных гидроксилов при нагревании, особенно в слабощелочной среде, окисляются. Поэтому, для получения устойчивых растворов необходимо добавление антиокислителей (антиоксидантов), т.е. веществ, препятствующих окислению. Добавлением антиоксидантов стабилизируют растворы адреналина гидротартрата и гидрохлорида, норадреналина гидротартрата, этилморфина гидрохлорида.

Стабилизация растворов солей слабых кислот и сильных основний. В водных растворах соли слабых кислот и сильных оснований легко гидролизуются, образуя слабощелочную реакцию среды. Это приводит к образованию труднорастворимых соединений, дающих муть или осадок, что недопустимо для инъекционных растворов. Гидролитические процессы усиливаются в кислой среде, которая может создаваться за счет растворения в воде углерода диоксида. Для подавления реакции гидролиза добавляют 0,1 н раствор натрия гидроксида или натрия гидрокарбоната.

Приготовление раствора натрия нитрита проводят с добавлением 2 мл 0,1 н раствора натрия гидроксида на 1 литр (рН 7,5-8,2).

Более устойчивые растворы натрия тиосульфата, натрия кофеин-бензоата и теофиллина. Раствор натрия тиосульфата имеет среду, близкую к нейтральной, и при незначительном понижении рН разлагается с выделением серы:

.

Стабильные растворы получают путем добавления 20,0 г натрия гидрокарбоната на 1 литр (рН 7,8-8,4). При изготовлении растворов натрия кофеин-бензоата следует добавлять 4 мл 0,1 н раствора натрия гидроксида на 1 литр (рН 6,8-8,6).

Эуфиллин, являясь комплексной солью очень слабой кислоты (теофиллин) и слабого основания (этилендиамин), легко разлагается в кислой среде, добавление сильной щелочи к раствору эуфиллина также приводит к разложению соли. Для получения стойкого раствора используется эуфиллин сорта «для инъекций» с повышенным содержанием этилендиамина (18-22% вместо 14-18%). Вода для инъекций должна быть освобождена от углерода диоксида путем кипячения.

При необходимости оптимальное значение рН раствора поддерживают при помощи буферных растворов, однако, применение их ограничено, т.к. многие из них реагируют с лекарственными веществами в растворе.

Буферами и буферными растворами называются растворы, способные сохранять почти постоянное значение рН при добавлении к ним кислоты или щелочи в незначительных количествах.

Влияние поверхностно-активных веществ на кинетику химических реакций. Изменение рН среды – не единственный способ защиты лекарственных веществ от гидролиза. В последнее время появились работы по изучению влияния поверхностно-активных веществ (ПАВ) на кинетику химических реакций. Показано, что неионогенные и анионактивные ПАВ тормозят, а катионактивные ПАВ ускоряют процесс гидролиза целого ряда лекарственных веществ. Установлено, что в присутствии ПАВ уменьшение или увеличение скорости реакции обусловлено образованием мицеллоассоциатов молекул ПАВ. Мицеллы ПАВ имеют большие коллоидные размеры и обладают большей объемной емкостью. В пустоты мицелл под влиянием сил межмолекулярного притяжения могут проникать относительно небольшие молекулы лекарственного вещества. Молекулы с гидрофобными свойствами проникают в глубь мицеллы. Гидрофильная молекула занимает положение между отдельными молекулами мицеллы. Гидрофильная молекула лекарственного вещества присоединяется к внешней, наиболее гидрофильной части мицеллы. Образующиеся комплексные соединения обладают большей устойчивостью, чем лекарственные вещества. В связи с этим используют ПАВ для подавления гидролиза лекарственных веществ, например, анестетиков, антибиотиков и др. В каждом конкретном случае использование стабилизаторов требует тщательного изучения при введении их в состав инъекционного раствора.

За рубежом стабильные растворы теофиллина для инъекций получают путем добавления аминопропиленгликоля или диметиламинопропиленгликоля (0,75-1,5 г на 1 г теофиллина). Высокомолекулярные соединения (ВМС) также используют для стабилизации натриевых солей барбитуровой кислоты. Для стабилизации фенобарбитала натриевой соли, этаминал-натрия применяют полиэтиленгдиколь, растворы барбамила предлагают стабилизировать добавлением 5% твина-80.

Используются и другие пути, позволяющие поддерживать рН в растворе без заметных колебаний. Так как ампульное стекло вызывает изменение рН растворов, то с целью повышения химической стойкости ампул используют силиконовые покрытия внутренней поверхности ампул или защищают стекло пластической массой. Однако, силиконизированные и пластмассовые ампулы до сих пор не нашли широкого применения у нас в стране.

Стабилизация растворов легкоокисляющихся веществ. Присутствие кислорода, который находится в растворенном состоянии и в газовом пространстве над раствором в ампуле, является одной из основных причин окисления лекарственных веществ в растворах.

Окислению подвергаются многие лекарственные вещества: производные ароматических аминов и фенотиазина, алкалоиды и азотистые соединения с фенольными оксигруппами и аминогруппами, ряд витаминов, а также другие соединения с подвижным атомом водорода. В процессе окисления образуются неативные, а иногда и ядовитые продукты. Скорость окислительных процессов зависит от концентрации кислорода, температуры, рН среды, наличия катализаторов, агрегатного состояния, концентрации веществ в растворе и т.д.

Весьма важным фактором, влияющим на скорость окисления, как и на процесс гидролиза, является концентрация водородных ионов, которая может изменяться под влиянием различных марок ампульного стекла. Стекло, используемое для изготовления ампул, оказывает значительное влияние на стабильность лекарственных веществ при хранении.

Установлено, что нейтральность стекла, в основном, обуславливается содержанием борного ангидрида, процентное содержание которого в отечественном ампульного стекла марки НС-3 значительно меньше, чем в немецком, американском, чешском. А так как изменения рН раствора в ампулах стекла НС-3, УСП-1 наименьшие по сравнению с другими марками стекла НС-1, НС-2, АБ-1, то для получения стабильных растворов с легкоокисляющимися веществами целесообразно использовать ампулы 1 класса.